[中医病证]白血病(中西医结合内科学)

摘要 Ⅰ 概 述 白血病(leukemia)是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓...
Ⅰ 概 述
白血病(leukemia)是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中,白血病细胞大量增生积聚,并浸润其他器官和组织,而正常造血细胞受抑制。
根据白血病细胞的成熟程度和自然病程,白血病可分为急性和慢性两大类。急性白血病(acute leukemia,AL)的细胞分化停滞在较早阶段,多为原始细胞及早期幼稚细胞,病情发展迅速,自然病程仅数个月。慢性白血病(chronic leukemia,CL)的细胞分化停滞在较晚阶段,多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞,病情发展慢,自然病程为数年。其次,根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia,AML)和急性淋巴细胞白血病(简称急淋白血病或急淋,acute lymphoblastic leukemia,ALL)。慢性白血病则分为慢性髓细胞白血病(简称慢粒白血病或慢粒,chronic myelocytic leukmia,CML)、慢性淋巴细胞白血病(简称慢淋白血病或慢淋,chronic lymphocytic leukemia,CLL)及少见毛细胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)、幼淋巴细胞白血病(prolymphocytic leukemia,PLL)等。我国白血病发病率与亚洲其他国家相近,低于欧美国家,约为2.76/10万。在恶性肿瘤死亡率中,白血病居第6位(男性)和第8位(女性),儿童及35岁以下成人中则居第1位。
本病根据临床表现的不同,可参照“急劳”“热劳”“血证”“瘟毒”“虚劳”“癥积”等病证进行辨证论治。
【病因病理】
一、西医病因病理
白血病的病因及发病机制尚未阐明。其发病可能与生物、物理、化学等因素有关。
1.生物因素 主要是病毒和免疫功能异常。成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)是由人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型(human T lymphocytotrophic virus-I,HTLV-I)所致。病毒感染机体后,作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内,一旦在某些理化因素作用下,即被激活表达而诱发白血病;或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染,直接致病。部分免疫功能异常者,白血病危险度会增加。
2.物理因素 包括X射线、γ射线等电离辐射。日本广岛及长崎受原子弹袭击后,幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高数十倍。此外,过去对强直性脊椎炎用放射治疗,真性红细胞增多症用32磷治疗,其白血病发病率也较对照组高。研究表明,大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降,DNA突变、断裂和重组,导致白血病的发生。
3.化学因素 苯的致白血病作用已经肯定。多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。早年制鞋工人(接触含苯胶水)的发病率高于正常人群3~20倍。抗肿瘤药中的烷化剂被公认有致白血病作用。乙双吗啉是乙亚胺的衍生物,具有极强的致染色体畸变和致白血病作用,与白血病的发生有明显关系。氯霉素、保泰松亦可能有致白血病作用。
4.遗传因素 家族性白血病约占白血病的7‰。单卵孪生子,如果一人发生白血病,另一人的发病率达1/5,比双卵孪生子高12倍。Downs综合征(唐氏综合征)有21号染色体3体改变,其白血病发病率达50/10万,比正常人群高20倍。先天性再生障碍性贫血(Fanconi贫血)、Bloom综合征及先天性免疫球蛋白缺乏症等白血病发病率均较高,表明白血病与遗传因素有关。
5.其他血液病 某些血液病最终可能发展为白血病,如骨髓增生异常综合征(MDS)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。
一般来说,白血病发生至少有两个阶段:①各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性的突变,导致克隆性的异常造血细胞生成;②进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活,从而导致白血病。通常理化因素先引起单个细胞突变,而后因机体遗传易感性和免疫力低下,病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因,并使部分抑癌基因失活(如p53突变或失活)及凋亡,癌基因(如bcl-2)过度表达,导致突变细胞凋亡受阻,恶性增殖。
二、中医病因病机
中医对本病病因的认识包括热毒和正虚两方面,多因热毒久蕴、浊邪内结、正气虚衰而致精髓被扰、瘀血内阻而成。
1.热毒久蕴,精髓被扰 热毒有外来和内生之分。外来邪毒多为时令温毒之邪,如湿毒、火毒等。内生热毒一是因为脏腑功能失调,气血阴阳失衡,浊热内滞,郁久蕴毒。或母体罹患热病,热毒内着于胎,蕴蓄不散,深伏胎儿精血骨髓,消灼人体精血。热毒深伏体内,一旦热毒渐盛或正气被郁,便随之病发。热毒蕴结,损伤脏腑,攻注骨髓,精髓被扰,阴阳气血失调,因而致病。
2.正气虚衰 禀赋不足、七情内伤、饮食劳倦、房劳过度,损伤人体正气,五脏虚损,正气衰弱,是白血病发病的内在因素。或因机体阴精不足,或因热毒蕴久,消灼阴液,阴虚火旺,扰乱精髓,生化失常;或脾胃受损,生化不足,气血亏虚,不胜邪扰,虚风贼邪伤肾损骨伤髓。
3.浊邪内结,瘀血内阻 邪毒内蕴,与气血互结,导致气滞血瘀,或邪毒损伤脏腑,留饮成痰,痰瘀互结,渐成癥积等证。
总之,中医学认为白血病的主要病因为热毒和正虚,病性为本虚标实。正气亏虚为本,温热毒邪肆虐为标,多以标实为主。病位在骨髓,表现在营血,与肾、肝、脾有关。白血病的成因与正气不足,邪毒内陷血脉,阻碍气血生化;或因有害物质伤及营血、肾精,累及骨髓,气血生化失常等有关。以发热、出血、血亏、骨痛、癥块等为临床特征;病性多属虚实夹杂,病情危重,预后差。
Ⅱ 急性白血病
急性白血病(acute leukemia,AL)是造血干细胞的恶性克隆性疾病,发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各脏器组织,抑制正常造血细胞。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。
【分类】
一、法美英分类法
国际上常用的法美英(FAB)分类法将急性白血病(AL)分为急性髓细胞白血病(AML)及急性淋巴细胞白血病(ALL)两大类。这两类还可分成多种亚型。
1.急性髓细胞白血病(AML) 共分8型。
M0(急性髓细胞白血病微分化型):骨髓原始细胞>30%,无嗜天青颗粒及Auer小体,核仁明显,光镜下髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞<3%;在电镜下MPO(+);CD33或CD13等髓系标志可呈阳性,淋系抗原通常为阴性,血小板抗原阴性。
