[中医病证]再生障碍性贫血(中西医结合内科学)

摘要 再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)简称再障,是一种可能由多种病因和发病机制引起的骨髓造血功能衰竭症,主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少及其所致的较严...
再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)简称再障,是一种可能由多种病因和发病机制引起的骨髓造血功能衰竭症,主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少及其所致的较严重的贫血、出血、感染发热的一组综合征。我国年发病率为0.74/10万人,各年龄组均可发病,以青壮年和老年人多见,男女发病率无明显差别。根据病情、临床表现、血象及骨髓象等,分为非重型和重型两型。
从病因上再障分为先天性和获得性两种。先天性再障是常染色体遗传性疾病,最常见的是范科尼(Fanconi)贫血,伴有先天性畸形。获得性再障约半数以上原因不明,称为原发性再障;能查明原因者称为继发性再障。
再障可归属于“髓劳”等病证范畴,出血情况可参照“血证”辨治。
【病因病理】
一、西医病因及发病机制
(一)病因
本病发病原因不明,可能与以下因素有关:
1.病毒感染 肝炎病毒与再障有肯定的关系,称为病毒性肝炎相关性再障。另外人类微小病毒B19和EB病毒也有报道与再障有关。
2.药物与化学毒物 氯霉素、磺胺类、解热镇痛药如保泰松和氨基比林、有机砷等,与剂量无关且难以逆转;各种抗肿瘤药物与剂量有关且停药后可逆转。其中氯霉素是最常见引起再障的药物,化学毒物则以苯及其衍生物最常见。有报道认为杀虫剂、农药、染发剂也与再障有关。
3.电离辐射 X线、γ线或中子可穿过或进入细胞,直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射(如放射源事故)可致再障。
4.免疫因素 胸腺瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和嗜酸性筋膜炎等风湿免疫性疾病可继发再障,患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。
5.其他因素 阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)和再障关系密切,PNH伴再障或再障伴PNH都可称再障-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征。此外,妊娠期可发生再障,再障也可继发于慢性肾衰竭、严重甲状腺或腺垂体功能减退症。
(二)发病机制
传统学说认为,AA的发病机理是在一定遗传背景下,作为一组后天暴露于某些致病因子后获得的异质性“综合征”,可能通过三种机制发病,即原发或继发性造血干祖细胞(“种子”)缺陷、造血微环境(“土壤”)及免疫异常(“虫子”)。
1.造血干细胞减少或有缺陷 大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的重要发病机制。至少有一半以上的再障系造血干细胞缺乏所致。
骨髓内存在造血干细胞,称为多能干细胞(CFU-S),既能自我复制,又能分化为多能祖细胞及淋巴系祖细胞。多能祖细胞又能分化为:①粒-巨噬(单)祖细胞(CFU-GM、CFU-C),在集落刺激因子(CSF)的作用下,可分化为原粒和原单核细胞;②红系祖细胞(较不成熟者为BFU-E、较成熟者为CFU-E),以后再分化为原红细胞,此过程都需要促红细胞生成素刺激;③巨核系祖细胞(CFU-MEG或CFU-MK),在血小板生成素作用下,可分化为血小板。再障患者骨髓增生低下,造血干细胞缺乏,导致红细胞、粒细胞、血小板减少。人类骨髓细胞体外培养发现大多数再障病人骨髓中CFU-C、BFU-E及CFU-E均减少,说明再障与造血干细胞缺乏有关。
