[中医病证]肾小管间质疾病及药物性肾损害(中西医结合内科学)

摘要 Ⅰ 急性间质性肾炎 急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis,AIN),又称急性肾小管间质性肾炎,是肾间质炎性细胞浸润、肾小管呈不同程度变性为特征的一组病理...
Ⅰ 急性间质性肾炎
急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis,AIN),又称急性肾小管间质性肾炎,是肾间质炎性细胞浸润、肾小管呈不同程度变性为特征的一组病理综合征,也是急性肾衰竭的重要原因之一。临床表现复杂多样,常表现为不明原因的肾功能突然下降,肾小管功能损害和尿沉渣异常,甚至出现肾衰竭。根据病因可分为药物过敏性AIN、感染相关性AIN及病因不明的特发性AIN。文献报道,在有肾脏病临床表现的肾活检患者中,急性间质性肾炎占1%~22%。
本病根据其临床表现,可归属于中医学“腰痛”“尿血”“淋证”“关格”等范畴。
【病因病理】
一、西医病因病理
1.病因及发病机制 急性间质性肾炎的病因多种多样,最常见的是药物和感染导致免疫反应引起肾脏损害。继发于全身疾病者少见,部分患者病因不明。
急性间质性肾炎的免疫致病机制已得到普遍认可,但其具体机制尚不完全清楚,目前已肯定的主要有细胞免疫和体液免疫两种。药物(半抗原)与机体组织蛋白结合,诱发机体超敏反应,导致肾小管-间质炎症。
2.病理 急性间质性肾炎的病理特征是:光镜下可见肾间质水肿,并有大量单核细胞和淋巴细胞浸润,可见嗜酸性粒细胞和少量中性粒细胞存在,偶见多形核细胞浸润,肾小管上皮细胞呈严重空泡及颗粒变性。免疫荧光检查多为阴性,有时可见肾间质和(或)肾小管基底膜有免疫球蛋白及(或)补体成分沉积。在非甾体消炎药引起肾小球微小病变时,电镜下可见肾小球足细胞足突广泛融合。间质炎症浸润范围与肾功能损害程度呈正相关。
二、中医病因病机
急性间质性肾炎多因感受药毒、湿热之邪,蕴结三焦,导致肾失开阖,膀胱气化失司而发病。
1.热毒炽盛 热毒之邪内侵脏腑,或药毒损及肾脏,肾与膀胱气化失司,则小便不利;热入营血,则扰动神窍,迫血妄行,见高热、神昏、出血诸症。
2.湿热蕴结 感受湿热之邪,或素体湿热内盛,感受外邪,湿热弥漫三焦,气化不利,传导失司,见小便赤涩不利,腹胀呕恶,大便秘结或滞涩不爽等。
3.阴虚火旺 年老体虚,或病久阴伤,或热毒伤阴,导致肾阴亏虚,虚火内盛,上扰清窍则头晕耳鸣,灼伤肾络则尿血。
4.脾肾气虚 素体脾胃虚弱,或年高肾亏,或久病耗气,导致脾肾亏虚,脾虚不能运化,肾虚不司开阖,则见面色无华,腰膝酸软,小便频多。
本病病位主要在肾,与膀胱、脾、三焦相关。病性多属本虚标实,早期以邪实为主,多表现为热毒炽盛、湿热内蕴,后期则以本虚为主,见气阴亏虚,日久不愈可进展为关格、癃闭。
【临床表现】
一、症状
1.腰痛 腰痛是本病的主要症状,常突然发作,多呈持续性酸痛或胀痛,亦有出现剧痛者。症状典型者两肋脊角压痛明显,两肾区有明显叩击痛。
2.排尿异常 患者常在感染或使用某些药物后数日或数周出现肾脏损害表现,突出表现为少尿或无尿,进入多尿期则尿量可以超过每日2500mL,甚至尿量可达每日4000mL或更多。肾小管功能减退者则以口渴多饮、多尿、夜尿增多为主要表现。药物损害所致者则以肉眼血尿多见。
3.消化系统症状 食欲不振,便秘,病情严重者可出现恶心呕吐。药物同时损害肝脏时可出现黄疸、右胁痛或腹痛。
4.全身症状 严重感染所致者常有突发高热寒战、面色灰白等全身中毒症状。药物过敏所致者则以发热、全身出现红色皮疹、关节酸痛为主,高热可占病例的70%~90%。
二、体征
1.皮疹 药物过敏所致,30%~50%的患者全身可出现斑片状红色药疹,以面部、颈部、胸部、腹部、背部及四肢近心端皮肤多见。指压可褪色,多伴有皮肤瘙痒、脱屑。
2.淋巴结肿大 感染和药物损害所致者多伴有浅表淋巴结肿大,以颈下和腋下淋巴结为主。
三、并发症
主要有急性肾衰竭、呼吸道感染、尿路感染等。
【实验室及其他检查】
1.尿常规检查 蛋白尿量常为小至中等量,24小时尿蛋白定量一般不超过2g,但非甾体抗炎药所致者尿蛋白定量可大于3.5g。尿沉渣检查可正常,或含有少量红细胞、白细胞。甲氧苯青霉素、利福平、别嘌呤醇所致者常可见镜下或肉眼血尿,部分病人尿沉渣中可见嗜酸性粒细胞增多。若嗜酸性粒细胞超过白细胞总数的1%,则是诊断急性间质性肾炎的重要依据。