M1(急性粒细胞白血病未分化型):原粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型,原粒细胞浆中无颗粒为Ⅰ型,出现少数颗粒为Ⅱ型)占骨髓非红系有核细胞(NEC,指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数)的90%以上,其中至少3%以上细胞为MPO(+)。
M2(急性粒细胞白血病部分分化型):原粒细胞占骨髓NEC的30%~89%,单核细胞<20%,其他粒细胞>10%。
M3(急性早幼粒细胞白血病):骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主,此类细胞在NEC中>30%。
M4(急性粒-单核细胞白血病):骨髓中原始细胞占NEC的30%以上,各阶段粒细胞占30%~80%,各阶段单核细胞>20%。M4E0除上述M4型各特点外,嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%。
M5(急性单核细胞白血病):骨髓NEC中原单核、幼单核≥30%,且原单核、幼单核及单核细胞≥80%。如果原单核细胞≥80%为M5a,<80%为M5b。
M6(红白血病):骨髓中幼红细胞≥50%,NEC中原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≥30%。
M7(急性巨核细胞白血病):骨髓中原始巨核细胞≥30%,血小板抗原阳性,血小板过氧化酶阳性。
2.急性淋巴细胞白血病(ALL) 共分3型。
L1:原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主。
L2:原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径>12μm)为主。
L3:原始和幼淋巴细胞以大细胞为主,大小较一致,细胞内有明显空泡,胞浆嗜碱性,染色深。
二、世卫组织分类法
WHO髓系和淋巴肿瘤分类法将患者临床特点与形态学(morphology)和细胞化学、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学(molecularbiology)结合起来,形成MICM分型。
1.AML的WHO分型(2016年) 伴重现性遗传学异常的AML、AML伴骨髓增生异常相关改变、治疗相关的AML、AML非特指型、髓系肉瘤、Down综合征相关的髓系增殖。
2.ALL的WHO分型(2016年) 原始B淋巴细胞白血病、原始T淋巴细胞白血病。
【临床表现】
AL起病急缓不一。发病急者可以是突然高热,类似“感冒”,也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜、月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。
一、正常骨髓造血功能受抑制表现
1.贫血 部分患者因病程短可无贫血。半数患者就诊时已有重度贫血。
2.发热 半数的患者以发热为早期表现。可低热,亦可高达39~40℃以上,伴有畏寒、出汗等。虽然白血病本身可以发热,但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部位,口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见,可发生溃疡或坏死;肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见,严重时可致败血症。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌,长期应用抗生素者,可出现真菌感染。因伴免疫功能缺陷,可有病毒感染。
3.出血 急性白血病以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部,以皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。急性早幼粒白血病易并发生凝血异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时有头痛、呕吐、瞳孔大小不对称,甚至昏迷而死亡。有资料表明,急性白血病死于出血者占62.24%,其中87%为颅内出血。
二、白血病细胞增殖浸润的表现
1.淋巴结和肝脾肿大 淋巴结肿大以急淋白血病较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T细胞急淋白血病。白血病患者可有轻至中度肝脾肿大,除慢粒白血病急性变,巨脾很罕见。
2.骨骼和关节 患者常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛,尤以儿童多见。发生骨髓坏死时,可以引起骨骼剧痛。
3.眼部 粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)或称绿色瘤(chloroma)常累及骨膜,以眼眶部位最常见,可引起眼球突出、复视或失明。
4.口腔和皮肤 急单和急性粒-单细胞白血病时,白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀,皮肤可出现蓝灰色斑丘疹,局部皮肤隆起、变硬,呈紫蓝色结节。
5.中枢神经系统白血病(CNSL) 由于化疗药物难以通过血脑屏障,隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能有效被杀灭,因而引起CNSL。CNSL可发生在疾病各个时期,但常发生在治疗后缓解期。以急淋白血病最常见,儿童尤甚。其次为M4、M5和M2。临床上轻者表现头痛、头晕,重者有呕吐、颈项强直,甚至抽搐、昏迷。
6.睾丸 睾丸受浸润,出现无痛性肿大,多为一侧性,另一侧虽无肿大,但活检时往往也有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于急淋白血病化疗缓解后的幼儿或青年,是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。
此外,白血病还可浸润包括肺、心、消化道等其他器官。
【实验室及其他检查】
1.血象 大多数患者白细胞增多,超过10×109/L以上者称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少者,低者可<1.0×109/L,称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞,但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。患者常有不同程度的正常细胞性贫血,少数患者血片上红细胞大小不等,可找到幼红细胞。约50%的患者血小板低于60×109/L,晚期血小板往往极度减少。
2.骨髓象 是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB协作组提出原始细胞≥骨髓有核细胞(ANC)的30%为AL的诊断标准,WHO分类将骨髓原始细胞≥20%定为AL的诊断标准,并提出原始细胞比例<20%但伴有t(15;17)/PML-RARA、t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1、inv(16)或t(16;16)/CBFB-MYH11者亦可诊断为AML。绝大多数呈增生明显活跃或极度活跃,以原始细胞为主,而较成熟中间阶段细胞缺如,并残留少量成熟粒细胞,形成所谓“裂孔”现象。少数AL骨髓增生低下称为低增生AL。Auer小体仅见于AML,有独立诊断意义。
3.细胞化学 主要用于协助形态学鉴别各类白血病。