再障患者CD34+细胞较正常人明显减少,减少程度与病情相关,其中具有自我更新及长期培养启动能力的“类原始细胞”明显减少。
2.骨髓造血微环境缺陷 造血微环境包括造血组织中支持造血的结构成分及影响造血的调节因素。骨髓微环境由骨髓中基质细胞、神经、血管等组成,其功能是向造血组织输送营养物质,排出代谢产物,以利于造血干细胞的更新。造血微环境为造血细胞的增殖分化提供适当的条件,若骨髓中无良好的造血微环境,造血干细胞就无法生存。再障患者存在骨髓“脂肪化”、静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。部分患者骨髓基质细胞体外培养生长差,分泌各类造血调控因子异于常人。
3.免疫机制异常 重型再障中40%~50%由免疫异常引起,与免疫有关的细胞主要是T淋巴细胞等。体外骨髓培养证实部分再障病人的骨髓中能分离出T淋巴细胞,其导致抑制因子分泌增强,从而抑制骨髓造血。部分再障患者的T淋巴细胞可抑制正常造血干细胞的生长,因此骨髓移植虽未获成功,但应用大量免疫抑制剂后,自身造血功能却获得恢复。继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的再障患者,血清中存在抗自身造血干细胞抗体。凡此都说明部分再障的发病机制存在有抑制性T淋巴细胞的作用。近年来有学者主张再障主要发病机制是免疫异常。T淋巴细胞功能异常,细胞毒性T淋巴细胞直接杀伤和淋巴因子介导造血干细胞过度凋亡,从而出现骨髓衰竭。
总之,目前研究认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤在原发性获得性AA的发病机制中占主要地位,研究还显示遗传背景在AA发病中也可能发挥一定作用,如端粒酶基因突变及其他体细胞突变等。
二、中医病因病机
中医认为,本病的发生主要因先天不足、七情妄动、外感六淫、饮食不节、邪毒外侵,或大病久病之后,伤及脏腑气血,元气亏损,精血虚少,气血生化不足而致。
1.肾气亏虚 多因先天禀赋薄弱,或因七情妄动,或因外感邪毒,伤及五脏,阴精气血亏损,特别是肾阳亏虚,肾阴不足,肾阴阳俱损,气血生化乏源,发为本病。
2.肾虚血瘀 肾虚精血不生,血少则气衰,气血亏虚,进而血行不畅,瘀血内生;或因大病久病,失于调养,久虚不复,气血不畅,瘀血阻滞,新血不生,发为本病。
3.气血两虚 多因饮食不节,或久病大病,失于调养,伤及脾胃,脾胃虚弱,气血生化无源,或七情妄动,伤及五脏,脏腑受损,阴精气血亏虚,而致本病。
4.热毒壅盛 多因外感六淫,邪毒入里化热,或感受热邪,热毒入血伤髓,而发为髓劳。
《黄帝内经》曰:“精气内夺则积虚成损,积损成劳。”说明髓劳是由于精气内夺而引起。而《类证治裁》曰:“凡虚损多起于脾肾。”强调脾肾两脏为虚损之关键。虚劳损及于肾,必影响多脏腑阴阳,涉及肝之阴血、脾之阳气,而致肝肾阴虚或脾肾阳虚。总之,本病多为虚证,也可见虚中夹实,病变部位在骨髓,涉及脏腑为心、肝、脾、肾。肾虚髓伤为本病的核心病机。
【临床表现】
一、重型再障(SAA)
起病急,进展迅速,常以出血和感染发热为首发主要表现。几乎所有病人均有出血倾向,皮肤黏膜广泛出血而严重,且不易控制,皮肤瘀点、瘀斑。60%以上有内脏出血,主要表现为消化道出血、血尿、女性月经过多、眼底出血和颅内出血。颅内出血是本病的主要死亡原因。感染及发热严重,病程中几乎均有发热,体温常在39℃以上,常见皮肤感染、肺部感染、口咽部感染等,严重的可导致败血症。感染的细菌以大肠杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌及真菌为主。感染是本病的另一死亡原因。贫血初期不明显,但呈进行性加重。
