摘要
继发性肾病指肾外疾病，特别是系统性疾病导致的肾损害。近年来由于生活方式改变、人口老龄化及环境因素等，继发性肾病患病率有增加趋势。本章介绍狼疮肾炎、糖尿病肾...
继发性肾病指肾外疾病，特别是系统性疾病导致的肾损害。近年来由于生活方式改变、人口老龄化及环境因素等，继发性肾病患病率有增加趋势。本章介绍狼疮肾炎、糖尿病肾病、血管炎肾损害和高尿酸肾损害。
第一节 狼疮肾炎
狼疮肾炎(lupus nephritis)是系统性红斑狼疮(SLE)的肾脏损害。约50%以上SLE病人有肾损害的临床表现，肾活检则显示肾脏受累几乎为100%。狼疮肾炎是我国终末期肾衰竭的重要原因之一。
【发病机制】
免疫复合物形成与沉积是引起狼疮肾炎的主要机制。循环中抗dsDNA等自身抗体与相应抗原结合形成免疫复合物后，沉积于肾小球；或循环中抗dsDNA抗体直接与沉积于肾脏的抗原相结合；或循环中自身抗体与肾小球内在抗原结合形成原位免疫复合物。沉积的免疫复合物激活补体，引起炎症细胞浸润、凝血因子活化及炎症介质释放，导致肾脏损伤。
【病理】
狼疮肾炎病理表现多样，2003年国际肾脏病协会(ISN)及肾脏病理学会工作组(RPS)进行了狼疮肾炎的病理分型。
Ⅰ型：系膜轻微病变性狼疮肾炎，光镜下正常，免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积
Ⅱ型：系膜增生性狼疮肾炎，系膜细胞增生伴系膜区免疫复合物沉积
Ⅲ型：局灶性狼疮肾炎（累及＜50%肾小球）。（A）：活动性病变；（A/C）：活动性伴慢性病变；（C）：慢性病变
Ⅳ型：弥漫性狼疮肾炎（累及≥50%肾小球）。S：节段性病变（累及＜50%肾小球毛细血管袢）；G：球性病变（累及≥50%肾小球毛细血管袢）
Ⅴ型：膜性狼疮肾炎，可以合并发生Ⅱ型或Ⅳ型，也可伴有终末期硬化性狼疮肾炎
Ⅵ型：终末期硬化性狼疮肾炎，≥90%肾小球呈球性硬化
除肾小球外，肾小管-间质和血管也常受累。有间质或血管病变的病人肾脏受损往往较重，预后较差。典型的免疫病理表现为肾小球IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q均阳性，称为“满堂亮(full house)”(彩图5-3-1)。病变进展或治疗后可发生病理类型的转换。
【临床表现】
狼疮肾炎的肾脏表现差异大，可为无症状性蛋白尿和(或)血尿，或表现为高血压、肾病综合征、急性肾炎综合征等。病情可逐渐进展为慢性肾脏病，晚期发生尿毒症。蛋白尿最为常见，轻重不一，大量蛋白尿乃至肾病综合征可见于弥漫增生性和(或)膜性狼疮肾炎。多数病人有镜下血尿，肉眼血尿主要见于袢坏死和新月体形成的病人。病人可出现高血压，存在肾血管病变时更常见，甚至发生恶性高血压。
急性肾损伤可见于弥漫增生性狼疮肾炎，包括严重的毛细血管内增生性病变和(或)局灶坏死性新月体肾炎；也可见于血管炎和血栓性微血管病。血清抗磷脂抗体阳性病人易并发血栓，加剧肾功能恶化。
【实验室和其他检查】
尿蛋白和尿红细胞的变化、补体水平、某些自身抗体滴度与狼疮肾炎的活动和缓解密切相关。肾活检病理改变及狼疮活跃程度对狼疮肾炎的诊断、治疗和判断预后有较大价值。
【诊断与鉴别诊断】