4.免疫学检查 根据白血病细胞表达的系列相关抗原,确定其系列来源。造血干/祖细胞表达CD34抗原,其他常用的免疫分型标志见表5-5。APL除CD13和CD33阳性外,还表达CD9和CD68,而HLA-DR阴性。急性混合细胞白血病包括急性双表型(白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原)、双克隆(两群来源各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原)或双系列(除白血病细胞来自同一干细胞外余同双克隆型)白血病,其髓系和一个淋系积分均>2。
5.染色体和基因改变 白血病常伴有特异的染色体和基因改变。例如90%的M3有t(15;17)(q22;q21),该易位使15号染色体上的PML(早幼粒白血病基因)与17号染色体上RARa(维A酸受体基因)形成PML-RARa融合基因,这是M3发病及用全反式维A酸及砷剂治疗有效的分子基础。
6.血液生化改变 血清尿酸浓度增高,特别在化疗期间。尿中尿酸排泄量增加,甚至出现尿酸结晶。患者发生DIC时可出现凝血机制障碍。出现中枢神经系统白血病时,脑脊液压力升高,白细胞数增多,蛋白质增多,而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断
根据临床表现、血象和骨髓象特点,诊断一般不难。由于白血病类型不同,治疗方案及预后亦不尽相同,因此诊断明确后,应进一步分亚型。
二、鉴别诊断
1.类白血病反应 通常有病因(感染、中毒、肿瘤等)可查。白细胞分类中以成熟细胞为主,可见中毒颗粒,NAP积分明显增高,一般无贫血和血小板减少,病因去除后血象即恢复正常。骨髓中原幼细胞不增多。
2.再生障碍性贫血 少数白细胞不增高的白血病(尤其是M3),低增生性白血病,周围血象易与之混淆。AL常有胸骨压痛,多有肝、脾、淋巴结肿大,骨髓检查可准确鉴别。
3.骨髓增生异常综合征(MDS) 该病除病态造血外,外周血中有原始和幼稚细胞,全血细胞减少和染色体异常,易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于20%。4.某些感染引起的白细胞异常 如传染性单核细胞增多症,血象中出现异型淋巴细胞,但形态与原始细胞不同,血清中嗜异性抗体效价逐步上升,病程短,可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时,血象中淋巴细胞增多,但淋巴细胞形态正常,预后较好,多可自愈,骨髓象原始幼稚细胞均不增多。
4.某些感染引起的白细胞异常 如传染性单核细胞增多症,血象中出现异型淋巴细胞,但形态与原始细胞不同,血清中嗜异性抗体效价逐步上升,病程短,可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时,血象中淋巴细胞增多,但淋巴细胞形态正常,预后较好,多可自愈,骨髓象原始幼稚细胞均不增多。
5.急性粒细胞缺乏症恢复期 在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期,骨髓中原、幼粒细胞明显增加。但该症多有明确病因,血小板正常,原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。
【治疗】
一、治疗思路
近20年来急性白血病治疗取得显著进展,经过现代治疗,已有不少患者获得病情缓解以至长期存活。治疗措施包括以下几个方面:①化学治疗:抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗,化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方法,可使白血病缓解,延长患者生存时间。②采用有效的支持治疗,保证化疗的顺利进行,防止并发症。③造血干细胞移植(HSCT):达到完全缓解后进入抗白血病治疗的第二阶段,即缓解后治疗,主要方法为化疗和造血干细胞移植(HSCT)。④中西医结合治疗:结合中医辨证论治规律,诱导期以化疗为主,中药为辅,可减少化疗的毒副作用,增强机体对化疗的耐受性,促进造血功能的恢复;延长生存期,提高患者的生活质量。中医治疗本病的原则为补其不足损其有余,即扶正祛邪,根据不同的时期和临床表现辨证论治。完全缓解或在造血干细胞移植后应以中药扶正培本为主,使化疗对机体的损伤得到恢复,增强机体的免疫功能,清除体内残留白血病细胞,提高白血病缓解率和无病生存率。
二、西医治疗
(一)一般治疗
1.高白细胞血症紧急处理 当循环血液中白细胞超过100×109/L时,患者可产生白细胞淤滞症,表现为呼吸困难,呼吸窘迫,低氧血症,反应迟钝,言语不清,颅内出血等,可增加死亡率和髓外白血病的复发率,因此当白细胞超过100×109/L时,应立即使用血细胞分离机单采清除过高白细胞(M3型不首选),同时予以化疗和水化,预防白血病细胞溶解诱发的并发症。2.防治感染 白血病患者常伴有粒细胞减少,特别在化疗、放疗期间出现的粒细胞缺乏持续相当长时间。严重感染是急性白血病主要的死亡原因,故防治感染甚为重要。
2.防治感染 白血病患者常伴有粒细胞减少,特别在化疗、放疗期间出现的粒细胞缺乏持续相当长时间。严重感染是急性白血病主要的死亡原因,故防治感染甚为重要。
3.成分输血支持 严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞维持Hb>80g/L,白细胞淤滞时,不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。如果因血小板计数过低而引起出血,最好输注单采血小板悬液。在输血时为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应,可以采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。为预防输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD),输血前应将含细胞成分的血液辐照25~30Gy,以灭活其中的淋巴细胞。
4.防治高尿酸血症肾病 由于白血病细胞大量破坏,特别在化疗时更甚,血清和尿中尿酸浓度增高,积聚在肾小管,引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。应鼓励患者多饮水并碱化尿液。高白细胞性白血病在化疗同时给予别嘌醇,每次100mg,每日3次,以抑制尿酸合成。对少尿和无尿患者,应按急性肾衰竭处理。
5.维持营养 白血病系严重消耗性疾病,特别是化、放疗的副作用引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱。应注意补充营养,维持水、电解质平衡,给患者高蛋白、高热量、易消化食物,必要时经静脉补充营养。
(二)抗白血病治疗
1.化疗治疗策略 抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗,联合化疗是此阶段白血病治疗的主要方法,目标是使患者迅速获得完全缓解(complete remission,CR),所谓CR,即白血病的症状和体征消失,骨髓造血恢复,外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L,外周血分类中无白血病细胞,骨髓象原始粒Ⅰ型+Ⅱ型(原单核+幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞)≤5%,M3型原粒+早幼粒≤5%,无Auer小体,红细胞及巨核细胞系列正常,无髓外白血病。理想的CR为初诊时白血病免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。