二、非重型再障(NSAA)
起病和进展缓慢,以贫血为首发和主要表现。若治疗得当,可能长期缓解以至痊愈。出血较轻微,多限于皮肤黏膜,内脏出血较少见。可并发感染,但常以呼吸道为主,一般较轻,出现较晚,容易控制。少数到后期出现SAA表现。
【实验室及其他检查】
1.血象 重型再障呈重度全血细胞减少:正细胞正色素性重度贫血,网织红细胞百分数多小于0.005,绝对计数小于15×109/L;白细胞计数多小于2×109/L,中性粒细胞计数小于0.5×109/L,淋巴细胞比例明显增高;血小板计数小于20×109/L。非重型再障也可呈全血细胞减少,但达不到重型再障的程度。外周血涂片一般无幼红细胞出现,绝对无幼粒细胞出现。
2.骨髓象 重型再障呈多部位增生减低或重度减低,三系造血细胞明显减少;非造血细胞增多,尤其淋巴细胞增多。各系细胞形态大致正常,骨髓小粒均空虚。非重型再障不同部位骨髓象不一致,可以由增生不良到增生象;如增生良好,则晚幼红细胞比例增多,但巨核细胞明显减少。骨髓涂片肉眼观察油滴增多,骨髓小粒镜检非造血细胞和脂肪细胞增多,一般在60%以上。多数骨髓小粒空虚。
3.骨髓活检 再障病人做骨髓穿刺不易获得骨髓成分,而骨髓活检对估计增生情况优于骨髓涂片,可提高诊断正确性。骨髓活检显示全切片增生减低或重度减低,造血组织减少,脂肪组织和(或)非造血细胞增多,无异常细胞。重型再障几乎均变成脂肪髓,非重型再障在脂肪组织中可见造血灶。三系细胞均减少,其中幼稚红细胞和巨核细胞减少更明显。
4.其他相关检查 溶血相关检查阴性,中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性;CD4+/CD8+细胞比值减低,Th1/Th2型细胞比值增高,Cd8+T抑制细胞和γδTCR+T淋巴细胞比例增高,血清IL-2、IFN-γ、TNF水平增高;细胞染色体核型正常,骨髓铁染色示储存铁增多。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断
(一)诊断要点
根据《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》中的诊断标准进行诊断。
1.全血细胞(包括网织红细胞)减少,淋巴细胞比例增高。至少符合以下三项中两项:HGB<100g/L;PLT<50×109/L;中性粒细胞绝对值(ANC)<1.5×109/L。
2.一般无肝脾肿大。
3.骨髓穿刺涂片:多部位(不同平面)骨髓增生减低或重度减低;小粒空虚,非造血细胞(淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等)比例增高;巨核细胞明显减少或缺如;红系、粒系细胞均明显减少。骨髓活检(髂骨):全切片增生减低,造血组织减少,脂肪组织和(或)非造血细胞增多,网硬蛋白不增加,无异常细胞。
4.必须除外先天性和其他获得性、继发性骨髓造血衰竭性疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。
(二)AA严重程度确定(Camitta标准)
1.重型AA(SAA)诊断标准 SAA-I又称AAA,发病急,贫血进行性加重,常伴有严重感染和(或)出血。①骨髓细胞增生程度低于正常的25%;如在正常的25%及以上但低于50%,则残存的造血细胞应低于30%。②血常规检查:需具备下列三项中的两项:中性粒细胞<0.5×109/L;网织红细胞绝对值<20×109/L;血小板<20×109/L。③若SAA-I的中性粒细胞<0.2×109/L为极重型AA(VSAA)。
2.非重型AA(NSAA)诊断标准 NSAA又称CAA,指未达到重型标准的AA。如NSAA病情恶化,临床、血象及骨髓象达到SAA-I型诊断标准时,称SAA-II型。
