摘要
自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎( primary biliary cholangitis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary scleros...
自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)及这三种疾病中任何两者兼有的重叠综合征；近年来IgG4相关性肝胆疾病也被归为此类。其共同特点是，在肝脏出现病理性炎症损伤的同时，血清中可发现与肝脏有关的自身抗体。
遗传易感性是自身免疫性肝病的主要因素，在此基础上病毒感染、药物和环境因素可能是促发因素，调节型T细胞(Tregulation cell，Treg)数量及功能的失衡是病人免疫紊乱的主要机制之一。
第一节 自身免疫性肝炎
自身免疫性肝炎由机体对肝细胞产生自身抗体及T细胞介导的自身免疫应答所致。
【病因和发病机制】
在AIH发病机制中主要的自身抗原为去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)和微粒体细胞色素P450 ⅡID6。自身反应性T细胞及其抗原提呈细胞是AIH发病的另一必要条件。补体系统和趋化因子也参与了 AIH的体液免疫损伤机制。
【临床表现】
女性多发，男女比例为1：4，好发于30~50岁。大部分AIH病人起病缓慢，轻者甚至无症状，病变活动时有乏力、腹胀、食欲缺乏、瘙痒、黄疸等症状。早期肝大伴压痛，常有脾大、蜘蛛痣等。约25%病人可有急性发作过程。
活动期AIH常有肝外表现，如持续发热、急性游走性大关节炎及多形性红斑等。该病可重叠其他自身免疫性疾病，如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、桥本甲状腺炎、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、干燥综合征等。
【实验室检查】
1.肝功能检查 ALT及AST常呈轻到中度升高。
2.免疫学检查 以高γ-球蛋白血症和循环中存在自身抗体为特征。自身抗体包括抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)、抗可溶性肝抗原抗体(抗-SLA)/抗肝胰抗体(抗-LP)、抗-肌动蛋白抗体(抗-actin)、抗肝肾微粒体抗体(抗-LKM1)、抗1型肝细胞溶质抗原抗体(抗-LC1)等。这些血清免疫学改变缺乏特异性，亦见于其他急、慢性肝炎等。
3.病理学检查 界面型肝炎、汇管区和小叶淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花环以及淋巴细胞对肝细胞的穿透现象，被认为是典型的AIH组织学改变。严重时可有桥接坏死、多小叶坏死或融合性坏死。汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿。
【诊断及临床分型】
通过AIH诊断积分系统，有助于诊断。分值>6分：AIH可能；分值>7分：确诊AIH。少数自身免疫性肝炎病人自身抗体阴性，可能存在目前尚不能检出的自身抗体。与慢性隐源性肝病的区别是后者对糖皮质激素治疗无效。自身免疫性肝炎可与其他自身免疫性肝病如PBC、PSC等并存，称为重叠综合征。
ANA或 SMA≥1：40 1分
ANA 或 SMA≥1：80 2分（多项同时出现，最多2分）
或 LKM-1≥1：40
或 SLA，或 LC1 阳性
IgG>正常上限 1分
>1.10倍正常上限 2分
肝组织学符合AIH 1分
典型AIH表现 2分（界面型肝炎、汇管区和小叶 淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花环）
排除病毒性肝炎 是 2分
注：
ANA：血清核抗体；
SMA：抗平滑肌抗体；
LKM-1：抗肝肾微粒体抗体-1；
SLA：抗可溶性肝抗原；
LC1：抗1型肝细胞溶质抗原抗体；
AIH：自身免疫性肝炎；
IgG：血清免疫球蛋白
【治疗】
多数 AIH对免疫抑制治疗有应答，治疗指征：①转氨酶水平≥3倍正常值上限(upper limit of normal value，ULN)、IgG≥1.5倍ULN；②组织学见桥接样坏死、多小叶坏死或中央静脉周围炎；③初发AIH、ALT和(或)AST≥10倍ULN；④除肝损伤外，伴出凝血异常：国际标准化比值(INR)≥1.5。不符合上述条件者治疗视临床情况而定。