2.尿液聚丙烯酰胺凝胶电泳 显示以低分子区带为主,尿溶菌酶及β2微球蛋白(β2-MG)增多为主,属于肾小管性蛋白尿。尿放射免疫试验,以β2-MG异常增多为主,而白蛋白及IgG增加不显著。
3.尿渗量测定 急性间质性肾炎多有肾小管浓缩功能障碍,尿液比重降低,禁水12小时尿液渗透量小于500~600mOsm/(kg·H2O)。
4.滤过钠分数测定 大多数病人尿钠排泄量增加,滤过钠分数多大于1%,有助于诊断。
5.血液检查 急性间质性肾炎可引起不同程度的肾功能减退,并伴有代谢性酸中毒。血常规检查示白细胞(尤其是中性粒细胞)增高。还可以引起各种类型的电解质紊乱,特别是低钾血症或高钾血症。急性间质性肾炎常伴有近端肾小管性酸中毒。
6.免疫球蛋白测定 部分急性间质性肾炎血清IgE升高,有助于本病的诊断。
7.肾穿刺活组织检查 对部分病因不明,症状不典型,临床表现隐匿,肾功能突然下降的病人,肾组织学检查可提供可靠的诊断依据。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断
典型病例有:①近期用药史;②药物过敏表现;③尿检异常;④肾小管及肾小球功能损害。一般认为有上述表现中前两条,再加上后两条中任何一条,即可临床诊断本病。但非典型病例常无第二条,必须依靠肾穿刺病理学检查确诊。临床怀疑感染相关性AIN者需尽快进行可疑病原体的检查,可以通过体液微生物抗原或抗体检测、病原微生物的抗原DNA检测等方法进行筛查。
二、鉴别诊断
本病需与肾小球肾炎相鉴别。肾小球肾炎感染史以上呼吸道感染者居多,一般不合并皮疹,无嗜酸性粒细胞增高等全身过敏性表现。肾小球肾炎也可有肾小管功能损害,但都以肾小球功能障碍为主,主要表现为血肌酐、尿素氮升高等。肾小球肾炎可伴有酸中毒,但酸中毒的程度较少超过血肌酐、尿素氮潴留的程度,肾穿刺活检以肾小球病理改变为主,可资鉴别。
【治疗】
一、治疗思路
急性间质性肾炎起病急,病情危重,应积极采用中西医结合措施,去除病因,可根据病情使用糖皮质激素治疗。若出现重症呈少尿或无尿型急性肾衰竭表现或伴有多脏器衰竭者,应尽早按照急性肾衰竭治疗原则给予肾脏替代治疗。中医药治疗重点在于减轻西药副作用及保护肾功能。急性期以邪实为主,治以清热解毒,凉血止血,清利湿热;缓解期以正虚为主,治以滋阴降火,健脾补肾。
二、西医治疗
主要目标是根治,早期治疗、积极治疗、综合治疗是三个主要原则。具体治疗方法如下:
1.停用致敏药物 去除过敏原后,多数轻症病例即可自行缓解。
2.抗感染治疗 对全身性细菌、病毒感染和败血症等引起的急性间质性肾炎,应积极治疗原发病,控制感染。尽早做痰、血、尿等细菌培养,有针对性地选择使用抗生素。如对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等革兰阳性菌感染,可选用青霉素、红霉素治疗;革兰阴性菌所致的败血症,则以大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌、绿脓杆菌最多见,且常夹杂其他细菌感染,应选用三代头孢菌素、碳青霉烯等肾毒性小的药物,清除感染病灶。
3.糖皮质激素治疗 对过敏性肾损害以及重症病例者宜用糖皮质激素。如泼尼松口服,每日30~40mg,病情好转后逐渐减量。
4.血管扩张剂与利尿剂治疗 血管扩张剂包括莨菪类药物、酚妥拉明。利尿剂如呋塞米。
5.肾脏替代疗法 对于出现急性肾衰竭者,宜尽早行肾脏替代治疗。
三、中医治疗
(一)辨证论治
1.热毒炽盛证
临床表现:寒战高热,腰痛,头痛神昏,口干喜饮,皮肤斑疹,小便短赤热涩,大便秘结,舌红绛,苔黄燥,脉弦滑数。
治法:清热解毒,凉血化斑。
代表方剂:清瘟败毒饮加减。若便秘腹痛,或黄疸者,加大黄通腑退黄。
2.湿热蕴结证
临床表现:腰痛,脘闷纳呆,渴不思饮,小便黄赤灼热,或涩痛不利,便溏不爽,舌红,苔黄腻,脉濡数或滑数。
治法:清热利湿,泻火通淋。
代表方剂:八正散加减。有瘀血者,加桃仁、红花、川芎以活血化瘀。
3.阴虚火旺证
临床表现:腰膝酸痛,五心烦热,头晕耳鸣,盗汗,口干咽燥,大便干结,小便短赤带血,舌红少苔,脉细数。