二、鉴别诊断
AA应与其他引起全血细胞减少的疾病相鉴别。
1.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) 本病可伴有全血细胞减少,但出血和感染较少见,脾脏可能肿大,骨髓可增生减低,溶血发作时出现黄疸及酱油色尿;网织红细胞高于正常,骨髓或外周血可发现CD55-、CD59-的各系血细胞。再障与本病有时可同时存在或互相转化。
2.骨髓增生异常综合征(MDS) 常有慢性贫血,可有全血细胞减少,但本病骨髓增生活跃或明显活跃。血象和骨髓象三系中均可见到病态造血,表现为粒细胞系核分叶过多,核异常等;红细胞系核浆成熟分离,有核异常,呈多核、核破裂;巨核细胞系有小巨核细胞,分叶过多的巨核细胞和巨大血小板。MDS早期髓系细胞相关抗原(CD13、CD33、CD34)表达增多,造血祖细胞培养集簇增多,集落减少,染色体核型异常。
3.低增生性白血病 本病多见于老年人,常有贫血、出血和发热,血象有全血细胞减少,骨髓增生减低,肝、脾一般不肿大,血象中可有幼稚细胞,但骨髓象有原始或幼稚细胞增多,原始细胞的增多达到白血病诊断标准。
4.其他疾病 如血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、脾功能亢进等,经仔细检查及骨髓检查一般不难鉴别。
【治疗】
一、治疗思路
再障治疗难度较大,非重型AA以雄激素及中药治疗为主。西医治疗主要是促进骨髓造血功能的恢复,对重型再障,应尽早使用免疫抑制剂及造血干细胞移植等,非重型再障以雄激素治疗为主,辅以免疫抑制剂及改善骨髓造血微环境药物。中医药治疗非重型再障以滋肾阴、温肾阳或阴阳双补为主,兼顾健脾、活血化瘀;重型再障多以清热凉血解毒法施治。同时要加强支持疗法,感染应使用敏感抗生素;贫血及出血明显者应予成分输血。提倡中西医结合治疗以提高疗效,缩短病程,减少西药不良反应。
二、西医治疗
1.保护性措施 预防感染,注意饮食和环境卫生,SAA需保护性隔离,有条件者应入住层流病房。酌情预防性应用抗真菌药物治疗。欲进行移植及ATG/ALG治疗者建议给予预防性应用抗细菌、抗病毒及抗真菌治疗。造血干细胞移植后需预防卡氏肺孢子菌感染,如用复方磺胺甲噁唑,但ATG/ALG治疗者不必常规应用。避免出血,防止外伤及剧烈活动。杜绝接触各类危险因素,包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物。必要的心理护理。
2.支持治疗
(1)纠正贫血 红细胞输注指征一般为HGB<60g/L。老年(≥60岁)、代偿反应能力低(如伴有心、肺疾患)、需氧量增加(如感染、发热、疼痛等)、氧气供应缺乏加重(如失血、肺炎等)时红细胞输注指征可放宽为HGB≤80g/L。尽量输注红细胞悬液。拟行HSCT者应输注辐照或过滤后的红细胞。
(2)控制出血 使用促凝血药(止血药),如酚磺乙胺等。合并血浆纤溶酶活性增高者可用抗纤溶药如氨基己酸(但泌尿生殖系统出血者禁用)。女性子宫出血可肌注丙酸睾酮。凝血因子不足(如肝炎)时,应予以输新鲜冰冻血浆和(或)维生素K。存在血小板消耗危险因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺/淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)等]或重型AA预防性血小板输注指征为PLT<20×109/L,病情稳定者为PLT<10×109/L。发生严重出血者则不受上述标准限制,应积极输注单采浓缩血小板悬液。因产生抗血小板抗体而导致无效输注者应输注HLA配型相合的血小板。应注意输血不良反应如输血相关性急性肺损伤、同种异体免疫反应及发热反应。拟行HSCT者应输注辐照或过滤后的血小板悬液。