成人治疗方案为：①优先推荐泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：泼尼松起始30-40mg/d，4周内逐渐减至10~15mg/d；硫唑嘌呤50mg/d或1-1.5mg/(kg·d)。联合疗法特别适用于下述自身免疫性肝炎病人：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压病人。②大剂量泼尼松单独疗法：起始40-60mg/d，4周内逐渐减至15-20mg/d。单独疗法适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤的AIH病人。非肝硬化的AIH病人也可以选用布地奈德替代泼尼松(起始剂量3mg，每天3次，后减为每天2次维持)。治疗应强调个体化处理。疗程一般应维持3年以上，或获得生化指标缓解后至少2年以上。2次以上复发者，以最小剂量长期维持治疗。合并胆汁淤积，或-AIH-PBC重叠综合征、AIH-PSC重叠综合征者，可加用熊去氧胆酸。对免疫抑制剂无效者，可试用环孢素、他克莫司等治疗。
对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化，可暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访(如每隔3-6个月随访1次)。对于轻微炎症活动(血清氨基转移酶水平<3×ULN、IgG<1.5×ULN)或病理轻度界面炎的AIH病人，需平衡免疫抑制治疗的益处和风险，可暂不启动免疫抑制治疗，而使用甘草制剂等保肝抗炎，并严密观察，如病人出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动，再进行免疫抑制治疗。
【预后】
自身免疫性肝炎预后差异较大，在获得生化指标缓解后一般预后较好，10年总体生存率约为80%~93%。初诊时是否有肝硬化、治疗有无应答及治疗后是否反复发作，是影响长期预后的主要因素。
第二节 原发性胆汁性胆管炎
原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)又名原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，是肝内小胆管慢性进行性非化脓性炎症而导致的慢性胆汁淤积性疾病。
【病因和发病机制】
自身免疫性胆管上皮细胞损伤机制涉及：①体液免疫：线粒体抗体(AMA)在体液免疫中起关键作用，其阳性率达到90%~95%。AMA识别的抗原主要分布于线粒体内膜上，主要的自身抗原分子是多酶复合物中的丙酮酸脱氢酶复合物。②细胞免疫：胆管上皮细胞异常表达HLA-DR及DQ抗原分子，引起自身抗原特异性T淋巴细胞介导的细胞毒性作用，持续损伤胆小管。
【临床表现】
多见于中年女性，男女比例约为1：9。85%-90%病人起病于40-60岁，美国和欧洲患病率明显高于亚洲。该病起病隐匿、缓慢，自然病程大致可分为4期。①临床前期：AMA阳性、无症状、肝功能正常，可长达十几年，多在筛查时发现。②肝功能异常无症状期：无症状者约占首次诊断的20%~60%，因血清碱性磷酸酶(ALP)水平升高而检测AMA确定诊断。多于2-4年内出现症状。③肝功能异常症状期。④肝硬化期。
后两期的临床表现如下：早期症状较轻，乏力和皮肤瘙痒为最常见首发症状，约78%病人有乏力，瘙痒比乏力更具特异性，发生率为20%-70%。瘙痒常在黄疸前数个月至2年左右出现，常于夜间加剧。
因长期肝内胆汁淤积导致分泌和排泄至肠腔的胆汁减少，影响脂肪的消化吸收，可有脂肪泻和脂溶性维生素吸收障碍，出现皮肤粗糙、色素沉着和夜盲症(维生素A缺乏)、骨软化和骨质疏松(维生素D缺乏)、出血倾向(维生素K缺乏)等。由于胆小管阻塞，血中脂类总量和胆固醇持续增高，可形成眼睑黄色瘤，为组织细胞吞噬多量胆固醇所致。多数病例肝大，并随黄疸加深而逐渐增大，压痛不明显，逐渐发展至肝硬化。
本病常合并其他自身免疫性疾病，如干燥综合征、甲状腺炎、类风湿关节炎等。
【实验室和辅助检查】
1.尿、粪检查 尿胆红素阳性，尿胆原正常或减少，粪色变浅。
2.肝功能试验 血清胆红素多中度增高，以直接胆红素增高为主，反映了胆管缺失和碎屑样坏死的严重程度。血清胆固醇常增高，肝衰竭时降低。ALP与γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)在黄疸及其他症状出现前多已增高，ALP升高是PBC最突出的生化异常。
3.免疫学检查 95%以上病人AMA阳性，滴度>1：40有诊断意义，是PBC特异性指标，尤其是M2亚型阳性率可达90%~95%，很多病人临床症状出现前6~10年血清AMA已呈阳性。除AMA外，对PBC较特异性的抗体还包括抗肝脂蛋白抗体(SP100)、抗核骨架蛋白抗体(GP210)等；约50%的PBC病人ANA和SMA阳性，在AMA阴性时可作为重要标志。血清免疫球蛋白增加，特别是IgM。
4.影像学检查 超声、CT、MRI、MRCP或ERCP常用于排除肝胆系统的肿瘤和结石等胆道疾病，当PBC进展到肝硬化时，可有门静脉高压表现。
5.组织学检查 组织学表现及分期：①I期：胆管炎期，损伤的胆管周围可见密集的淋巴细胞浸润，如形成非干酪型肉芽肿者称为旺炽性胆管病变，是PBC的特征性病变，多见于I期和Ⅱ期。②Ⅱ期：汇管区周围炎期，损伤更广泛，汇管区内小叶间胆管数量减少。③Ⅲ期：进行性肝纤维化期，汇管区及其周围炎症、纤维化，汇管区扩大增宽，可形成汇管区至汇管区的桥接样纤维索。④Ⅳ期：肝硬化期，有明显的肝硬化和再生结节，结节周围肝细胞胆汁淤积，可见毛细胆管胆栓。