达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段,即缓解后治疗,主要方法为化疗和造血干细胞移植(HSCT)。去除异常的骨髓造血组织,然后植入健康的造血干细胞,使之重建造血与免疫系统,这是一种可能根治血液系统恶性肿瘤和遗传性疾病的综合性治疗方法。诱导缓解获CR后,体内仍有残留的白血病细胞,称之为微小残留病灶(MRD)。此时,AL体内白血病细胞的数量大约由发病时的1010~1012降至108~109,同时中枢神经系统、眼眶、睾丸及卵巢等髓外组织器官中,由于常规化疗药物不易渗透,也仍可有白血病细胞浸润。为争取患者长期无病生存(DFS)和痊愈,必须对MRD进行CR后治疗,以清除这些复发和难治的根源。
目前多采用联合化疗,药物组合应符合以下各条件:①作用于细胞周期不同阶段的药物;②各药物间有相互协同作用,以最大限度地杀灭白血病细胞;③各药物副作用不重叠,对重要脏器损伤较小。
白血病细胞增殖周期大致为5天。由于有些抗白血病药物作用于周期中的特定阶段,所以每一疗程化疗需持续7~10天,使各增殖期的白血病细胞都有机会被药物杀灭。每一疗程结束后,间歇2周再用第二疗程,其目的是使正常造血恢复,且诱使休止期(G0期)白血病细胞进入增殖周期,有利于下一疗程化疗药物对其的杀灭。
2.急性淋巴细胞白血病的治疗 随着支持治疗的加强、多药联合方案的应用、大剂量化疗和HSCT的推广,成人ALL的预后已有很大改善,CR率可达到80%~90%。ALL治疗方案选择需要考虑年龄、ALL亚型、治疗后的MRD和耐药性、是否有干细胞供体及靶向治疗的药物等。
(1)诱导缓解治疗 常用长春新碱(VCR)加泼尼松(P)组成的VP方案,儿童完全缓解率高达80%~90%,成人的完全缓解率仅50%,而且容易复发。因此成人急淋常需在VP方案上加蒽环类药物(如柔红霉素,DNR)组成DVP方案或加左旋门冬酰胺酶(L-ASP)为VLP方案或四种药物同时应用的DVLP方案。
(2)缓解后治疗 缓解后治疗包括强化巩固和维持治疗,及对中枢神经系统白血病的防治。如未行异基因HSCT,ALL巩固维持治疗一般需3年。定期检测MRD并根据亚型决定巩固和维持治疗强度和时间。左旋门冬酰胺酶(L-ASP)和大剂量甲氨蝶呤(HD MTX)已广为应用并明显改善了治疗结果。HD MTX的主要副作用为黏膜炎、肝肾功能损害,故在治疗时需要充分水化、碱化和及时亚叶酸钙解救。大剂量蒽环类、依托泊苷和Ara-C在巩固治疗中作用,尤其是远期疗效仍待观察。对于ALL,除成熟B-ALL外,即使经过强烈诱导和巩固治疗,仍需维持治疗。巯嘌呤(6MP)和MTX联合是普遍采用的有效维持治疗方案。一般控制白细胞在3×109/L以下,以控制MRD。
Ph+ALL诱导缓解化疗可联用酪氨酸激酶抑制剂(TKI,如伊马替尼、达沙替尼等)进行靶向治疗,可提高完全缓解率至90%~95%。TKI推荐持续应用至维持治疗结束。造血干细胞移植可联合TKI治疗提高疗效。
复发指CR后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞子超过5%(除外其他原因如化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润。髓外白血病复发中,中枢神经系统白血病最为常见,以急淋白血病尤为突出。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD,血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时,需行全身化疗。中枢神经系统白血病预防贯穿ALL治疗的全程。CNSL的防治措施包括颅脊椎照射、鞘内注射化疗(如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)和(或)大剂量的全身化疗(如大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷)。颅脊椎照射疗效确切,但其不良反应如继发肿瘤、内分泌受损、认知障碍和神经毒性限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘注预防CNSL发生,以省略颅脊椎照射,将其作为CNSL发生时的挽救治疗。对于睾丸白血病患者,即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。
HSCT对治愈成人ALL至关重要。异基因HSCT可使40%~65%的患者长期存活。主要适应证为:①复发难治ALL;②CR2期ALL;③CR1期高危ALL:如染色体为t(9;22)、t(4;11)、+8者;白细胞超过30×109/L的前B-ALL和100×109/L的T-ALL;获CR时间超过4~6周,CR后MRD偏高,在巩固维持期持续存在或仍不断增加。
3.急性髓细胞白血病的治疗 近年来,由于强烈化疗、HSCT及有力的支持治疗,60岁以下AML(非APL)患者的预后有很大改善,30%~50%的患者可望长期生存。
(1)诱导缓解治疗 AML(非APL)目前常规的诱导缓解采用蒽环类药物联合标准剂量阿糖胞苷(即3+7)方案。常用方案如IA、DA,去甲氧柔红霉素(IDA)8~12mg/(m2·d)×3d或柔红霉素(DNR)45~90mg/(m2·d)×3d联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)100~200mg/(m2·d)×7d,60岁以下患者完全缓解率50%~80%。我国学者率先应用以高三尖杉酯碱联合蒽环类及阿糖胞苷等的方案也有很好的疗效。中大剂量阿糖胞苷联合蒽环类方案不能提高完全缓解率,但可延长年轻患者的无病生存时间。剂量增加的诱导化疗会提高一疗程的完全缓解率和缓解质量,但治疗相关毒性也增加。两疗程标准治疗后仍未达完全缓解者提示存在原发耐药,需要更换方案或行allo-HSCT。
APL治疗按照危险分层采用全反式维A酸(ATRA)联合砷剂和/(或)化疗药物治疗。ATRA可诱导带有PML-RARA的APL细胞分化成熟,砷剂作用于PML,小剂量可诱导APL细胞分化,大剂量诱导细胞凋亡。治疗过程中需要警惕分化综合征(differential syndrome),其机制可能与细胞因子大量释放及黏附分子表达增加有关。临床表现为不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加等。治疗上包括减停ATRA或亚砷酸,应用糖皮质激素,对症及降细胞治疗。APL合并凝血功能障碍和出血者需要积极输注血小板,补充凝血因子,可减少由出血导致的早期死亡。
(2)缓解后治疗 诱导完全缓解是AML长期无病生存关键的第一步,但此后若停止治疗,则复发几乎不可避免。复发后不行HSCT则生存者甚少。AML缓解后治疗的特点为:①AML的CNSL发生率仅2%,初诊高白细胞、伴髓外病变、M4/M5、t(8;21)或inv(16)、CD7+或CD56+者应在完全缓解后做脑脊液检查并鞘内预防性用药。国内多数单位在AML完全缓解后仍将CNSL预防列为常规,鞘内注药至少1次,但较ALL预防次数明显减少。②AML比ALL治疗时间明显缩短,完全缓解后的治疗按遗传学预后危险度分组。预后良好组可首选多疗程大剂量Ara-C为主的方案进行治疗,复发后可行allo-HSCT。其他缓解后治疗方案包括中大剂量Ara-C为基础,联合蒽环类等其他化疗药物+/-自体造血干细胞移植(auto-HSCT)。预后不良组首选异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。预后中等组,配型相合的allo-HSCT和大剂量Ara-C的方案均可选用。APL在获得分子学缓解后可采用化疗、ATRA、砷剂等药物交替巩固维持治疗近2年,期间需要定期监测并维持PML-RARA融合基因阴性。