(3)感染的治疗 AA患者发热应按“中性粒细胞减少伴发热”的治疗原则来处理。应留取可疑部位的标本做细菌学培养和药敏试验,并选用广谱抗菌药物治疗,待结果出来后再调整为敏感窄谱抗菌药物。长期应用广谱抗菌药物可诱发真菌感染和肠道菌群失调,如发生真菌感染时,则进行抗真菌治疗。
(4)祛铁疗 长期反复输血超过20单位和(或)血清铁蛋白水平增高达1000μg/L,即“铁过载”的患者,可酌情予祛铁治疗。
(5)护肝治疗 AA常合并肝功能损害,应酌情选用护肝药。
(6)其他 已有一些报道提示接种疫苗可导致BMF或AA复发,除非绝对需要,否则不主张接种疫苗。
3.刺激骨髓造血功能的药物
(1)雄激素 适用于全部AA。其作用机理是刺激肾脏产生更多的促红细胞生成素(EPO),并加强造血干细胞对EPO的反应性,刺激巨噬细胞产生粒-巨噬细胞集落刺激因子,促使造血干细胞的增殖和分化,还可以减轻女性患者月经期出血过多,是AA治疗的基础促造血用药。常用药物有:①丙酸睾酮:每次50~100mg,每日1次,肌注;②司坦唑醇:每次2~4mg,每日3次,口服;③十一酸睾酮40~80mg,每日3次;④达那唑0.2g,每日3次。这类药物起效慢,用药剂量要大,至少连续用药3~6个月,才能判断疗效。药物副作用有男性化(表现为痤疮、毛发增多、声音变粗)、女性闭经、儿童骨骼成熟加速等,易出现肝功能损害。
(2)造血生长因子 适用于所有AA,尤其是SAA,一般在免疫抑制后使用,维持3个月以上。重组粒-单核细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)及重组粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)可使白细胞迅速上升,剂量为每日5μg/kg;促红细胞生成素(EPO)、重组人血小板生成素(TPO)和白介素-11(IL-11)等治疗再障均有一定疗效。血小板受体激动剂艾曲波帕对SAA免疫抑制治疗未完全痊愈的患者有效,50~75mg,每天1次,口服。
4.免疫抑制剂 免疫抑制剂主要用于重型再障,适用于年龄大于40岁或无合适供髓者。
(1)抗胸腺球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG) ATG和ALG分别是用人胸腺细胞和人胸导管淋巴细胞免疫兔、马、猪等获得的一种抗血清,主要为IgG。兔源ATG或ALG为3~4mg/(kg·d),中国产猪源ALG为20~30mg/(kg·d),连用5天,每日静脉输注12~18小时。输注之前均应皮试和(或)静脉试验,阴性后方可接受ATG或ALG治疗。需同步用肾上腺糖皮质激素防止过敏反应。急性期不良反应包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。如无效,选择第二次ATG或ALG时,与前次治疗应间隔3~6个月,且宜尽可能采用动物种属来源不同的ATG或ALG剂型,以减少发生过敏反应和严重血清病风险。
(2)环孢素A(CsA) 适用于全部AA。通常为3~5mg/k(kg·d),一般目标血药浓度(谷浓度)为成人100~200μg/L。临床可根据药物浓度及疗效调整CsA的应用剂量。出现疗效后多数患者需减量维持,一般2年以上。副作用有肝毒性作用,如转氨酶升高;肾毒性作用,血清肌酐增高;高血压;神经系统症状,如震颤、感觉异常、癫痫发作。服用CsA期间应定期监测血压、肝肾功能。
5.造血干细胞移植(HSCT) HSCT是治疗造血干细胞缺陷引起重型再障的最佳方法,且能达到根治的目的。造血干细胞移植应严格选择适应证。对40岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的SAA患者可考虑。
三、中医治疗
(一)辨证论治
1.肾阳虚证