【诊断与鉴别诊断】
无症状病人，AMA、ALP和IgM检测有助于发现早期病例。中年女性，临床表现为皮肤瘙痒、乏力、黄疸、肝大，伴有胆汁淤积性黄疸的生化改变而无肝外胆管阻塞证据时要考虑本病。
具备以下三项诊断标准中的两项即可诊断PBC：①存在胆汁淤积的生化证据，以ALP、γ-GT明显升高为主；②AMA、AMA-M2、GP210、SP100之一出现阳性；③肝组织学检查符合PBC改变。
鉴别诊断应注意排除肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化。还应与自身免疫性肝炎、药物性肝内胆汁淤积等鉴别。
【治疗】
1.熊去氧胆酸(UDCA)是目前推荐用于PBC治疗的首选药物，剂量为13~15mg/(kg·d)。该药可增加胆汁酸的分泌，拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护胆管细胞和肝细胞。对UDCA治疗有反应者，90%的病人在6-9个月内得到改善。
2.其他治疗 UDCA无效病例可视病情试用布地奈德(6mg/d)、贝特类降脂药(非诺贝特200mg/d)和奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA，5mg/d)。脂肪泻可补充中链甘油三酯辅以低脂饮食。脂溶性维生素缺乏时补充维生素A、D3、K，并注意补钙。瘙痒严重者可使用离子交换树脂考来烯胺。
【预后】
PBC预后差异很大，有症状者平均生存期为10~15年。出现食管胃底静脉曲张者，3年生存率仅为60%。预后不佳的因素包括：对UDCA无应答、老年、血清总胆红素进行性升高、肝脏合成功能下降、组织学改变持续进展。
第三节 原发性硬化性胆管炎
原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)以特发性肝内外胆管炎症和纤维化为特征，导致多灶性胆管狭窄，临床以慢性胆汁淤积病变为主要表现。多以中年男性为主，男女之比为2：1。约50%-70%的PSC病人伴发溃疡性结肠炎。
【病因和发病机制】
特殊类型的HLA遗传背景在PSC发病中起着重要作用。自身免疫性因素、感染、毒素或其他不明的病因入侵并攻击胆管上皮细胞，引起胆管损伤。
【临床表现】
PSC起病隐匿，15%~55%的病人诊断时无症状，仅在体检时因发现ALP升高或因炎症性肠病时得以诊断。典型症状为黄疸和瘙痒，其他可有乏力、体重减轻和肝脾大等。黄疸呈波动性、反复发作；并发胆管炎、胆管结石甚至胆管癌时可伴有右上腹痛，中低热或高热及寒战。明显的胆管狭窄、梗阻，导致急性肝损伤甚至发展至肝衰竭。出现慢性胆汁淤积者大多已有胆道狭窄或肝硬化。除门静脉高压症状外，常有脂溶性维生素缺乏、代谢性骨病等。
【实验室检查】
(一)血清生化检查
通常伴有ALP、γ-GT 升高，而ALT、AST 正常；若ALT、AST 显著升高，需考虑存在急性胆道梗阻或重叠有AIH。
(二)免疫学检查
PSC特异性自身抗体目前尚未发现。33%-85%的PSC病人血清核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)阳性；50%病人血 IgM轻至中度升高、免疫复合物增加、补体C3减少；循环CD8+T细胞绝对数减少，CD4/CD8比值增高。
(三)影像学检查
是诊断PSC的主要方法。
1.经内镜逆行性胰胆管造影(ERCP) 是诊断PSC的“金标准”，肝内外胆管多灶性、短节段性、环状狭窄，胆管壁僵硬缺乏弹性、似铅管样，狭窄上端的胆管可扩张呈串珠样；严重者可呈长段狭窄和胆管囊状或憩室样扩张，当肝内胆管广泛受累时，可有枯树枝样改变。
2.磁共振胰胆管造影(MRCP) 因其非侵入性特点，成为疑诊PSC的首选影像学检查。影像表现近似ERCP，呈肝内胆管多处不连续或呈“虚线”状，肝外胆管粗细不均，边缘毛糙欠光滑。
3.腹部超声 显示肝内散在片状强回声及胆总管管壁增厚、胆管局部不规则狭窄及扩张等，胆囊壁增厚，胆汁淤积。
(四)病理学检查
PSC的诊断主要依赖影像学，肝活检是非必需的。组织病理呈肝内胆管广泛纤维化，典型改变为同心圆性洋葱皮样纤维化。
【诊断与鉴别诊断】
PSC的诊断主要基于ALP、γ-GT异常，胆道影像学示肝内外胆管多灶性狭窄。
需要与继发性硬化性胆管炎相鉴别。继发性硬化性胆管炎是一组临床特征与PSC相似，但病因明确的疾病。常见病因包括胆总管结石、胆道手术创伤、反复发作的化脓性胆管炎、胆道肿瘤性疾病(胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫)、IgG4相关硬化性胆管炎等。
有些不典型的PSC，还需与PBC、AIH、药物性肝损伤、慢性活动性肝炎、酒精性肝病等相鉴别。
【治疗】
(一)药物