在SLE基础上，有肾脏损害表现，如持续性蛋白尿(>0.5g/d，或>+++)，血尿或管型尿(可为红细胞或颗粒管型等)，则可诊断为狼疮肾炎。狼疮肾炎易误诊为原发性肾小球疾病，通过检查有无多系统、多器官受累表现，血清ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性等可资鉴别。
【治疗】
狼疮肾炎的治疗方案以控制病情活动、阻止肾脏病变进展为主要目的。应根据临床表现、病理特征及疾病活动程度制订个体化治疗方案。病理表现为Ⅰ型或Ⅱ型者：尿蛋白<3g/d，根据肾外表现决定糖皮质激素和免疫抑制剂治疗；尿蛋白>3g/d，糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂治疗，同微小病变肾病。
增生性狼疮肾炎：无临床和严重组织学病变活动的Ⅲ型病人，可给予对症治疗或小剂量糖皮质激素和(或)环磷酰胺。弥漫增殖性(Ⅳ型)和严重局灶增殖性(Ⅲ型)狼疮肾炎则应给予积极的免疫抑制治疗。病情活动者应先给予诱导疗法，待病情稳定后转入维持治疗。诱导治疗一般为泼尼松1mg/(kg·d)，疗程4-6周，以控制炎症反应，此后逐渐减量，直至5~10mg/d维持；同时合用免疫抑制治疗，如环磷酰胺静脉疗法(每个月0.5~1g/m²，共6次；或者每2周0.4g，共6次)，或者吗替麦考酚酯(1.5-2.0g/d，分2次口服)。维持治疗多采用硫唑嘌呤1-2mg/(kg·d)或吗替麦考酚酯(0.5-1.0g/d)。肾活检有大量细胞性新月体或纤维素样坏死病变，以及肾外病情活动严重者也可使用甲泼尼龙15mg/(kg·d)静脉冲击疗法，1次/日，3次为一疗程。
膜性狼疮肾炎(Ⅴ型)：表现为非肾病水平蛋白尿的单纯膜性狼疮肾炎病人仅需要降蛋白及降压治疗，根据肾外表现决定糖皮质激素和免疫抑制剂疗法。表现为肾病水平蛋白尿者，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，如泼尼松1mg/(kg·d)联合环磷酰胺或吗替麦考酚酯、环孢素或他克莫司。
膜性狼疮肾炎病人合并增生性狼疮肾炎则按照后者治疗。
【预后】
狼疮肾炎治疗后可长期缓解，但药物减量或停药后易复发，且病情逐渐加重。近年来由于对狼疮肾炎诊断水平的提高，轻型病例的早期发现以及免疫抑制药物的合理应用，预后明显改善，10年存活率已提高到80%-90%。
第二节 糖尿病肾病
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一。无论是1型还是2型糖尿病，30%-40%的病人可出现肾脏损害，而2型糖尿病中约5%的病人在确诊糖尿病时就已存在糖尿病肾病。
【发病机制】
1.糖代谢异常 在糖尿病状态下，全身脏器出现糖代谢障碍，其中肾脏、神经、眼等组织/器官糖代谢明显增强，此时约50%的葡萄糖在肾脏代谢，一方面降低了机体发生酮症酸中毒、高渗性昏迷的风险；另一方面也加重了肾脏的糖负荷。肾脏葡萄糖代谢增加的原因包括：①肾细胞葡萄糖转运体1(Glut1)活性增强以及肾组织细胞胰岛素受体的数目、亲和力增加；②细胞内高糖引起各种损伤介质如IGF-1、TGF-β1、AngⅡ等产生过多，又促进Glut1的活性增强，使更多葡萄糖进入细胞内；③高血糖导致活性氧产生增加；④多元醇途径的活化，二酰甘油-蛋白激酶C(PKC)途径激活，氨基己糖途径改变；⑤蛋白质非酶糖基化(蛋白质糖基化终末产物)增加。
2.肾脏血流动力学改变 肾小球高灌注、高跨膜压和高滤过在糖尿病肾病的发生中起关键作用。肾小球体积增大、毛细血管表面积增加，导致肾小球血流量及毛细血管压力升高、蛋白尿生成。