临床表现:形寒肢冷,气短懒言,面色苍白,唇甲色淡,大便稀溏,面浮肢肿,出血不明显,舌体胖嫩,舌质淡,苔薄白,脉细无力。
治法:补肾助阳,益气养血。
代表方剂:右归丸合当归补血汤加减。
2.肾阴虚证
临床表现:面色苍白,唇甲色淡,心悸乏力,颧红盗汗,手足心热,口渴思饮,腰膝酸软,出血明显,便结,舌质淡,舌苔薄,或舌红少苔,脉细数。
治法:滋阴补肾,益气养血。
代表方剂:左归丸合当归补血汤加减。
3.肾阴阳两虚证
临床表现:面色苍白,倦怠乏力,头晕心悸,手足心热,腰膝酸软,畏寒肢冷,齿鼻衄血或紫斑,舌质淡,苔白,脉细无力。
治法:滋阴助阳,益气补血。
代表方剂:左归丸、右归丸合当归补血汤加减。
4.肾虚血瘀证
临床表现:心悸气短,周身乏力,面色晦暗,头晕耳鸣,腰膝酸软,皮肤紫斑,肌肤甲错,胁痛,出血不明显,舌质紫暗,有瘀点或瘀斑,脉细或涩。
治法:补肾活血。
代表方剂:六味地黄丸或金匮肾气丸合桃红四物汤加减。
5.气血两虚证
临床表现:面白无华,唇淡,头晕心悸,气短乏力,动则加剧,舌淡,苔薄白,脉细弱。
治法:补益气血。
代表方剂:八珍汤加减。
6.热毒壅盛证
临床表现:壮热,口渴,咽痛,鼻衄,齿衄,皮下紫癜、瘀斑,心悸,舌红而干,苔黄,脉洪数。
治法:清热凉血,解毒养阴。
代表方剂:清瘟败毒饮加减。壮热不退,心烦神昏者,灌服安宫牛黄丸,以清热开窍,豁痰解毒。
(二)常用中药制剂
1.金匮肾气丸 功效:补肾助阳。适用于肾阳虚为主的再障。用法:每次6~9g,每日2次,口服。
2.六味地黄丸 功效:滋阴补肾。适用于肾阴虚为主的再障。用法:每次6~9g,每日2次,口服。
3.益肾生血片 功效:补肾生髓,益气生血。适用于再障肾阴虚兼气血两虚者。用法:每次4g,每日3次,口服。
4.再障生血片 功效:滋阴补肾,补气生血。适用于再障气血两虚,虚劳失血诸证。用法:每次5片,每日3次,口服。
四、AA的疗效标准
1.基本治愈 贫血和出血症状消失,HGB男性达120g/L、女性达110g/L,ANC>1.5×109/L,PLT>100×109/L,随访1年以上未复发。
2.缓解 贫血和出血症状消失,HGB男性达120g/L、女性达100g/L,WBC达3.5×109/L左右,PLT也有一定程度增加,随访3个月病情稳定或继续进步。
3.明显进步 贫血和出血症状明显好转,不输血,HGB较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上,并能维持3个月。
判定以上三项疗效标准者,均应3个月内不输血。
4.无效 经充分治疗后,症状、血常规未达明显进步。
【预后】
非重型再障感染、出血症状不严重,经治疗可使大部分患者缓解,有效率80%,预后良好;但若治疗不及时,可迁延不愈,甚至可转为重型再障,约1/3患者病情恶化或死亡。重型再障常伴内脏出血、严重感染,病情进展快,预后不良,1/3~1/2患者于数月至1年内死亡;但如骨髓移植成功则有望痊愈。再障患者的死因主要为感染及出血,尤其是颅内出血。
【预防与调护】
1.预防
(1)对能影响造血系统的药物,要严格掌握适应证,尽量避免使用。必须使用这类药物时,要严密监测血象变化,及早发现问题。
(2)要加强防护措施,避免接触对造血系统有害的化学物质和放射性物品,相关人员要严格掌握操作规程,定期做健康检查。
(3)加强宣教,提高人群的自我保护意识,避免滥用家用化学溶剂、染发剂;保护环境,防止有害物质污染环境。
2.调护 注意饮食卫生,饮食宜清淡,勿食辛辣食品;加强饮食营养,进食易消化、高蛋白、高维生素、低脂饮食。加强体育锻炼,增强机体抵抗力。防止感染,重型再障有条件者可住层流室或隔离病房。


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(来源:网站编辑 发布日期:2024-07-08 14:47:55)