中等剂量的UDCA【17-23mg/(kg·d)】可以改善病人肝脏生化指标、肝纤维化程度及胆道影像学表现。合并急性细菌性胆管炎的病人应给予有效的广谱抗生素。PSC晚期常发生脂肪泻、维生素吸收不良综合征和骨质疏松症，可适量补充维生素D等脂溶性维生素。
(二)内镜
PSC所致的胆道梗阻累及多级胆管树，对于肝外胆管及肝内大胆管的显性狭窄，可应用ERCP球囊扩张术或支架置入术，改善皮肤瘙痒和胆管炎等并发症。
(三)介入或手术
1.经皮肝穿刺胆道引流(percutaneous transhepatic cholangiography drainage，PTCD) 当无法行ERCP时可行PTCD置管引流，也可利用PTCD术经皮置入导丝至壶腹部，再行ERCP术置入支架。
2.姑息性手术 适于非肝硬化的PSC病人以及肝门或肝外胆管显著狭窄、有明显胆汁淤积或复发性胆管炎、不能经微创术改善黄疸和胆管炎者。
3.肝移植 适于终末期PSC病人。肝移植后PSC病人5年生存率为80%-85%，约20%~25%的PSC 在术后10年内复发。
【预后】
在PSC缺少有效治疗措施的情况下，疾病从诊断发展至死亡或进行肝移植的中位时间约为12~18年。有症状的PSC病人随访6年后合并肝衰竭、胆管癌等可高达41%。
第四节 IgG4 相关肝胆疾病
IgG4相关肝胆疾病是累及多器官或组织的IgG4相关性疾病在肝胆器官的表现，这类慢性进行性炎症性疾病以淋巴浆细胞性炎症为主，伴血清和组织中IgG4升高。
【病因和发病机制】
IgG4主要是由调节型T(Treg)细胞介导调节、由浆细胞产生的一种抗体。它因结构的特殊性，与免疫球蛋白的主要成分IgG1不同，不能激活补体途径，也不能交联抗原，失去与抗原形成免疫复合物的能力。它可以通过轻链与轻链的结合、轻链与重链的结合，形成自身免疫复合物。遗传研究已证实HLA-DRB1*0405、HLA-DQB1*0507与本病相关，在特定遗传背景下，无论是自身免疫还是感染因素，均可导致Th2 细胞激活和自我增殖，引起Treg细胞的聚集，刺激浆细胞产生大量的IgG4。
【临床表现】
男性多见，男女病人比例大约(2-4)：1。
1.IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC) 常表现为直接胆红素升高，皮肤瘙痒、腹痛、食欲减退、体重下降等，常合并慢性胰腺炎。
2.IgG4 相关自身免疫性肝炎(IgG4-AIH) 起病缓慢，轻者甚至无症状，病变活动时表现有乏力、腹胀、食欲缺乏、黄疸等，可发展为肝硬化。
【实验室和辅助检查】
1.血清生化检查 IgG4-SC病人早期表现为以ALP和γ-GT明显升高为主的肝功能异常，病情进展可见直接胆红素、总胆汁酸浓度明显升高；IgG4-AIH病人则以ALT、AST反复升高为主，伴有ALP也升高的肝功能损害。
2.免疫学检查 血清中IgG4水平的明显升高是IgG4相关肝胆疾病的共同特点，部分病人还伴有IgE水平的升高，总IgG也升高，而IgA和IgM则降低。IgG4-AIH病人还可有自身抗体ANA和(或)SMA的阳性。
3.病理学检查 组织学可见显著的淋巴细胞及浆细胞浸润，免疫组化可见病灶中出现大量IgG4阳性的浆细胞，病灶组织的席纹状纤维化和闭塞性静脉炎是该病的共同病理特点。
4.影像学检查 IgG4-SC病人常见胆总管下端显著狭窄，或合并肝门区胆管节段性狭窄，病变处胆管壁明显增厚；IgG4-AIH病人可见肝脾大。
【诊断与鉴别诊断】
1.IgG4-SC 血清IgG4水平>1350mg/L；肝功能改变以ALP和γ-GT明显升高为主；影像学可见胆总管下端或肝门区胆管狭窄，狭窄处胆管壁环形增厚；病理可见显著的淋巴细胞和浆细胞浸润，IgG4阳性浆细胞>10个细胞/高倍视野，胆管壁可见席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。IgG4-SC需要与自身免疫性肝病中的PSC、PBC相鉴别。
2.IgG4-AIH 符合AIH明确诊断的积分要求；血清IgG4阳性(>1350mg/L)；病理可见IgG4阳性浆细胞浸润(>10个细胞/高倍视野)，以门静脉区尤为明显。临床需要与单纯AIH相鉴别。
【治疗】
对于所有活动的、初治的IgG4相关肝胆疾病，首选糖皮质激素进行诱导缓解，除非病人存在糖皮质激素治疗的禁忌证。起始泼尼松剂量为30-40mg/d【或0.6mg/(kg·d)】，维持2~4周后开始减量，之后每1-2周，根据病人症状、血清学指标及影像学表现递减剂量5mg。为预防复发，推荐泼尼松2.5~5.0mg/d维持。对于维持治疗方案目前尚存在争议，亚洲研究者多主张用泼尼松龙2.5~5.0mg/d维持治疗至少3年，部分欧美研究者则建议在激素治疗3-6个月内停药。
对单一激素治疗不能控制疾病，且长期激素治疗带来明显毒副作用者，可选用激素和免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、他克莫司等)联合治疗。对于复发或不能耐受激素治疗的病人可以考虑应用B细胞消耗性生物制剂(如利妥昔单抗，rituximab)。对IgG4-SC病人，可辅以UDCA或贝特类降脂药；对IgG4-AIH病人，可辅以抗氧化剂等保肝药物。