(3)复发和难治AML的治疗 ①大剂量阿糖胞苷(HD Ara-C)联合化疗:对年龄55岁以下,支持条件较好者,可选用。②新方案:如福达拉滨、Ara-C和G-CSF±IDA(FLAG±I)。③对于年龄偏大或继发性AML,可采用预激化疗。④HSCT:除HLA相合的HSCT外还包括HLA部分相合或半相合的移植。⑤免疫治疗:非清髓性干细胞移植(NST)、供体淋巴细胞输注(DLI)、抗CD33和CD45单抗也显示了一定的疗效。
三、中医治疗
(一)辨证论治
1.热毒炽盛证
临床表现:壮热,口渴多汗,烦躁,头痛面赤,身痛,口舌生疮,咽喉肿痛,面颊肿胀疼痛,或咳嗽,咯黄痰,皮肤、肛门疖肿,便秘尿赤,或见吐血、衄血、便血、尿血、斑疹,或神昏谵语,舌质红绛,苔黄,脉大。
治法:清热解毒,凉血止血。
代表方剂:黄连解毒汤合清营汤加减。夹湿者可加茵陈、藿香、薏苡仁以清利湿热;骨、关节疼痛,加五灵脂、乳香、没药、蒲黄以活血化瘀止痛;出血,加仙鹤草、柏叶、小蓟以凉血止血。另外在上方中常规加入白花蛇舌草、蒲公英等清热解毒之品,则效果更佳。
2.痰热瘀阻证
临床表现:腹部癥积,颌下、腋下、颈部有痰核,单个或成串,痰多,胸闷,头重,纳呆,发热,肢体困倦,心烦口苦,目眩,骨痛,胸部刺痛,口渴而不欲饮,舌质紫暗,或有瘀点、瘀斑,舌苔黄腻,脉滑数或沉细而涩。
治法:清热化痰,活血散结。
代表方剂:温胆汤合桃红四物汤加减。可酌情加白花蛇舌草、山慈菇、夏枯草、胆南星、蒲黄等以清热化痰散结。若腹部癥块坚硬,可选用鳖甲、生牡蛎、昆布、海藻、三棱、莪术等化瘀软坚消癥之品。
3.阴虚火旺证
临床表现:皮肤瘀斑,鼻衄,齿衄,发热或五心烦热,口苦口干,盗汗,乏力,体倦,面色晦滞,舌质红,苔黄,脉细数。
治法:滋阴降火,凉血解毒。
代表方剂:知柏地黄丸合二至丸加减。可酌情加青蒿、地骨皮、银柴胡以退虚热。若火毒较甚,加白花蛇舌草、半枝莲、蒲公英清热解毒;虚火灼络,迫血妄行,加石膏、知母、仙鹤草、小蓟以凉血止血。
4.气阴两虚证
临床表现:低热,自汗,盗汗,气短,乏力,面色不华,头晕,腰膝酸软,手足心热,皮肤瘀点、瘀斑,鼻衄,齿衄,舌淡,有齿痕,脉沉细。
治法:益气养阴,清热解毒。
代表方剂:五阴煎加味。如兼夹瘀血,骨痛,胸痛,腹部癥块,加桃仁、红花、三棱、莪术、鳖甲、归尾等活血散结;若兼有痰核者,加入贝母、山慈菇、黄药子、海藻、生牡蛎、海蛤壳以化痰散结;若热毒甚,加白花蛇舌草、半枝莲、蒲公英以清热解毒。
5.湿热内蕴证
临床表现:发热,有汗而热不解,头身困重,腹胀纳呆,大便不爽或下利不止,肛门灼热,小便黄赤而不利,关节酸痛,舌红,苔黄腻,脉滑数。
治法:清热解毒,利湿化浊。
代表方剂:葛根芩连汤加味。如三焦热甚,高热不退,加栀子、龙胆草以清热泻火利湿;如表湿不解,肢体酸楚,加羌活、寄生、藿香以利湿化浊;若小便不利,淋沥涩痛,加车前草、木通清热通淋利湿。可在上方中酌情加入半枝莲、黄药子清热化湿解毒。
(二)常用中药制剂
1.六神丸 功效:清热解毒,化瘀止痛。适用于白血病热毒炽盛证。用法:成人每天30~180粒,分2~3次口服,小儿酌减,15~20天为一疗程。
2.犀黄丸 功效:解毒消痈,化痰散结,活血化瘀。适用于白血病痰热瘀阻证。用法:口服,每次1丸,每日3次,温水化服。
3.贞芪扶正胶囊 功效:益气养阴补肾。适用于白血病气阴两虚证。用法:口服,每次3粒,每日3次。
【预后】
急性白血病未经特殊治疗者平均生存期仅3个月左右。经过现代治疗,大部分患者可长期缓解或长期存活。由于影响疗效的因素较多,获得缓解的机会不尽一致,影响预后的因素有:①患者年龄与性别:一般婴幼儿、儿童、中青年和成年人预后差;60岁以上的老人预后更差;男性比女性预后差。②肝脾明显肿大或髓外白血病浸润明显者预后差。③对化疗反应差,骨髓白血病细胞减少缓慢者预后差。④继发性AL、复发及有多药耐药者以及需较长时间化疗才能缓解者,预后均较差。
【预防与调护】
白血病病因及发病机理未明,预防措施应当是多方面的。首先应加强锻炼,增强体质;尽量减少各种病毒感染的机会;加强劳动防护,严格遵守有关操作规程,避免接触有害化学物品及遭受电离辐射;严禁滥用对骨髓有影响的药物等。
Ⅲ 慢性髓细胞白血病
慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)简称慢粒白血病或慢粒,是一种发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病(获得性造血干细胞恶性克隆性疾病),主要涉及髓系。其临床特点是外周血粒细胞显著增多并有不成熟性,在受累的细胞系中可找到Ph染色体和BCRABL融合基因。病程较缓慢,脾脏肿大。由慢性期(chronic phase,CP)、加速期(accelerated phase,AP)最终发展至急变期(blastic phase or blast crisis,BP/BC)。CML在我国占全部白血病的18%~20%,居白血病第3位,发病率随年龄而增加,50~60岁为高峰,男性略高于女性。
【临床表现】
慢性髓细胞白血病国内比较多见,可发生于任何年龄,但以中年居多,男性多于女性。起病缓慢,早期可无自觉症状,往往在偶然情况下发现血象异常或脾肿大而被确诊。
一、慢性期
慢性期一般持续1~4年。患者有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。由于脾大而自觉左上腹坠胀感,常以脾脏肿大为最显著体征。往往就医时脾脏常已达脐平面上下,质地坚实,表面光滑,无压痛,脾梗死时可有明显压痛,并有摩擦音。肝脏明显肿大较少见。部分患者胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时,可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时,可发生白细胞淤滞症。
二、加速期
常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛,逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大。对原来治疗有效的药物无效。AP可持续几个月到数年。
三、急变期
为CML的终末期,临床与AL类似。多数急粒变,少数为急淋变或急单变,偶有混合性白血病等类型。预后极差,往往在数月内死亡。
【实验室检查】
一、慢性期
1.血象 白细胞数明显增高,常超过20×109/L,可达100×109/L以上。血片中粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞,以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多,原始(Ⅰ+Ⅱ)细胞<10%;嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多,后者有助于诊断。血小板多在正常水平,部分患者增多;晚期血小板渐减少,并出现贫血。
2.中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)测定 活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复,疾病复发时又下降,合并细菌性感染时可略升高。
3.骨髓 骨髓增生明显至极度活跃,以粒细胞为主,粒∶红比例明显增高,其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多,原始细胞小于10%。嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞增多或正常,晚期减少。
4.细胞遗传学及分子生物学改变 95%以上CML细胞出现Ph染色体(小的22号染色体),显带分析为t(9;22)(q34;q11)。9号染色体长臂上的C-ABL原癌基因易位到22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR),形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210,P210具有络氨酸激酶活性,导致CML发生。Ph染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。