3.氧化应激 糖尿病状态下，葡萄糖自身氧化造成线粒体超负荷，导致活性氧(ROS)产生过多；另一方面机体抗氧化能力下降，细胞内抗氧化的NADPH量不足。ROS可诱导多种损伤介质，促进肾小球细胞外基质合成增多、降解减少，导致小球纤维化；ROS也可以造成上皮细胞黏附性消失，小管基底膜破坏和间质细胞浸润增加，导致小管间质纤维化。
4.免疫炎症因素 天然免疫中补体系统和模式识别受体之间存在复杂的交互作用网络，可能在糖尿病肾病的发病机制中发挥了重要作用。此外，单核-巨噬细胞和肥大细胞，各种转录因子、趋化分子、黏附分子、炎症因子以及糖基化代谢终产物等均可能参与了致病机制。巨噬细胞和肿瘤坏死因子α有可能成为重要的干预靶点。
5.遗传因素 目前认为糖尿病肾病是一种多基因病，遗传因素在决定糖尿病肾病易感性方面起着重要作用。
【病理】
光镜下早期可见肾小球肥大，肾小球基底膜轻度增厚，系膜区轻度增宽。随着病情进展，肾小球基底膜弥漫增厚，基质增生，形成典型的K-W结节，称为结节性肾小球硬化症。部分病人无明显结节，称为弥漫性肾小球硬化症。并常可见内皮下纤维蛋白帽、球囊滴、小动脉透明样变，伴随肾小管萎缩、近端肾小管上皮细胞空泡变性、肾乳头坏死及间质炎症细胞浸润等。
免疫荧光检查可见IgG沿肾小球毛细血管袢和肾小管基底膜弥漫线状沉积，还可伴有IgM、补体C3等沉积。
电镜下，早期肾小球基底膜不规则增厚，系膜区扩大，基质增多，晚期则形成结节状，这与光镜下所见的K-W结节吻合。渗出性病灶可显示为微细颗粒状电子致密物，还可见足突融合等。
【临床表现与分期】
主要表现为不同程度蛋白尿及肾功能的进行性减退。由于1型糖尿病发病起始较明确，与2型糖尿病相比，高血压、动脉粥样硬化等的并发症较少，目前根据1型糖尿病的临床过程予以分期。
Ⅰ期：临床无肾病表现，仅有血流动力学改变，此时肾小球滤过率(GFR)升高，肾脏体积增大，小球和小管肥大。在运动、应急、血糖控制不良时可有一过性微量蛋白尿。
Ⅱ期：持续性微量白蛋白尿，GFR正常或升高，临床无症状。肾脏病理肾小球/肾小管基底膜增厚、系膜区增宽等。
Ⅲ期：蛋白尿/白蛋白尿明显增加(尿白蛋白排泄率>200mg/24h，蛋白尿>0.5g/24h)，可有轻度高血压，GFR下降，但血肌酐正常。肾脏病理出现局灶/弥漫性硬化，K-W结节，入/出球小动脉透明样变等。
Ⅳ期：大量蛋白尿，可达肾病综合征程度。
Ⅴ期：肾功能持续减退直至终末期肾脏病。
2型糖尿病肾损害的过程与1型糖尿病基本相似，只是高血压出现早、发生率更高，其他并发症更多。
糖尿病肾病的其他临床表现尚可有：Ⅳ型肾小管酸中毒，特别是在RAS抑制的情况下更要谨慎；易发生尿路感染；单侧/双侧肾动脉狭窄；梗阻性肾病(神经源性膀胱)；肾乳头坏死等。
【诊断与鉴别诊断】
1型糖尿病发病后5年和2型糖尿病确诊时，出现持续微量白蛋白尿，就应怀疑糖尿病肾病。如病程更长，临床逐渐出现蛋白尿，甚至出现大量蛋白尿或肾病综合征，同时合并有糖尿病的其他并发症，如糖尿病眼底病变，就应考虑糖尿病肾病。
如果出现下列情况：①无糖尿病视网膜病变；②急性肾损伤；③短期内蛋白尿明显增加；④无高血压；⑤肾小球源性血尿，应考虑糖尿病合并其他慢性肾脏病，建议肾活检确诊。
【治疗】
包括早期干预各种危险因素和终末期肾脏病的肾脏替代治疗。