【预后】
IgG4相关肝胆疾病应用糖皮质激素治疗的短期效果非常明显，大部分病人预后良好，然而长期预后尚不明确。IgG4水平越高，发生多器官受累的可能性越大。部分病人在疾病进展过程中发展为恶性肿瘤。
遗传易感性是自身免疫性肝病的主要因素，在此基础上病毒感染、药物和环境因素可能是促发因素，调节型T细胞(Tregulation cell，Treg)数量及功能的失衡是病人免疫紊乱的主要机制之一。
第一节 自身免疫性肝炎
自身免疫性肝炎由机体对肝细胞产生自身抗体及T细胞介导的自身免疫应答所致。
【病因和发病机制】
在AIH发病机制中主要的自身抗原为去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)和微粒体细胞色素P450 ⅡID6。自身反应性T细胞及其抗原提呈细胞是AIH发病的另一必要条件。补体系统和趋化因子也参与了 AIH的体液免疫损伤机制。
【临床表现】
女性多发，男女比例为1：4，好发于30~50岁。大部分AIH病人起病缓慢，轻者甚至无症状，病变活动时有乏力、腹胀、食欲缺乏、瘙痒、黄疸等症状。早期肝大伴压痛，常有脾大、蜘蛛痣等。约25%病人可有急性发作过程。
活动期AIH常有肝外表现，如持续发热、急性游走性大关节炎及多形性红斑等。该病可重叠其他自身免疫性疾病，如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、桥本甲状腺炎、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、干燥综合征等。
【实验室检查】
1.肝功能检查 ALT及AST常呈轻到中度升高。
2.免疫学检查 以高γ-球蛋白血症和循环中存在自身抗体为特征。自身抗体包括抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)、抗可溶性肝抗原抗体(抗-SLA)/抗肝胰抗体(抗-LP)、抗-肌动蛋白抗体(抗-actin)、抗肝肾微粒体抗体(抗-LKM1)、抗1型肝细胞溶质抗原抗体(抗-LC1)等。这些血清免疫学改变缺乏特异性，亦见于其他急、慢性肝炎等。
3.病理学检查 界面型肝炎、汇管区和小叶淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花环以及淋巴细胞对肝细胞的穿透现象，被认为是典型的AIH组织学改变。严重时可有桥接坏死、多小叶坏死或融合性坏死。汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿。
【诊断及临床分型】
通过AIH诊断积分系统，有助于诊断。分值>6分：AIH可能；分值>7分：确诊AIH。少数自身免疫性肝炎病人自身抗体阴性，可能存在目前尚不能检出的自身抗体。与慢性隐源性肝病的区别是后者对糖皮质激素治疗无效。自身免疫性肝炎可与其他自身免疫性肝病如PBC、PSC等并存，称为重叠综合征。
ANA或 SMA≥1：40 1分
ANA 或 SMA≥1：80 2分（多项同时出现，最多2分）
或 LKM-1≥1：40
或 SLA，或 LC1 阳性
IgG>正常上限 1分
>1.10倍正常上限 2分
肝组织学符合AIH 1分
典型AIH表现 2分（界面型肝炎、汇管区和小叶 淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花环）
排除病毒性肝炎 是 2分
注：
ANA：血清核抗体；
SMA：抗平滑肌抗体；
LKM-1：抗肝肾微粒体抗体-1；
SLA：抗可溶性肝抗原；
LC1：抗1型肝细胞溶质抗原抗体；
AIH：自身免疫性肝炎；
IgG：血清免疫球蛋白
【治疗】
多数 AIH对免疫抑制治疗有应答，治疗指征：①转氨酶水平≥3倍正常值上限(upper limit of normal value，ULN)、IgG≥1.5倍ULN；②组织学见桥接样坏死、多小叶坏死或中央静脉周围炎；③初发AIH、ALT和(或)AST≥10倍ULN；④除肝损伤外，伴出凝血异常：国际标准化比值(INR)≥1.5。不符合上述条件者治疗视临床情况而定。
成人治疗方案为：①优先推荐泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：泼尼松起始30-40mg/d，4周内逐渐减至10~15mg/d；硫唑嘌呤50mg/d或1-1.5mg/(kg·d)。联合疗法特别适用于下述自身免疫性肝炎病人：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压病人。②大剂量泼尼松单独疗法：起始40-60mg/d，4周内逐渐减至15-20mg/d。单独疗法适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤的AIH病人。非肝硬化的AIH病人也可以选用布地奈德替代泼尼松(起始剂量3mg，每天3次，后减为每天2次维持)。治疗应强调个体化处理。疗程一般应维持3年以上，或获得生化指标缓解后至少2年以上。2次以上复发者，以最小剂量长期维持治疗。合并胆汁淤积，或-AIH-PBC重叠综合征、AIH-PSC重叠综合征者，可加用熊去氧胆酸。对免疫抑制剂无效者，可试用环孢素、他克莫司等治疗。