治法:滋阴降火,凉血止血。
代表方剂:知柏地黄汤合小蓟饮子加减。
4.脾肾气虚证
临床表现:面色萎黄无华,神疲乏力,腰膝酸软,足跟痛,腹胀纳差,或恶心呕吐,夜尿频多,或小便清长,舌淡胖,苔薄白,脉沉细无力。
治法:健脾益肾。
代表方剂:四君子汤合济生肾气丸加减。
(二)灌肠疗法
1.生大黄30g,六月雪30g,煅牡蛎30g,煎成300mL,保留灌肠,每日1次。用于呕吐频繁,不能进药者。
2.大黄20g,草果15g,加水250mL,煎至60mL,每次取20mL,加5%碳酸氢钠5mL,经肛管于5分钟内快速由肛门点滴灌入结肠,每日3~4次。
【预后】
急性间质性肾炎患者一般预后较好,病因去除后病情好转较快,肾功能可得到完全恢复或部分缓解。药物(或毒物)性急性间质性肾炎,在即刻停用相关药物(或毒物)后,症状可缓解,病情较稳定。此外,解除尿路梗阻、纠正代谢异常和控制感染等病因治疗,均有利于病情控制和肾功能恢复。但若误诊误治,延误病机,亦可致病情恶化,出现不可逆的肾间质纤维化,导致慢性肾功能不全,如不能及时纠正可逆性因素,可能进展到终末期肾衰竭。
【预防与调护】
1.预防
(1)感染引起的急性间质性肾炎,可根据感染的途径和特点加以预防。首先明确细菌种类,选择敏感的抗生素治疗,使感染及早得到控制,可以减少小管间质性肾炎的发病率。已有小管间质性肾病的患者亦能阻止其病情进展,保护肾功能。
(2)为了防止药物过敏引起的急性间质性肾炎,在服用有可能导致过敏的药物期间,应定期做血、尿检查,发现异常,立即停药,同时也应注意限制水和盐的摄入。
2.调护
(1)注意休息,避免劳累,注意个人卫生,避风寒,防外感。
(2)禁食辛辣刺激之品,忌烟酒,忌食温热性食品,如狗肉、羊肉等。
(3)保持乐观态度,避免不良精神刺激。
Ⅱ 慢性间质性肾炎
慢性间质性肾炎(chronic interstitial nephritis,CIN),又称为慢性肾小管-间质性肾病(chronic tubular-interstitial nephropathy,CTIN),是一种由多种原因引起,临床以肾小管功能异常及进展性肾损害,病理以肾小管萎缩及肾间质炎性细胞浸润和纤维化为主要表现的慢性疾病。CTIN在终末肾脏疾病中因地区不同而所占比例差异很大,在苏格兰地区为42%,在美国仅为3%。本病不同于急性间质性肾炎,起病隐匿,进展缓慢,常为原发疾病所掩盖,但间质纤维化的程度常较严重,至疾病后期表现为慢性进展性肾衰。
本病根据其临床表现,可归属于中医学“消渴”“劳淋”“腰痛”等范畴。
【病因病理】
一、西医病因病理
1.病因及发病机制 慢性间质性肾炎的病因很广泛,机体本身的代谢性、免疫性疾病,药物毒素,尿路梗阻等均可导致本病。部分病因不明者,称为特发性慢性间质性肾炎。
本病的发病机制目前公认的有以下几种:①感染、毒物等致病因素对肾脏的直接损害;②免疫因素:有细胞介导免疫、免疫复合物沉积和抗TBM抗体三种机制;③多种因素造成的肾间质血流量下降,部分肾小管功能丧失导致残存肾单位代偿性高代谢,一方面加速了病变进展,另一方面氨合成增加,激活补体系统,引起炎性细胞浸润,免疫介质的生成和肾小管细胞胶原合成增加。
2.病理 本病的病理表现为:双肾大小不一,表面不规则,常见瘢痕形成,部分与包膜粘连,或见肾盏黏膜增厚。光镜下见肾间质大片状纤维化,伴或不伴单核细胞浸润,肾小管萎缩,早期肾小球无明显改变,或可出现缺血性皱缩,晚期常被纤维组织包绕,最终演变为肾小球硬化。免疫荧光检查阴性。电镜检查在肾间质中可见大量胶原纤维。
二、中医病因病机
慢性间质性肾炎的形成多由五脏柔弱,肾亏精少,加之感受湿热、毒邪,以致肾失开阖,气化失调,清浊不分而发病。肾病及脾,水谷精微不能化生精血,升降输布失调,则精微物质外泄无度。肾病及肝,肝血不藏,筋脉失养。病延日久,则正气亦伤,湿浊化生。如湿热伤肾,耗气伤阴,肾气不固,则见多尿、夜尿、口渴多饮,病似“劳淋”“消渴”。虚火灼伤肾络或气虚不能摄血,故尿中夹血。也可因气虚及阳,精微外泄,尿中混有蛋白。精血亏耗,筋脉失养,则肢体麻木、痿废。病延日久,脾肾阳虚,湿毒内蕴,病陷晚期,发为关格,可出现面色晦滞、恶心呕吐、尿少尿闭等症。