1.饮食治疗 早期应限制蛋白质摄入量。对于肾功能正常病人，给予蛋白质0.8g/(kg·d)。对已有肾功能不全病人给予蛋白质0.6g/(kg·d)，以优质蛋白为主。透析病人、儿童及孕妇不宜过度限制蛋白质摄入。为防止营养不良的发生，应保证给予足够的热量。
2.控制血糖 糖尿病肾病病人糖化血红蛋白应控制在7%左右。临床常用的口服降糖药物包括六大类：①磺酰脲类；②双胍类；③噻唑烷二酮类；④α-葡萄糖苷酶抑制剂；⑤格列奈类；⑥二肽基肽酶-4抑制剂。对于肾功能正常的病人，降糖药的使用主要根据病人胰岛的功能、血糖增高的特点以及是否存在肥胖来选择。肾功能异常时，谨慎乃至避免使用磺酰脲类和双胍类药物，应选用较少经肾排泄的药物，如阿卡波糖、吡格列酮等，但磺酰脲类中的格列喹酮仍可使用。中晚期病人建议停用所有口服降糖药，使用胰岛素。
3.控制血压 应将血压控制在≤130/80mmHg。以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)作为首选药物。血压控制不佳的病人，可加用钙通道阻滞剂、利尿剂、受体拮抗剂等。应用ACEI/ARB要观察病人肾功能，血清钾及血容量的变化，伴肾动脉狭窄者慎用。
4.调脂治疗 目标为：总胆固醇<4.5mmol/L，LDL<2.5mmol/L，TG<1.5mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇>1.1mmol/L。血清总胆固醇增高为主者，首选他汀类降脂药物。甘油三酯增高为主者选用纤维酸衍生物类药物治疗。同时配合饮食治疗，少食动物脂肪，多食富含多聚不饱和脂肪酸的食物。
5.并发症治疗 对并发高血压、动脉粥样硬化、心脑血管病、其他微血管病等的病人应给予相应处理，保护肾功能。尽量避免使用肾毒性药物。
6.透析和移植 当GFR<15ml/min，或伴有不易控制的心力衰竭、严重胃肠道症状、高血压等，应根据条件选用透析、肾移植或胰肾联合移植。
【预后】
糖尿病肾病预后不佳。影响预后的因素主要包括糖尿病类型、蛋白尿程度、肾功能和肾外心脑血管合并症等病变的严重性。
第三节 血管炎肾损害
血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病。本节主要介绍抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性的系统性小血管炎，包括肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)。ANCA的主要靶抗原为蛋白酶3(PR3)和髓过氧化物酶(MPO)。我国以MPO-ANCA阳性的MPA为主。
【发病机制】
目前认为该类疾病的发生是多因素的，涉及ANCA、中性粒细胞和补体等。
1.ANCA与中性粒细胞 动物模型发现MPO-ANCA可引起新月体肾炎和肺泡小血管炎，清除中性粒细胞则不发病。体外研究发现，ANCA可介导中性粒细胞与内皮细胞黏附，ANCA活化的中性粒细胞发生呼吸爆发和脱颗粒，释放的活性氧自由基和各种蛋白酶等可引起血管炎。
2.补体 动物模型及来自病人的研究均证实，补体旁路途径活化参与了该病的发病机制。其中补体活化产物C5a可通过C5a受体发挥致炎症效应而参与血管炎发病。
【病理】