对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化，可暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访(如每隔3-6个月随访1次)。对于轻微炎症活动(血清氨基转移酶水平<3×ULN、IgG<1.5×ULN)或病理轻度界面炎的AIH病人，需平衡免疫抑制治疗的益处和风险，可暂不启动免疫抑制治疗，而使用甘草制剂等保肝抗炎，并严密观察，如病人出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动，再进行免疫抑制治疗。
【预后】
自身免疫性肝炎预后差异较大，在获得生化指标缓解后一般预后较好，10年总体生存率约为80%~93%。初诊时是否有肝硬化、治疗有无应答及治疗后是否反复发作，是影响长期预后的主要因素。
第二节 原发性胆汁性胆管炎
原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)又名原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，是肝内小胆管慢性进行性非化脓性炎症而导致的慢性胆汁淤积性疾病。
【病因和发病机制】
自身免疫性胆管上皮细胞损伤机制涉及：①体液免疫：线粒体抗体(AMA)在体液免疫中起关键作用，其阳性率达到90%~95%。AMA识别的抗原主要分布于线粒体内膜上，主要的自身抗原分子是多酶复合物中的丙酮酸脱氢酶复合物。②细胞免疫：胆管上皮细胞异常表达HLA-DR及DQ抗原分子，引起自身抗原特异性T淋巴细胞介导的细胞毒性作用，持续损伤胆小管。
【临床表现】
多见于中年女性，男女比例约为1：9。85%-90%病人起病于40-60岁，美国和欧洲患病率明显高于亚洲。该病起病隐匿、缓慢，自然病程大致可分为4期。①临床前期：AMA阳性、无症状、肝功能正常，可长达十几年，多在筛查时发现。②肝功能异常无症状期：无症状者约占首次诊断的20%~60%，因血清碱性磷酸酶(ALP)水平升高而检测AMA确定诊断。多于2-4年内出现症状。③肝功能异常症状期。④肝硬化期。
后两期的临床表现如下：早期症状较轻，乏力和皮肤瘙痒为最常见首发症状，约78%病人有乏力，瘙痒比乏力更具特异性，发生率为20%-70%。瘙痒常在黄疸前数个月至2年左右出现，常于夜间加剧。
因长期肝内胆汁淤积导致分泌和排泄至肠腔的胆汁减少，影响脂肪的消化吸收，可有脂肪泻和脂溶性维生素吸收障碍，出现皮肤粗糙、色素沉着和夜盲症(维生素A缺乏)、骨软化和骨质疏松(维生素D缺乏)、出血倾向(维生素K缺乏)等。由于胆小管阻塞，血中脂类总量和胆固醇持续增高，可形成眼睑黄色瘤，为组织细胞吞噬多量胆固醇所致。多数病例肝大，并随黄疸加深而逐渐增大，压痛不明显，逐渐发展至肝硬化。
本病常合并其他自身免疫性疾病，如干燥综合征、甲状腺炎、类风湿关节炎等。
【实验室和辅助检查】
1.尿、粪检查 尿胆红素阳性，尿胆原正常或减少，粪色变浅。
2.肝功能试验 血清胆红素多中度增高，以直接胆红素增高为主，反映了胆管缺失和碎屑样坏死的严重程度。血清胆固醇常增高，肝衰竭时降低。ALP与γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)在黄疸及其他症状出现前多已增高，ALP升高是PBC最突出的生化异常。
3.免疫学检查 95%以上病人AMA阳性，滴度>1：40有诊断意义，是PBC特异性指标，尤其是M2亚型阳性率可达90%~95%，很多病人临床症状出现前6~10年血清AMA已呈阳性。除AMA外，对PBC较特异性的抗体还包括抗肝脂蛋白抗体(SP100)、抗核骨架蛋白抗体(GP210)等；约50%的PBC病人ANA和SMA阳性，在AMA阴性时可作为重要标志。血清免疫球蛋白增加，特别是IgM。
4.影像学检查 超声、CT、MRI、MRCP或ERCP常用于排除肝胆系统的肿瘤和结石等胆道疾病，当PBC进展到肝硬化时，可有门静脉高压表现。
5.组织学检查 组织学表现及分期：①I期：胆管炎期，损伤的胆管周围可见密集的淋巴细胞浸润，如形成非干酪型肉芽肿者称为旺炽性胆管病变，是PBC的特征性病变，多见于I期和Ⅱ期。②Ⅱ期：汇管区周围炎期，损伤更广泛，汇管区内小叶间胆管数量减少。③Ⅲ期：进行性肝纤维化期，汇管区及其周围炎症、纤维化，汇管区扩大增宽，可形成汇管区至汇管区的桥接样纤维索。④Ⅳ期：肝硬化期，有明显的肝硬化和再生结节，结节周围肝细胞胆汁淤积，可见毛细胆管胆栓。
【诊断与鉴别诊断】
无症状病人，AMA、ALP和IgM检测有助于发现早期病例。中年女性，临床表现为皮肤瘙痒、乏力、黄疸、肝大，伴有胆汁淤积性黄疸的生化改变而无肝外胆管阻塞证据时要考虑本病。