故本病病位主要在肾,与肝、脾相关,其病性总属本虚标实。初期为湿热下注,或毒邪伤肾,或他脏病及于肾,以邪实为主;病至后期,肾脏虚损较甚,累及肝、脾,而致封藏失司,肝风内动,气血虚衰,湿浊化生,转以正虚邪实为主。
【临床表现】
一、症状
1.泌尿系统症状 夜尿增多,多尿或遗尿,或尿频、尿急、尿痛、尿灼热,腰酸腰痛(大部分患者有腰酸或腰痛,呈持续性,轻重不一,严重者两肾区可有明显叩击痛,当肾乳头坏死时,可突然发生肾区或上腹部绞痛),肉眼血尿,尿中可见坏死组织排出。
2.消化道症状 口干,多饮,食欲减退,腹胀便秘等,严重者可出现恶心呕吐。
3.循环系统症状 可出现各种心律失常,肢体湿冷。
4.神经系统症状 可表现为表情淡漠,嗜睡,严重者可出现神志不清,或烦躁不安,或抽搐,或肢体麻痹、软瘫等。
二、体征
1.肌无力 部分患者有肌张力不同程度的减退,四肢麻木,甚至软瘫。
2.心律失常 部分患者可出现心动过缓、室性早搏、心室颤动等,甚至肢体湿冷,心脏停搏。
3.贫血 贫血貌是晚期肾衰竭时的体征,可伴有口唇和甲床苍白。
4.水肿 早期和中期多无水肿,至晚期肾衰竭时可见双下肢不同程度水肿。
5.高血压 早期和中期多无高血压,尿毒症时部分患者可出现高血压。
三、常见并发症
主要有上呼吸道感染、尿路感染、急性低血压发作、电解质紊乱(高钾血症、高氯血症、低钠血症)。
实验室及其他检查
1.尿常规检查 多数病人尿中只有少量蛋白、白细胞,常无管型和红细胞。尿检还可出现葡萄尿糖、氨基酸等。当肾小管浓缩功能障碍时,尿比重显著下降;当肾小管酸中毒时,尿pH值降低或升高。
2.24小时尿蛋白定量测定 多数病人24小时尿蛋白定量不超过1.5g,且常小于0.5g。
3.尿液聚丙烯酰胺凝胶电泳试验 显示以低分子区带为主,尿溶菌酶及尿β2-MG等肾小管性小分子蛋白增多为主。
4.尿蛋白放射免疫试验 尿白蛋白及IgG增加不显著,以尿β2-MG异常增多为主。
5.血、尿渗量测定 尿液比重降低,禁水12小时尿渗量浓度小于500~600mOsm/(kg·H2O)者提示有肾小管浓缩功能障碍;若尿液/血浆的渗透量比值经常相等(Uosm/Posm=1),则提示肾脏的浓缩与稀释功能严重损害。
6.血生化测定 血液生化检测血肌酐、血尿素氮异常升高,二氧化碳结合力明显下降,并有低血钠、低血氯、低血钾或高血钾等电解质紊乱者,可作为慢性间质性肾炎肾功能减退的检测指标。
7.血气分析 慢性间质性肾炎时HCO3-减少,剩余碱(BE)呈负值,pH值下降,是肾小管性酸中毒的基本指征。
8.静脉肾盂造影 当显示肾盂积水、肾盂扩张和变钝时,提示有尿路梗阻性肾病;当显示双侧肾脏大小不等,肾外形不规则,肾盏杯口变钝或肾乳头缺损时,则应考虑慢性间质性肾炎的可能。但此检查对早期病变不敏感,且有导致造影剂肾损害的风险,故应谨慎使用。
9.肾组织穿刺检查 对部分病因不明,症状不典型,临床表现隐匿,肾功能逐渐下降的病人,可做肾组织穿刺检查。
10.其他检查 肾CT、肾图、氯化铵负荷试验等也可酌情选用。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断
1.有慢性肾盂肾炎伴膀胱输尿管反流,或机械性尿路梗阻病史;长期接触肾脏毒性物质或用药史,或存在肾小管功能不全的疾病。
2.出现间质性肾炎的相应症状和体征。
3.有肾功能损害但无高血压;轻度蛋白尿;尿β2微球蛋白排泄增加;影像学检查提示双肾大小有差异,肾脏缩小甚至萎缩。
4.肾活检呈慢性肾小管-间质性炎症伴肾小球硬化。
二、鉴别诊断
1.慢性肾小球疾病 慢性肾小球疾病一般早期常有水肿和高血压;慢性间质性肾炎早期多无水肿和高血压。慢性肾小球疾病尿蛋白以中分子、大分子等肾小球性蛋白尿为主,且常伴有各种管型尿,24小时尿蛋白定量多大于1.5g;慢性间质性肾炎以肾小管性小分子蛋白尿为主,24小时尿蛋白定量多小于1.5g,且常在0.5g以下,尿沉渣仅有少量白细胞,管型少见。慢性肾小球疾病的肾小球功能损害显著,至晚期才出现肾小管功能不全;慢性间质性肾炎则以肾小管功能损害为主,且其发生早于氮质血症。
2.慢性肾盂肾炎 慢性肾盂肾炎和慢性间质性肾炎临床上虽然均可有尿路刺激征,但慢性肾盂肾炎必须在病史和细菌学上有确凿的尿路感染证据,且很少引起慢性肾功能减退,而慢性间质性肾炎多伴有尿路梗阻,或膀胱输尿管反流,且常伴有肾功能进行性减退。