5.CFU-GM 与正常骨髓相似或明显增加。
6.血液生化 血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氢酶增高。
二、加速期
不明原因的发热、贫血、血小板进行性减少或增加。外周血或骨髓原始细胞≥10%。外周血嗜碱性粒细胞>20%。脾脏进行性增大。对传统的抗CML药物无效。骨髓中有显著的胶原纤维增生。出现Ph以外的其他染色体异常。P53基因重排,P53基因点突变或过量表达。CFU-GM增殖和分化缺陷,集簇增多,集簇和集落的比值增高。
三、急变期
外周血或骨髓中原始细胞>20%或出现髓外原始细胞浸润,CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断
凡有不明原因的持续性白细胞数增高,根据典型的血象、骨髓象改变,脾肿大,Ph染色体阳性,BCR-ABL融合基因阳性,即可作出诊断。Ph染色体尚可见于2%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL,应注意鉴别。
二、鉴别诊断
1.其他原因引起的脾大 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大,但各病均有各自原发病的临床特点,并且血象及骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCRABL融合基因均阴性。
2.原发性骨髓纤维化 但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少,多不超过30×109/L,且波动不大。NAP阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中,红细胞形态异常,特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。可存在JAK2V617F、CALR、MPL等基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。
3.类白血病反应 常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病,并有相应原发病的临床表现。类白血病反应一般白细胞数可达50×109/L,粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性,Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病去除后,类白血病反应亦随之消失。
【治疗】
一、治疗思路
慢粒起病缓慢,病程长,化疗虽可使大多数慢粒趋向稳定,但多年来,慢粒病人中位数存活期并未改善,且慢粒出现多药耐药者增加。异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)是公认的根治方法,5年无病生存率可达到60%~80%,20%~30%的患者死于移植相关病,现靶向药物伊马替尼作为慢粒的一线药物治疗,使慢粒死亡率明显下降,但长期服用有部分病人出现耐药和副作用。中医辨证论治针对不同的病期进行治疗,对化学治疗有增效减毒的作用。慢粒乃邪毒久恋血分,因毒致瘀,因而在整个治疗过程中,自始至终要贯穿解毒、祛瘀。基本法则为清热解毒,活血化瘀。晚期患者元气衰败,以调补正气为主,解毒祛瘀为辅。
二、西医治疗
CML治疗应着重于慢性期早期,避免疾病转化,力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解,一旦进入加速期或急变期则预后很差。
1.细胞淤滞症紧急处理 见急性白血病相关治疗,需并用羟基脲和别嘌醇。
2.分子靶向治疗 第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,IM)为2-苯胺嘧啶衍生物,能特异性阻断ATP在abl激酶上的结合位置,使络氨酸残基不能磷酸化,从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。治疗剂量:CP、AP和BP/BC分别为400mg/d、600mg/d和600~800mg/d。初治CML-CP,IM治疗1年后CHR、MCR和CCR分别为96%、85%和69%,随治疗时间延长疗效提高,5年CCR87%,总生存率达90%。IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白表达增高有关,随意减停药物易产生BCR-ABL激酶区突变导致耐药。第二代TKI如尼洛替尼、达沙替尼治疗CML可获得更快更深的分子学反应,也成为CML-CP一线选择药物。注意监测TKI治疗期间的血液学毒性(贫血、血小板减少、白细胞减少)和非血液学毒性(水肿、关节疼痛、皮疹、胃肠道反应、胸腔积液等)。在TKI治疗后的第3、6、12、18个月进行疗效评价,指导用药。目前尝试在TKI治疗获得持续的深度分子学反应(DMR)超过2年的患者中尝试进行停药的临床试验,期待患者获得长期的无治疗缓解。
3.干扰素-α(interferon-α,IFN-α) 该药通过直接抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子(IRF)的基因表达,从而影响自杀因子(FAS)介导的凋亡。剂量为300万~500万U/(m2·d),皮下或肌肉注射,每周3~7次,持续数月至数年不等。由于药物起效慢,对白细胞显著增多者,宜在第1~2周并用羟基脲或小剂量Ara-C。常见毒副反应为流感样症状:畏寒、发热、疲劳、头痛、厌食、恶心、肌肉及骨骼疼痛。
4.化学治疗 化疗虽可使大多数CML患者血象及异常体征得到控制,但中位生存期(40个月左右)并未延长。化疗时宜保持每日尿量在2500mL以上和尿液碱化,加用别嘌醇100mg,每6小时1次,防止高尿酸血症肾病,至白细胞数正常后停药。
(1)羟基脲(hydroxyurea,HU) 为周期特异性抑制DNA合成的药物,起效快,但持续时间较短。用药后两三天白细胞即下降,停药后又很快回升,降低肿瘤负荷效果好。常用剂量为每日3g,分2次口服,待白细胞减至20×109/L左右时,剂量减半,降至10×109/L时,改为小剂量(0.5~1g/d)维持治疗。需经常检查血象,以便调整药物剂量。本药不良反应少,耐药性好,与烷化剂无交叉耐药性。对患者以后接受HSCT也无不良影响。为当前首选化疗药物。
(2)白消安(busulfan,BU,马利兰) 是一种烷化剂,作用于早期祖细胞,起效慢且后作用时间长,剂量不易掌握。初始每日4~6mg,口服,白细胞降至20×109/L时宜暂停药,待病情稳定后改0.5~2mg/d甚至更低,使白细胞保持在(7~10)×109/L。用药过量往往造成严重骨髓抑制,且恢复较慢。个别患者即使剂量不大也可出现骨髓抑制,应提高警惕。长期用药可出现皮肤色素沉着、精液缺乏、停经、肺纤维化等,现已较少使用。
(3)其他药物 Ara-C、高三尖杉酯碱(HHT)、靛玉红、异靛甲、环磷酰胺、砷剂及其他联合化疗亦有效,但多在上述药物无效时才考虑使用。
5.异基因造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)曾经是CML的一线治疗方案,但少供者、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用。目前allo-HSCT仅用于移植风险低且对TKI耐药、不耐受以及进展期的CML病人。