具备以下三项诊断标准中的两项即可诊断PBC：①存在胆汁淤积的生化证据，以ALP、γ-GT明显升高为主；②AMA、AMA-M2、GP210、SP100之一出现阳性；③肝组织学检查符合PBC改变。
鉴别诊断应注意排除肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化。还应与自身免疫性肝炎、药物性肝内胆汁淤积等鉴别。
【治疗】
1.熊去氧胆酸(UDCA)是目前推荐用于PBC治疗的首选药物，剂量为13~15mg/(kg·d)。该药可增加胆汁酸的分泌，拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护胆管细胞和肝细胞。对UDCA治疗有反应者，90%的病人在6-9个月内得到改善。
2.其他治疗 UDCA无效病例可视病情试用布地奈德(6mg/d)、贝特类降脂药(非诺贝特200mg/d)和奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA，5mg/d)。脂肪泻可补充中链甘油三酯辅以低脂饮食。脂溶性维生素缺乏时补充维生素A、D3、K，并注意补钙。瘙痒严重者可使用离子交换树脂考来烯胺。
【预后】
PBC预后差异很大，有症状者平均生存期为10~15年。出现食管胃底静脉曲张者，3年生存率仅为60%。预后不佳的因素包括：对UDCA无应答、老年、血清总胆红素进行性升高、肝脏合成功能下降、组织学改变持续进展。
第三节 原发性硬化性胆管炎
原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)以特发性肝内外胆管炎症和纤维化为特征，导致多灶性胆管狭窄，临床以慢性胆汁淤积病变为主要表现。多以中年男性为主，男女之比为2：1。约50%-70%的PSC病人伴发溃疡性结肠炎。
【病因和发病机制】
特殊类型的HLA遗传背景在PSC发病中起着重要作用。自身免疫性因素、感染、毒素或其他不明的病因入侵并攻击胆管上皮细胞，引起胆管损伤。
【临床表现】
PSC起病隐匿，15%~55%的病人诊断时无症状，仅在体检时因发现ALP升高或因炎症性肠病时得以诊断。典型症状为黄疸和瘙痒，其他可有乏力、体重减轻和肝脾大等。黄疸呈波动性、反复发作；并发胆管炎、胆管结石甚至胆管癌时可伴有右上腹痛，中低热或高热及寒战。明显的胆管狭窄、梗阻，导致急性肝损伤甚至发展至肝衰竭。出现慢性胆汁淤积者大多已有胆道狭窄或肝硬化。除门静脉高压症状外，常有脂溶性维生素缺乏、代谢性骨病等。
【实验室检查】
(一)血清生化检查
通常伴有ALP、γ-GT 升高，而ALT、AST 正常；若ALT、AST 显著升高，需考虑存在急性胆道梗阻或重叠有AIH。
(二)免疫学检查
PSC特异性自身抗体目前尚未发现。33%-85%的PSC病人血清核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)阳性；50%病人血 IgM轻至中度升高、免疫复合物增加、补体C3减少；循环CD8+T细胞绝对数减少，CD4/CD8比值增高。
(三)影像学检查
是诊断PSC的主要方法。
1.经内镜逆行性胰胆管造影(ERCP) 是诊断PSC的“金标准”，肝内外胆管多灶性、短节段性、环状狭窄，胆管壁僵硬缺乏弹性、似铅管样，狭窄上端的胆管可扩张呈串珠样；严重者可呈长段狭窄和胆管囊状或憩室样扩张，当肝内胆管广泛受累时，可有枯树枝样改变。
2.磁共振胰胆管造影(MRCP) 因其非侵入性特点，成为疑诊PSC的首选影像学检查。影像表现近似ERCP，呈肝内胆管多处不连续或呈“虚线”状，肝外胆管粗细不均，边缘毛糙欠光滑。
3.腹部超声 显示肝内散在片状强回声及胆总管管壁增厚、胆管局部不规则狭窄及扩张等，胆囊壁增厚，胆汁淤积。
(四)病理学检查
PSC的诊断主要依赖影像学，肝活检是非必需的。组织病理呈肝内胆管广泛纤维化，典型改变为同心圆性洋葱皮样纤维化。
【诊断与鉴别诊断】
PSC的诊断主要基于ALP、γ-GT异常，胆道影像学示肝内外胆管多灶性狭窄。
需要与继发性硬化性胆管炎相鉴别。继发性硬化性胆管炎是一组临床特征与PSC相似，但病因明确的疾病。常见病因包括胆总管结石、胆道手术创伤、反复发作的化脓性胆管炎、胆道肿瘤性疾病(胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫)、IgG4相关硬化性胆管炎等。
有些不典型的PSC，还需与PBC、AIH、药物性肝损伤、慢性活动性肝炎、酒精性肝病等相鉴别。
【治疗】
(一)药物
中等剂量的UDCA【17-23mg/(kg·d)】可以改善病人肝脏生化指标、肝纤维化程度及胆道影像学表现。合并急性细菌性胆管炎的病人应给予有效的广谱抗生素。PSC晚期常发生脂肪泻、维生素吸收不良综合征和骨质疏松症，可适量补充维生素D等脂溶性维生素。
(二)内镜
PSC所致的胆道梗阻累及多级胆管树，对于肝外胆管及肝内大胆管的显性狭窄，可应用ERCP球囊扩张术或支架置入术，改善皮肤瘙痒和胆管炎等并发症。
(三)介入或手术