【治疗】
一、治疗思路
慢性间质性肾炎应以中医药治疗为主,改善临床症状,保护肾功能,必要时配合西药对症治疗。中西医结合治疗以稳定内环境平衡,改善和恢复肾小管功能,去除病因,治疗原发病,保护肾功能为原则。若出现慢性肾衰竭,则与其他原因所致慢性肾衰竭的治疗相同。
二、西医治疗
主要目标是根治,其次是改善病情,延长生存期。应遵循病因治疗、综合治疗、替代治疗三个原则。具体方法有:
1.病因治疗 对于细菌感染引起的慢性间质性肾炎,须用抗生素抗感染。有梗阻的原因则需解除梗阻,同时控制感染,保护肾功能。药物引起的中毒性肾病,应立即停用可疑药物。对于患有慢性疼痛、关节炎等疾病需要长期使用非甾体抗炎药物的易感人群需加强监测,定期复查尿常规、肾小管功能等,发现异常即停药,有助于防止肾功能的恶化。
2.综合治疗
(1)纠正体液平衡紊乱。
(2)纠正电解质紊乱。
(3)纠正酸碱平衡紊乱。
(4)支持治疗。
3.替代治疗 如慢性间质性肾炎已发展至肾衰竭终末期,则宜进行透析治疗或肾移植。
三、中医治疗
(一)辨证论治
1.阴虚热恋
临床表现:尿频,尿急,尿痛,尿血,口干,多饮,夜尿频多,腰酸乏力,手足心热,舌红,苔黄,脉沉细。
治法:清利湿热,滋阴补肾。
代表方剂:知柏地黄丸合小蓟饮子加减。若湿热盛而阴虚不著者,用八正散清热利湿。
2.肝肾阴虚证
临床表现:头晕头痛,口渴多饮,五心烦热,四肢麻木甚或微颤,形体消瘦,大便干结,小便短赤,舌红苔少,脉弦细。
治法:养血柔肝,滋阴益肾。
代表方剂:三甲复脉汤加减。
3.脾肾气阴两虚证
临床表现:面色无华,气短乏力,腰膝酸软,口干而不多饮,尿少色黄,夜尿清长,舌淡有齿痕,或舌偏红,少苔,脉沉细或细数。
治法:补益脾肾,益气养阴。
代表方剂:六味地黄丸合补中益气汤加减。脾虚湿困,胸满体倦者,加苍术、木香以健脾燥湿理气。
4.脾肾阳虚证
临床表现:倦怠乏力,纳差腹胀,腰膝酸软,形寒肢冷,大便溏软,夜尿清长,舌淡有齿痕,脉沉细。
治法:温补脾肾。
代表方剂:金匮肾气丸加减。若肢体浮肿,小便不利者,五皮饮合真武汤以利湿消肿,温阳理气。
(二)常用中药制剂
1.金水宝胶囊 功效:补肾保肺,补精益气。用于肺肾两虚,精气不足。口服,每次3~5粒,每日3次,饭后服用。
2.百令胶囊 功效:补肺肾,益精气。用于肺肾两虚证。口服:每次2~4粒,每日3次,饭后服用。
【预后】
由于慢性间质性肾炎起病隐匿,早期多无症状,且常伴发于其他肾脏疾病之中,易被忽视,所以一经发现往往有一定程度的肾功能损害。本病防治的关键在于早期确诊。去除原发病因,同时纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱,控制感染,纠正高血压及贫血等,及时改善和稳定肾功能,否则易发展为不可逆性慢性肾衰竭。有部分药物(镇痛药)性肾病尚可引发泌尿道移行上皮癌。
【预防与调护】
1.预防 本病病因众多,有些原因不明,发病隐匿,直至出现肾功能不全才就诊,较难预防,至今尚无良好疗法。因此,定期体检很重要,对长期使用某些药物或接触环境毒物者更应注意。发病后要避免促使肾功能恶化的因素,如劳累、外感、失水和饮食不洁等。
2.调护
(1)慎起居,避风寒,调情志。可适当进行太极拳、气功等健身运动,但应避免剧烈运动。
(2)宜食清淡、富含汁水的食物,或流质、半流质饮食。多进食各种新鲜水果和蔬菜。忌辛辣刺激、海鲜发物,戒烟酒。
(3)保持乐观态度,避免不良情绪刺激。
Ⅲ 药物性肾损害
药物性肾损害,又称药物相关性肾损害,通常指由于药物不良反应或药物不良事件(包括药物过量或不合理应用)所导致的药源性肾脏病,由各类中西药物引起,具有不同的临床表现和病理类型。肾脏是人体重要的排泄器官,人体应用的各种药物大部分是通过肾脏以原形或其代谢产物形式排出体外的。因此,药物与肾组织充分接触可对其产生毒性损害作用。临床上肾毒性药物品种繁多,但总是以一种或几种方式作用于肾脏造成肾脏损害,主要表现为肾毒性反应及过敏反应。近年来由于各种抗菌药物的广泛应用或非合理性地滥用药物,药物引起的急慢性肾衰的报道日益增多,其中急性肾衰约占20%~40%,老年人及原有肾脏疾病者发生率更高,可达60%。因此了解药物对肾脏的毒性作用,并合理用药,对最大限度地降低药物性肾损害的发生具有重要的临床意义。