免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物，或仅呈微量沉着。光镜检查多表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死和新月体形成，且病变新旧不等。
【临床表现】
该病可见于各年龄组，但我国以老年人多见。常有发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性全身症状。化验ANCA阳性，CRP升高，ESR快。
肾脏受累时，活动期有血尿，多为镜下血尿，可见红细胞管型，多伴蛋白尿；肾功能受累常见，约半数表现为RPGN。
本病多系统受累，常见肾外表现包括肺、头颈部和内脏损伤。其中肺受累主要表现为咳嗽、痰中带血甚至咯血，严重者因肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。胸片可表现为阴影、空洞和肺间质纤维化。
【诊断与鉴别诊断】
国际上尚无统一、公认的临床诊断标准。目前应用最为广泛的是2012年修订的Chapel Hill系统性血管炎命名国际会议所制定的分类诊断标准。
中老年病人表现为发热、乏力和体重下降等炎症表现，加之血清ANCA阳性可考虑该病诊断。本病需要与过敏性紫癜肾损害和狼疮肾炎鉴别，血清IgA水平、特异性血清学指标如ANA、抗 dsDNA 抗体等可资鉴别。肾活检可协助确诊和分型。
【治疗】
ANCA相关小血管炎的治疗分为诱导治疗和维持治疗。
1.诱导治疗 糖皮质激素联合环磷酰胺是最常用的治疗方案。泼尼松1mg/(kg·d)，4~6周，病情控制后逐步减量。同时联合环磷酰胺，口服剂量2mg/(kg·d)，持续3-6个月；或静脉冲击0.75g/m²，每个月1次，连续6个月。对老年和肾功能不全者，环磷酰胺酌情减量。
重症病人，如小动脉纤维素样坏死、大量细胞新月体和肺出血，可加用甲泼尼龙(MP)冲击治疗，每日1次或隔日一次，3次为一个疗程。血浆置换的主要适应证为合并抗GBM抗体、严重肺出血和起病时血肌酐>500μmol/L者。
糖皮质激素联合利妥昔单抗可用于非重症病人或应用环磷酰胺有禁忌的病人。
2.维持治疗 小剂量糖皮质激素的基础上，常用免疫抑制剂包括硫唑嘌呤2mg/(kg·d)和吗替麦考酚酯(1.0g-1.5g/d，分为2次)。此外，甲氨蝶呤可用于Scr<177μmol/L者。
【预后】
应用糖皮质激素和环磷酰胺治疗的5年生存率达80%。影响病人预后的独立危险因素包括高龄、继发感染以及肾功能不全。肺脏存在基础病变特别是肺间质纤维化是继发肺部感染的独立危险因素。超过15%的病人在诱导治疗成功后的2年内复发，是造成器官损害和进展到终末期肾衰竭的独立危险因素。
第四节 高尿酸肾损害
随着生活方式的变化，高尿酸血症的发生率逐渐增加，尤其是慢性肾脏病中合并无症状高尿酸血症的发生率更高。尿酸是嘌呤代谢的产物，高尿酸血症是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症。
高尿酸肾损害分为急性和慢性高尿酸血症性肾病及尿酸性肾结石。急性高尿酸血症性肾病多表现为少尿型急性肾损伤；慢性高尿酸血症性肾病多表现为间质性肾损害；尿酸性肾结石主要表现为肾梗阻。
【发病机制】
1.急性高尿酸血症性肾病 多见于恶性肿瘤放、化疗病人，属溶瘤综合征范畴。高浓度的尿酸超过近端肾小管的重吸收能力，滞留在肾小管腔形成结晶，导致肾内梗阻而出现急性肾损伤。