1.经皮肝穿刺胆道引流(percutaneous transhepatic cholangiography drainage，PTCD) 当无法行ERCP时可行PTCD置管引流，也可利用PTCD术经皮置入导丝至壶腹部，再行ERCP术置入支架。
2.姑息性手术 适于非肝硬化的PSC病人以及肝门或肝外胆管显著狭窄、有明显胆汁淤积或复发性胆管炎、不能经微创术改善黄疸和胆管炎者。
3.肝移植 适于终末期PSC病人。肝移植后PSC病人5年生存率为80%-85%，约20%~25%的PSC 在术后10年内复发。
【预后】
在PSC缺少有效治疗措施的情况下，疾病从诊断发展至死亡或进行肝移植的中位时间约为12~18年。有症状的PSC病人随访6年后合并肝衰竭、胆管癌等可高达41%。
第四节 IgG4 相关肝胆疾病
IgG4相关肝胆疾病是累及多器官或组织的IgG4相关性疾病在肝胆器官的表现，这类慢性进行性炎症性疾病以淋巴浆细胞性炎症为主，伴血清和组织中IgG4升高。
【病因和发病机制】
IgG4主要是由调节型T(Treg)细胞介导调节、由浆细胞产生的一种抗体。它因结构的特殊性，与免疫球蛋白的主要成分IgG1不同，不能激活补体途径，也不能交联抗原，失去与抗原形成免疫复合物的能力。它可以通过轻链与轻链的结合、轻链与重链的结合，形成自身免疫复合物。遗传研究已证实HLA-DRB1*0405、HLA-DQB1*0507与本病相关，在特定遗传背景下，无论是自身免疫还是感染因素，均可导致Th2 细胞激活和自我增殖，引起Treg细胞的聚集，刺激浆细胞产生大量的IgG4。
【临床表现】
男性多见，男女病人比例大约(2-4)：1。
1.IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC) 常表现为直接胆红素升高，皮肤瘙痒、腹痛、食欲减退、体重下降等，常合并慢性胰腺炎。
2.IgG4 相关自身免疫性肝炎(IgG4-AIH) 起病缓慢，轻者甚至无症状，病变活动时表现有乏力、腹胀、食欲缺乏、黄疸等，可发展为肝硬化。
【实验室和辅助检查】
1.血清生化检查 IgG4-SC病人早期表现为以ALP和γ-GT明显升高为主的肝功能异常，病情进展可见直接胆红素、总胆汁酸浓度明显升高；IgG4-AIH病人则以ALT、AST反复升高为主，伴有ALP也升高的肝功能损害。
2.免疫学检查 血清中IgG4水平的明显升高是IgG4相关肝胆疾病的共同特点，部分病人还伴有IgE水平的升高，总IgG也升高，而IgA和IgM则降低。IgG4-AIH病人还可有自身抗体ANA和(或)SMA的阳性。
3.病理学检查 组织学可见显著的淋巴细胞及浆细胞浸润，免疫组化可见病灶中出现大量IgG4阳性的浆细胞，病灶组织的席纹状纤维化和闭塞性静脉炎是该病的共同病理特点。
4.影像学检查 IgG4-SC病人常见胆总管下端显著狭窄，或合并肝门区胆管节段性狭窄，病变处胆管壁明显增厚；IgG4-AIH病人可见肝脾大。
【诊断与鉴别诊断】
1.IgG4-SC 血清IgG4水平>1350mg/L；肝功能改变以ALP和γ-GT明显升高为主；影像学可见胆总管下端或肝门区胆管狭窄，狭窄处胆管壁环形增厚；病理可见显著的淋巴细胞和浆细胞浸润，IgG4阳性浆细胞>10个细胞/高倍视野，胆管壁可见席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。IgG4-SC需要与自身免疫性肝病中的PSC、PBC相鉴别。
2.IgG4-AIH 符合AIH明确诊断的积分要求；血清IgG4阳性(>1350mg/L)；病理可见IgG4阳性浆细胞浸润(>10个细胞/高倍视野)，以门静脉区尤为明显。临床需要与单纯AIH相鉴别。
【治疗】
对于所有活动的、初治的IgG4相关肝胆疾病，首选糖皮质激素进行诱导缓解，除非病人存在糖皮质激素治疗的禁忌证。起始泼尼松剂量为30-40mg/d【或0.6mg/(kg·d)】，维持2~4周后开始减量，之后每1-2周，根据病人症状、血清学指标及影像学表现递减剂量5mg。为预防复发，推荐泼尼松2.5~5.0mg/d维持。对于维持治疗方案目前尚存在争议，亚洲研究者多主张用泼尼松龙2.5~5.0mg/d维持治疗至少3年，部分欧美研究者则建议在激素治疗3-6个月内停药。
对单一激素治疗不能控制疾病，且长期激素治疗带来明显毒副作用者，可选用激素和免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、他克莫司等)联合治疗。对于复发或不能耐受激素治疗的病人可以考虑应用B细胞消耗性生物制剂(如利妥昔单抗，rituximab)。对IgG4-SC病人，可辅以UDCA或贝特类降脂药；对IgG4-AIH病人，可辅以抗氧化剂等保肝药物。
【预后】
IgG4相关肝胆疾病应用糖皮质激素治疗的短期效果非常明显，大部分病人预后良好，然而长期预后尚不明确。IgG4水平越高，发生多器官受累的可能性越大。部分病人在疾病进展过程中发展为恶性肿瘤。
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