6.CML晚期的治疗 晚期患者对药物耐受性差,缓解率低且缓解期很短。加速期治疗:①allo-SCT:HLA相合同胞间移植和非亲缘间或单倍型移植的长期无病生存(DFS)分别为30%~40%和15%~35%。②IM:CHR、MCR和CCR分别为34%、11%~25%和11%~19%。③其他:干扰素联合化疗药物或使用化疗方案等。
慢粒白血病急变期的治疗:①化疗:髓系急变可采用ANLL方案化疗,急淋变可按ALL方案治疗。②IM:CHR、MCR和CCR分别为8%、3%~8%和0~2%,且疗效维持短暂。③Allo-SCT:复发率高达60%,长期DFS仅15%~20%。对于重回慢性期后做移植者,其效果同AP。
三、中医治疗
(一)辨证论治
1.阴虚内热证
临床表现:低热,多汗或盗汗,头晕目眩,虚烦,面部潮红,口干口苦,膈下痞满,消瘦,手足心热,皮肤瘀斑或鼻衄、齿衄,舌质红,少苔或无苔,脉细数。
治法:滋阴清热,解毒祛瘀。
代表方剂:青蒿鳖甲汤加减。热甚者,加七叶一枝花、山豆根清热解毒;出血,加丹皮、茜草根、小蓟、仙鹤草等凉血止血。
2.瘀血内阻证
临床表现:形体消瘦,面色晦暗,胸骨按痛,胁下癥块,按之坚硬、刺痛,皮肤瘀斑、鼻衄、齿衄、尿血或便血,舌质紫暗,脉细涩。
治法:活血化瘀。
代表方剂:膈下逐瘀汤加减。胁下癥块甚者,加鳖甲、穿山甲、生牡蛎软坚消癥;出血明显,加三七粉化瘀止血。
3.气血两虚证
临床表现:面色萎黄或苍白,头晕眼花,心悸,胁下坠胀感,疲乏无力,气短懒言,自汗,食欲减退,舌质淡,苔薄白,脉细弱。
治法:补益气血。
代表方剂:八珍汤加减。若气血亏虚、气不摄血而鼻衄、肌衄,可加黄芪、茜草根、仙鹤草、阿胶珠等摄血止血;若有低热及口干属阴液不足者,可加旱莲草、麦冬等以养阴。
4.热毒壅盛证
临床表现:发热甚或壮热,汗出,口渴喜冷饮,衄血、发斑,或便血、尿血,身疼骨痛,左胁下积块进行性增大,硬痛不移,倦怠神疲,消瘦,舌红,苔黄,脉数。
治法:清热解毒,益气补血。
代表方剂:清营汤合犀角地黄汤加减。可加党参、当归益气补血,扶正祛邪。若壮热不退,加生石膏、知母;出血甚者,加紫草、白茅根、仙鹤草、大蓟、小蓟以凉血止血。
(二)常用中药制剂
1.当归龙荟丸 功效:清热解毒泻火。用于热毒壅盛、肝胆实火型慢粒。用法:口服,每次6g,每日3次。
2.六神丸 功效:清热解毒,化瘀止痛。用于热毒炽盛型慢粒。用法:口服,每日90~120粒,每日3~4次。
3.平消胶囊 功效:活血化瘀,止痛散结。用于瘀血内阻证型慢粒。用法:口服,一次4~8粒,一日3次。
【预后】
TKI治疗前,多数患者经化疗生存期为39~47个月,25%~35%的患者可存活5年或更长时间,个别可生存达10~20年。影响CML预后的主要因素:①初诊时预后风险积分;②治疗方式;③病程演变。TKI应用以来,明显改善患者生存。预防与调护同急性白血病。
【预防与调护】
同急性白血病。
Ⅳ 慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)简称慢淋白血病或慢淋,是一种缓慢进展的具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤,以外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。CLL均起源于B淋巴细胞,其病因及发病机制未明。本病在欧美各国较常见,在我国及亚洲地区较少见。
【临床表现】
患者多系老年,90%的病人在50岁以上发病,中位年龄65岁,男女比例2∶1。起病缓慢,早期常无症状,或仅感乏力、体倦、体力活动时气促,中晚期可有食欲不振、发热、盗汗、消瘦等症状。晚期患者骨髓造血功能受损,可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少。由于免疫功能减退,常易并发感染。也常出现自身免疫现象,如Evans综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)等。部分患者可转化为幼淋巴细胞白血病(PLL)、Richter综合征。
1.淋巴结肿大 60%~80%患者有无痛性淋巴结肿大,常见于颈部、锁骨上、腋下及腹股沟等处。增大的淋巴结较硬,无压痛,可移动。CT扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。
2.肝脾肿大 脾肿大常见,占40%,轻至中度肿大,晚期可达盆腔,偶可发脾梗死或脾破裂。肝肿大占10%左右,轻度不如脾脏,当明显肿大伴肝功能损害时,常提示晚期。
3.结外损害 10%患者有皮肤表现,较慢粒多见,呈散在性红色或紫红色斑丘疹,系白血病细胞的皮肤侵润所致。
4.免疫缺陷表现 由于免疫异常致免疫功能减退而发生各种感染,最常见的感染有呼吸道、皮肤、胃肠道、泌尿系统及血液系统等,带状或单纯疱疹发生率较高。
【实验室及其他检查】
1.血象 持续淋巴细胞增多,白细胞>10×109/L,淋巴细胞占50%以上,外周血B淋巴细胞绝对值≥5×109/L(至少持续3个月)。大多数患者白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞相同,胞浆少,胞核染色质呈凝块状;偶可见原始淋巴细胞。多数患者外周血涂片中可见破损细胞(涂抹细胞或“篮细胞”),该种细胞增多是CLL血象特征。可见少数幼稚淋巴细胞,常小于2%,幼稚淋巴细胞增多与疾病进展、p53基因异常和12号染色体三体有关。中性粒细胞比值降低。随病情发展,血小板减少,贫血逐渐明显。
2.骨髓象 有核细胞增生明显活跃或极度活跃,淋巴细胞≥40%,以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少,有溶血时,幼红细胞可代偿性增生。骨髓活检白血病细胞对骨髓的浸润可呈弥漫型、结节型、间质型和结节间质混合型,后三种情况下骨髓内常残存部分正常造血。
3.免疫学检查 40%~50%病例的正常免疫球蛋白减少,约5%的病例血清中出现单克隆球蛋白高峰,IgM型多见,可伴有高黏滞血症和冷球蛋白血症,抗人球蛋白实验阳性见于20%的病例,IgG及IgA较少见。
4.免疫表型 淋巴细胞具有单克隆性。源于B细胞者,其轻链只有κ或λ链中的一种,小鼠玫瑰花结试验阳性,SmIg弱阳性,CD5、CD19、CD23、CD43、CD79α阳性,CD11c、CD20、CD22弱阳性,FMC7、CD79β阴性或弱阳性,CD10、cyclinD1阴性。患者中60%有低γ球蛋白血症,20%患者抗人球蛋白试验阳性,但出现自身免疫性溶血性贫血者仅8%。
5.染色体 研究表明,50%~80%的患者有染色体异常。
6.基因突变 50%~60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因突变,IgVH突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞(后生发中心),此类病例生存期长;无IgVH突变者预后较差,此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞(前生发中心)。约10%的CLL存在p53缺失。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断
1.诊断要点 结合临床表现,外周血中持续性单克隆性B淋巴细胞大于5×109/L,骨髓涂片中小淋巴细胞≥40%,以及根据免疫学表面标志,可以做出诊断和分类。
2.临床分期 分期之目的在于帮助选择治疗方案及估计预后。CLL常用的分期标准包括Rai和Binet分期。
二、鉴别诊断
1.病毒感染引起的淋巴细胞增多 是多克隆性和暂时性的,随感染控制,淋巴细胞数恢复正常。
2.其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病 其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病如滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤等侵犯骨髓易与CLL混淆,前者有相应原发病病史,细胞形态学、淋巴结及骨髓病理、免疫表型特征及细胞遗传学与CLL不同。