2.慢性高尿酸血症性肾病 表现为肾间质纤维化。既往认为尿酸盐结晶沉积于肾间质，周围包绕巨噬细胞，从而导致炎症反应和肾间质纤维化。近些年的研究提示有其他的机制参与。
3.高尿酸尿症 高尿酸尿症者易发生尿酸肾结石，占肾结石的5%-10%。在酸性尿的情况下，尿酸容易析出，沉积并形成结石。
【病理】
1.急性高尿酸血症性肾病一般不需要肾活检。光镜下管腔内尿酸结晶沉积，可阻塞肾小管造成近端肾小管扩张，肾小球结构正常。
2.慢性高尿酸血症性肾病的典型病理表现是在光镜下见到尿酸盐结晶在肾实质沉积。结晶体周围有白细胞、巨噬细胞浸润及纤维物质包裹。经典的痛风石一般沉积在皮髓交界处及髓质，肾活检不易见到。
【临床表现】
1.急性高尿酸血症性肾病通常发生在放、化疗后1~2天，常伴溶瘤综合征的特点和低钙血症。尿酸盐结晶导致的肾内梗阻，可引起腰痛、腹痛、少尿甚至无尿。
2.慢性高尿酸血症性肾病病人通常存在长期的高尿酸血症，常反复发作痛风。肾损害早期表现隐匿，多为尿浓缩功能下降，尿沉渣无有形成分，尿蛋白阴性或微量，病人逐渐出现慢性肾脏病。早期肾小球滤过功能尚正常时，尿酸的排泄分数增加，与其他原因引起肾脏病继发高尿酸血症不同。
3.尿酸肾结石常见的症状是肾绞痛和血尿，部分病人为体检时发现结石。
【诊断与鉴别诊断】
1.急性高尿酸血症性肾病 典型病人在肿瘤放、化疗后，出现少尿型急性肾损伤，伴严重的高尿酸血症，可高于893μmol/L，其他急性肾损伤所致的高尿酸血症一般不高于714μmol/L。尿液呈酸性，尿沉渣无有形成分，尿蛋白阴性。
2.慢性高尿酸血症性肾病 典型的痛风病史及逐渐发生肾功能损害、尿常规变化不明显者，可疑诊慢性高尿酸血症性肾病。对于大多数高尿酸血症合并慢性肾脏病的病人，诊断时要仔细分析，排除慢性肾脏病继发的高尿酸血症。随着研究的深入和诊断技术的进步，一些既往被认为是慢性高尿酸血症性肾病的疾病，发现了其他的致病原因，而高尿酸血症是继发于肾脏病损伤。例如部分病人系由于编码Tamm-Horsfall蛋白等与尿酸代谢相关的基因突变导致的慢性肾小管间质病，尿酸从肾脏排出减少。
鉴别诊断需仔细排除其他原因，如铅中毒。其次要分析是否肾脏损伤在先，仔细询问病史及既往的体检情况将有所帮助；尿酸排泄分数可有助于鉴别，慢性肾脏病引起血尿酸升高，其尿酸排泄分数常下降。
3.尿酸肾结石 诊断需首先确认存在肾结石，其次确定是否为尿酸结石。尿酸结石X线片上不显影，称阴性结石。
【治疗原则】
1.急性高尿酸血症性肾病以预防为主，肿瘤放、化疗之前3-5天即可应用别嘌醇。发生高尿酸血症时，仍可使用别嘌醇或尿酸氧化酶以降低血尿酸，严重者可采用血液透析以尽快清除尿酸。此外，可通过水化和适时碱化尿液(尿液pH7.0)减少尿酸沉积。
2.慢性高尿酸血症性肾病病人如同时发生痛风，则参照痛风的治疗原则；无症状高尿酸血症，是否需要降尿酸治疗目前仍有争议。综合治疗包括：①控制饮食嘌呤摄入；②抑制尿酸生成的药物主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括别嘌醇和非布索坦。别嘌醇主要由肾脏排出体外，常用剂量300mg/d，肾功能下降时参照GFR减量，重症药疹是别嘌醇的严重不良反应，HLA-B*5801为其高风险基因，而非布索坦通过肝、肾双通道代谢，常用剂量40-80mg/d；③促尿酸排泄药物可选用苯溴马隆，应注意该药主要用于尿酸排泄分数明显下降者；④促进尿酸分解的药物，如尿酸氧化酶。