本病根据临床表现可归属于中医学“尿血”“淋证”“腰痛”“癃闭”“关格”等范畴。
【病因病理】
一、西医病因病理
肾脏是机体对药物高集聚、高代谢、高排泄的主要脏器之一,具有特殊的解剖和生理特点:①肾脏血流丰富,占心输出量的20%~25%,是器官血流量最大的一个,因而药物容易到达肾脏;②肾脏具有极为丰富的毛细血管,内皮细胞面积大,药物和肾组织的接触表面积也大,易发生抗原-抗体复合物沉积;③近曲小管细胞对多种药物成分有分泌和重吸收作用,导致作用于肾小管表面的排泄物浓度高;④肾髓质的逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物浓度显著增加、局部毒性作用增强;⑤当药物排泄时,许多肾实质细胞的酶系统被抑制或灭活;⑥肾脏浓缩尿液;⑦肾组织代谢活性高,含酶丰富,容易受代谢抑制药损害;⑧肾小管上皮的多种酶类、有机溶质和离子转运体可参与药物的吸收和代谢,使药物及其代谢产物易在肾小管上皮细胞内集聚;⑨肾脏酸化尿液的功能容易导致药物结晶,堵塞肾小管。基于上述特点,肾脏特别容易招致药物的毒性作用。
药物可通过以下几种方式引起肾脏损害:①直接毒性作用;②免疫反应;③缺血性损害;④机械性梗阻;⑤药物对全身的毒性作用,继而累及肾脏。
最常见、最主要的肾毒性药物和毒物有氨基糖苷类、头孢菌素类、青霉素类和其他抗生素约40种,其次为造影剂、非甾体抗炎药、镇痛药、利尿剂、抗尿路感染药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、金属制剂等。最常见的肾毒性毒物有重金属和类金属、有机溶剂、农药、盐类、酚类等。
我国1988年颁布《医疗用毒性药品管理办法》中已明确规定的毒性药物品种共有28种。除西药外,国内外文献均有报道应用中草药导致的肾损害。中草药导致肾损害最突出的组织学改变是肾间质广泛纤维化和肾小管损伤,无明显细胞增生或细胞浸润,间质血管病变明显。肾小球病变相对较轻,多数肾小球存在缺血征象(毛细血管袢轻度塌陷,基底膜皱缩),无系膜扩张或毛细血管内血栓形成。一些研究表明,广防己、关木通、马兜铃等中草药中所含有的马兜铃酸是导致肾脏损害的主要物质,确切的发病机制仍不明确。
二、中医病因病机
本病多因药物使用不当,有毒之物侵犯人体,而致火热毒邪内生,灼伤肾络,闭阻水道;或热毒之邪内陷,潜伏于肾,致肾失开阖,气化失司;或热毒耗液,致精亏血少,肾脏空虚;或药毒久伤,暗耗肾气,渐至肾元衰败而发病。本病病因与邪毒关系密切,所以主因为药毒伤肾,其病理性质属邪实伤正。一般初发之期多由药毒内伤,生热化火,伤津灼络,以邪实为主;病至后期,肾气受损,遂转为正虚为主,亦可虚实夹杂致病,使病情复杂。另由于素体禀赋差异,药毒入内,化火生风,可产生过敏反应。
肾主水,是调节水液代谢平衡的重要脏器,一旦肾毒性药物用量过大,或者素体肾气不充,即使常规剂量,亦可损伤肾脏,肾功能受到损害,气化失司,小便开阖失常,阖多开少或不开只阖,则湿浊留于体内而发病。湿浊内停,邪气壅塞三焦,气机不畅,小便不得排泄导致“癃闭”。湿浊内留,客于中焦,胃失和降而上逆,而致小便闭、呕吐并见之“关格”。湿性黏滞,易阻塞气机,气滞而血瘀,并且湿为阴邪,易伤肾阳,终成肾气不化、瘀血阻络之证。肾阳虚弱,不能温煦脾土,发展为脾肾阳气俱伤。阴为阳之基,阳为阴之用,阳损日久伤阴,而成阴阳两虚之证候。
【临床表现】
一、症状和体征
药物导致的急性肾损害临床表现为一次或连续用药数日后出现的肾衰竭,大多数患者表现为肾实质性急性肾损伤,少部分可表现为功能性(肾前性)或梗阻性(肾后性)急性肾衰竭。药物导致的慢性肾损害常在长期持续或反复间断用药后缓慢起病,患者若进行肾脏病理学检查可见不同程度的慢性肾小管间质病变。某些药物对肾脏的某些部位有特殊的亲和力,从而引起了特异性的病理变化及临床表现;但很多药物引起的肾脏病理变化相同,并出现相同的临床综合征表现。常见有以下几种:
1.急性肾衰综合征 药物肾毒性所致的急性肾衰综合征常为非少尿型。当药物引起急性肾衰后,每日平均尿量常大于1000mL,而无少尿表现,但血肌酐、尿素氮迅速升高,肌酐清除率下降,尿比重及尿渗透压降低,并伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。停药后肌酐清除率可逐渐升高,血肌酐及尿素氮可降至正常范围。肾小管上皮细胞的功能和结构恢复正常则需半年至一年时间。重症、病情复杂的老年患者肾功能常不可恢复,而逐渐演变成慢性肾功能不全。