3.PLL 幼淋巴细胞白血病多发生于老年人,但病程较慢淋白血病为急,脾大明显,淋巴结肿大较少,白细胞数往往很高,血及骨髓涂片上有较多的(>55%)带核仁幼淋巴细胞,此外其细胞表面免疫学标志与慢淋白血病不同。
4.毛细胞白血病(HCL) 全血减少伴脾大者诊断不难,但有部分HCL的白细胞升高达(10~30)×109/L。HCL细胞有纤毛状胞浆突出物,抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性,CD5阴性,高表达CD25、CD11c和CD103。
【治疗】
一、治疗思路
根据临床分期、症状和疾病活动情况而定。慢淋白血病为一慢性惰性病程,随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期,早期(Rai 0~Ⅱ期或Binet A期)患者无需治疗,定期复查即可。出现下列情况之一说明疾病处于活动状态,建议开始治疗:①进行性骨髓衰竭的证据:表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少。②巨脾(如左肋缘下>6cm)或进行性或有症状的脾肿大。③巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。④进行性淋巴细胞增多,如2个月内淋巴细胞增多超过50%,或淋巴细胞倍增时间(LDT)短于6个月。当初始淋巴细胞低于30×109/L,不能单凭LDT作为治疗指征。⑤外周血淋巴细胞计数超过200×109/L,或存在白细胞淤滞症状。⑥自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。⑦至少存在下列一种疾病相关症状:在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%;严重疲乏(如ECOG体能状态≥2分,不能进行常规活动);无感染证据,体温超过38.0℃,2周及以上;无感染证据,夜间盗汗超过1个月。
既往CLL治疗多为姑息治疗,减小肿瘤负荷,改善症状。近年来随着新药的出现,疗效不断提高,治疗后获得完全缓解的患者生存期延长。目前根据TP53缺失和(或)突变、年龄及身体状态对患者进行分层治疗。年轻、身体状态良好的患者建议选择一线含嘌呤类似物的化学免疫治疗,其他患者则使用以苯丁酸氮芥为基础的化学免疫治疗、BTK抑制剂或支持治疗等。可根据病情采取中西医结合治疗,中医治疗应注重辨证与辨病相结合,达到减少化疗药物毒性,增加缓解率的目的。早期病人以中药扶正为主,辅以软坚散结。中晚期病人西药化疗祛邪,中药扶正培本,中西医合用,标本兼治。
二、西医治疗
1.化学治疗 最常用的药物为:①苯丁酸氮芥(CLB):是烷化剂,有连续和间断两种用法。连续用药剂量为4~8mg/(m2·d),连续4~8周。需每周检查血象,调整药物剂量,以防骨髓过度抑制。间断用药总量0.4~0.7mg/kg,1天或分成4天口服,根据骨髓恢复情况,每2~4周为一循环。对初治CLL,烷化剂完全缓解率不足10%,总治疗反应率50%~60%,预期中位生存期50~70个月。②氟达拉滨(fludarabine,Flu):是嘌呤类似物,用量一般为25~30mg/(m2·d),连续3天静滴,每4周重复一次。Flu的完全缓解率为20%~30%。
2.免疫治疗 ①阿来组单抗(alemtuzumab,Campath-1H):是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体,几乎全部CLL细胞表面均有CD52表达。p53缺失者对烷化剂、嘌呤类似物及CD20单抗耐药,而阿来组单抗对其仍有疗效。阿来组单抗能够清除血液和骨髓内的CLL细胞,也可考虑用于维持治疗。②利妥昔单抗(rituximab):是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体,因CLL细胞表面CD20表达较少,血浆中存在可溶性CD20分子,利妥昔单抗在CLL患者体内清除过快,需加大剂量或密度才能有效。与阿来组单抗相比,利妥昔单抗骨髓抑制和潜在的细胞免疫抑制作用均较弱。
3.化学免疫治疗 利妥昔单抗可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性,rituximab+Flu的CR率和生存率高于单用Flu。Flu联合环磷酰胺(FC)联合利妥昔单抗(FCR)治疗初治CLL,获得CR率70%,总反应率95%,40%以上CR患者的骨髓中PCR检测未发现微小残留病,4年无治疗失败生存率为69%。
4.分子靶向治疗 CLL细胞内存在BTK、PI3K、Syk等多种分子信号通路异常激活,针对相应信号通路的特异性抑制剂可能成为治疗CLL的药物。目前针对BTK通路的抑制剂伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等已经应用于CLL治疗中,取得了很好的疗效,且副作用较小。
5.造血干细胞移植(HSCT) 大多数CLL患者无需接受造血干细胞移植,但是高危或复发难治患者可作为二线治疗。异基因造血干细胞移植(allo-SCT)治疗CLL,可使部分患者长期存活至治愈,但患者多为老年,常规方案的移植相关并发症多,近年非清髓性造血干细胞移植(NST)技术不断成熟,可望降低移植相关死亡率,提高存活比例。
6.并发症治疗 由于低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏以及患者年老,极易感染。严重感染常为致死原因,应积极治疗。反复感染者可用静脉注射免疫球蛋白。并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜者可用糖皮质激素,疗效尚好。若仍无效且脾大明显者,可考虑切脾手术。
三、中医治疗
(一)辨证论治
1.痰瘀互阻证
临床表现:面色暗滞,颈部、腋下、腹股沟内痰核单个或成串状,坚实、固定或可移动的腹部癥块,痛或不痛,低热,乏力,皮肤瘀斑或鼻衄,舌质紫暗,或有瘀点瘀斑,舌苔厚腻,脉沉细涩。
治法:化痰祛瘀,软坚散结。
代表方剂:桃红四物汤合柴胡疏肝散加减。痰核癥块明显者,可酌情加山慈菇、白花蛇舌草、夏枯草、生牡蛎、海藻、鳖甲等化痰、解毒、软坚、散结之品。
2.气阴两虚证
临床表现:低热,乏力,气短懒言,面色不华,手足心热,皮肤瘀点、瘀斑,腰膝酸软,食欲减退,口干,舌淡,脉沉细。
治法:益气养阴。
代表方剂:四君子汤合沙参麦冬汤加减。阴虚甚,可酌情加女贞子、旱莲草滋阴养血;热甚痰核明显,加半枝莲、白花蛇舌草、蒲公英清热解毒;气虚甚,加黄芪、黄精、山药以健脾益气。
(二)常用中药制剂
1.犀黄丸 功效:化瘀解毒,消痰散结。用于淋巴结肿大者。用法:每次1丸,每日2次,温水化服。
2.小金丹 功效:散结消肿,化瘀止痛。用于淋巴结肿大者。用法:每次1丸,每日2次,黄酒送服。
3.平消胶囊 功效:活血化瘀,止痛散结。用于痰瘀互阻证型慢淋。用法:口服,一次4~8粒,一日3次。
【预后】
病程长短不一,平均生存时间为3~4年,长者可达10年以上。主要死亡原因为骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染,肺部感染多见。慢淋白血病急性变者罕见。
【预防与调护】
无特殊预防方法,一般人群应加强体质锻炼,提高抗病能力,预防感染,尤其是病毒感染。对于已患病、处于早期的患者应定期检查,无须立即化疗。


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(来源:网站编辑 发布日期:2024-07-08 15:39:19)