2.急性过敏性间质性肾炎综合征 因药物过敏所致,临床表现为用药后出现:①全身过敏反应,包括药物热、药疹、全身淋巴结肿大及关节酸痛、血嗜酸性粒细胞计数升高、血IgE升高。②肾脏过敏反应,表现为无菌性白细胞尿,尿沉渣见嗜酸性粒细胞占1/3以上。③肾小管功能减退,重症可导致急性肾衰。④及时停药,应用泼尼松等免疫抑制剂或脱敏药物,可使肾功能恢复,尿检正常。
3.急性肾炎综合征或肾病综合征 由于药物所致免疫反应导致肾小球肾炎,临床表现为蛋白尿、血尿、血压升高及浮肿,并出现肾小球功能减退,表现为肌酐清除率下降,血肌酐及尿素氮升高。少数病例可因大量尿蛋白排出而出现高度浮肿、血浆白蛋白水平下降,呈肾病综合征表现。
4.急性梗阻性肾病综合征 由于药物导致尿路梗阻,致使突然发生无尿及血尿素氮迅速升高,同位素肾图检查示梗阻性图形,一旦梗阻解除,尿量将增多,血尿素氮可降至正常。
此外,由于药物、毒物性质的不同,也可表现为慢性肾小管功能障碍、慢性间质肾炎等损害。
二、并发症
常见的并发症有感染,以呼吸道及泌尿道感染为多,另有急性左心衰等。
【实验室及其他检查】
1.尿液检查 因造成肾损害药物种类不同,尿检结果也不尽相同。一般有蛋白尿,有时可有大量蛋白尿,可伴管型尿,或血尿、脓尿及肾小管上皮细胞碎片。尿钠降低,如尿钠值低于20mmol/L,有助于鉴别造影剂肾损害与其他原因所致的肾小管损伤。尿中N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、碱性磷酸酶、α-岩藻糖苷酶等增多。约半数病人有尿中嗜酸性粒细胞增多。
2.血嗜酸性粒细胞检测 过敏性损害的病人,周围血象中嗜酸性粒细胞增多,可达19%,计数可达2000/mm3左右(正常为30~700/mm3)。嗜酸性粒细胞的增多与肾功能损害之间无平行关系。
3.肾功能检查 血清肌酐、尿素氮升高。造影剂所致的损害一般在24小时内显示出来,最常见表现是接受造影剂后患者出现无症状性的血清肌酐值增高,3~5天达高峰,7~10天回到基础值。一般认为血清肌酐值较基础值增加50%即有诊断意义。
4.形态学检查 X线摄片上持续存在较稠密的肾显影,是造影剂肾中毒的一个敏感指标,但缺乏特异性。B超显示双肾体积对称性增大,在药物所致的急性间质性肾炎中常见。
5.药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS) 依据淋巴细胞对药物抗原应答水平的高低,以鉴别是否对此种药物过敏。一般刺激指数≥2为阳性,<2为阴性。
6.核素检查 如双肾67镓静态显像,间质性肾炎时,双肾67镓的吸收最多,对诊断药物所致的间质性肾炎有较大帮助。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断
急性肾损害根据用药史、临床表现及肾损害的实验室检查等诊断并不困难,但缓慢发生的肾脏损害早期识别仍有一定难度。
1.有肾毒性药物或毒物接触史。
2.临床表现为急性肾衰综合征、急性间质性肾炎综合征、急性肾炎综合征、肾病综合征、梗阻性肾病等,多种多样。共同的表现是血尿、蛋白尿、少尿、无尿、全身浮肿、腰痛等,还可有发热、皮疹等全身性药物反应。
3.实验室检查:尿液检查有红细胞、白细胞、蛋白、管型,早期NAG酶升高,肾功能不全者血尿素氮、肌酐升高。
4.停药后肾脏病变可完全或部分恢复。
二、鉴别诊断
1.非药物性急性肾衰 药物性肾损害可以表现为急性肾衰综合征,应与其他原因导致的急性肾衰相鉴别。一般从病史上可以鉴别。药物性肾损害都有明显的药物使用史,药物使用前肾功能正常或基本正常,使用药物后出现明显肾功能损害。其他急性肾衰各有其病因,如肾缺血、肾小球疾病、各种原因所致的尿路梗阻等。
2.急性肾小球肾炎 药物性肾损害有时可表现为急性肾炎综合征,出现蛋白尿、血尿、血压升高及浮肿,与急性肾小球肾炎临床表现相似,有时难于鉴别。但急性肾炎常出现于感染后,且好发于儿童。药物性肾炎损害有明显的药物使用史,如青霉素、保泰松等,可发于任何年龄。
3.良性小动脉肾硬化 有些药物如止痛药的肾损害常有轻度蛋白尿、尿浓缩功能减退和血压偏高,应与高血压引起的良性小动脉肾硬化鉴别。良性小动脉肾硬化先有高血压史,起病慢,高血压5~10年后才出现肾损害,多见于中老年患者。止痛药等引起的肾损害应有长期的服药史,药物累积至一定的剂量才出现肾损害。
【治疗】
一、治疗思路
药物性肾损害由于药物种类、用量大小、使用时间长短等差别,临床表现各异,肾损害程度不一,所以治疗应按不同的临床表现和不同阶段进行。本病中医首当明辨是药毒初袭还是邪毒久入,以明邪实与正伤之主次。疾病初发,当以药邪内侵所致,宜辨火毒内生,瘀血痹阻,以邪实为主。药邪入久或素体不足,则辨证应以内伤致虚为主。西医治疗以促进药物排泄,维持正常的血压、尿量及稳定的内环境,防治并发症,中医药治疗重在改善肾脏微循环,保护肾功能。
二、西医治疗
预防为主,认真观察,及时治疗。具体的治疗方法如下。
1.老年人和已有肾功能损害的病人应慎重选择抗生素,高危人群尽可能避免造影检查,多种肾损因素应尽可能避免重叠,必须应用时也应采取防治措施(如避免失血、失水,减少造影剂剂量,选择低渗或等渗造影剂等)。
2.一旦发生药物性肾损害,应立即停用该药物,并可以用水化支持治疗,保持充分的尿量,有助于促进药物的排泄。应用大剂量造影剂时,为了避免或减轻肾损伤,推荐静脉使用等张氯化钠或者碳酸氢钠溶液扩容,在造影前3~12小时开始,静脉滴注生理盐水1~1.5mL/(kg·h),直至使用造影剂后6~12小时,保持尿量多于150mL/h。
3.应用糖皮质激素可以迅速改善药物性肾损害患者的肾功能。但多数药物引起的急性间质性肾炎者不用激素,停药后即能很快得到恢复,因此对激素的应用要权衡利弊。
4.对因使用肾毒性药物而发生急性肾衰竭者,应立即使用血液透析疗法,清除血中肌酐和尿素氮以挽救生命,同时加强支持疗法和护理,促使病人康复。
5.治疗期间应避免应用其他可能过敏或有肾毒性的药物,以免加重病情。
三、中医治疗
1.药毒伤络证
临床表现:发热,肌肤斑疹,瘙痒,肌肉酸痛,关节痛楚,尿血(色鲜红),心烦口干,小便灼热,大便干结,甚者可见晕厥,舌偏红,苔薄白或薄黄,脉弦滑兼数。
治法:祛风解毒,清热凉血。
代表方剂:消风散加减。若心烦口干,小便灼热短赤,可合用导赤散化裁;若尿血明显,宜用小蓟饮子凉血止血;若气机受阻,清窍不利,而发眩晕,昏仆,面色苍白,呼吸微弱,汗出肢冷,脉沉细微者,宜用四味回阳饮加减;若症见突然昏倒,不省人事,牙关紧闭,面赤唇紫,舌红,脉沉弦者,宜用通瘀煎加减。
2.肾络痹阻证
临床表现:腰痛如绞或固定不移,恶心呕吐,尿血,尿中夹有小血块,尿少尿闭,或有水肿,胸闷,腹胀,或尿色混浊,甚者小便不畅,尿中有砂石,舌质暗,有瘀点,苔薄黄,脉细涩。
治法:活血化瘀,清热利湿。
代表方剂:血府逐瘀汤合三妙丸加减。若尿中有砂石或排尿不畅,可合用八正散化裁。
3.肾阳衰惫证
临床表现:小便不通或点滴不爽,排出无力,面色晄白,神气怯弱,纳差,不欲饮食,或食后腹胀甚,恶心呕吐,畏寒,腰膝酸软,全身乏力,舌质淡,苔白,脉沉细而尺弱。
治法:温阳益气,补肾利水。
代表方剂:济生肾气丸加减。若阳损及阴,气阴两伤,口干欲饮,自汗或盗汗,手足心热,舌红,脉细弱,可合用二至丸加减;若邪毒所伤日久不愈,阴阳俱损,可合用青娥丸加减。
4.气阻浊闭证
临床表现:尿少或尿闭,全身浮肿,恶心呕吐,纳呆厌食,口中尿臭,头痛烦躁,甚则神昏,舌苔腻,脉实有力或弦滑。
治法:疏通气机,利湿化浊。
代表方剂:木香流气饮加减。
【预后】
药物引起的肾损害大多预后良好。但若患者原有肾功能不全病史,药物引起的肾衰竭相当严重,甚至导致终末期肾功能衰竭。也有一些抗癌药等可产生不可逆或进行性肾损害。
【预防与调护】
1.预防 对婴幼儿、老年人和原有肾功能不全的病人在使用肾毒性药物时应慎重,严格掌握用药指征,确定合理用药方式,监测药物浓度,用药期间观察尿量、血液、肾功能等的变化,防止血容量减少。
2.调护 注意休息,避风寒,以免外邪入侵加重病情。饮食宜清淡,心情保持平静。


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(来源:网站编辑 发布日期:2024-07-07 15:32:16)