3.尿酸肾结石的治疗目的是减小已形成结石的体积，防止新结石形成。因此治疗的方向是降低血尿酸水平和提高尿酸在尿中的溶解度。
【预后】
急性高尿酸血症性肾病以预防为主，发生急性高尿酸血症性肾病后及时治疗，预后较好。慢性高尿酸血症性肾损害与高血压、心脑血管病密切相关，如不及时防治可进展至终末期肾脏病。
第一节 狼疮肾炎
狼疮肾炎(lupus nephritis)是系统性红斑狼疮(SLE)的肾脏损害。约50%以上SLE病人有肾损害的临床表现，肾活检则显示肾脏受累几乎为100%。狼疮肾炎是我国终末期肾衰竭的重要原因之一。
【发病机制】
免疫复合物形成与沉积是引起狼疮肾炎的主要机制。循环中抗dsDNA等自身抗体与相应抗原结合形成免疫复合物后，沉积于肾小球；或循环中抗dsDNA抗体直接与沉积于肾脏的抗原相结合；或循环中自身抗体与肾小球内在抗原结合形成原位免疫复合物。沉积的免疫复合物激活补体，引起炎症细胞浸润、凝血因子活化及炎症介质释放，导致肾脏损伤。
【病理】
狼疮肾炎病理表现多样，2003年国际肾脏病协会(ISN)及肾脏病理学会工作组(RPS)进行了狼疮肾炎的病理分型。
Ⅰ型：系膜轻微病变性狼疮肾炎，光镜下正常，免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积
Ⅱ型：系膜增生性狼疮肾炎，系膜细胞增生伴系膜区免疫复合物沉积
Ⅲ型：局灶性狼疮肾炎（累及＜50%肾小球）。（A）：活动性病变；（A/C）：活动性伴慢性病变；（C）：慢性病变
Ⅳ型：弥漫性狼疮肾炎（累及≥50%肾小球）。S：节段性病变（累及＜50%肾小球毛细血管袢）；G：球性病变（累及≥50%肾小球毛细血管袢）
Ⅴ型：膜性狼疮肾炎，可以合并发生Ⅱ型或Ⅳ型，也可伴有终末期硬化性狼疮肾炎
Ⅵ型：终末期硬化性狼疮肾炎，≥90%肾小球呈球性硬化
除肾小球外，肾小管-间质和血管也常受累。有间质或血管病变的病人肾脏受损往往较重，预后较差。典型的免疫病理表现为肾小球IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q均阳性，称为“满堂亮(full house)”(彩图5-3-1)。病变进展或治疗后可发生病理类型的转换。
【临床表现】
狼疮肾炎的肾脏表现差异大，可为无症状性蛋白尿和(或)血尿，或表现为高血压、肾病综合征、急性肾炎综合征等。病情可逐渐进展为慢性肾脏病，晚期发生尿毒症。蛋白尿最为常见，轻重不一，大量蛋白尿乃至肾病综合征可见于弥漫增生性和(或)膜性狼疮肾炎。多数病人有镜下血尿，肉眼血尿主要见于袢坏死和新月体形成的病人。病人可出现高血压，存在肾血管病变时更常见，甚至发生恶性高血压。
急性肾损伤可见于弥漫增生性狼疮肾炎，包括严重的毛细血管内增生性病变和(或)局灶坏死性新月体肾炎；也可见于血管炎和血栓性微血管病。血清抗磷脂抗体阳性病人易并发血栓，加剧肾功能恶化。
【实验室和其他检查】
尿蛋白和尿红细胞的变化、补体水平、某些自身抗体滴度与狼疮肾炎的活动和缓解密切相关。肾活检病理改变及狼疮活跃程度对狼疮肾炎的诊断、治疗和判断预后有较大价值。
【诊断与鉴别诊断】
在SLE基础上，有肾脏损害表现，如持续性蛋白尿(>0.5g/d，或>+++)，血尿或管型尿(可为红细胞或颗粒管型等)，则可诊断为狼疮肾炎。狼疮肾炎易误诊为原发性肾小球疾病，通过检查有无多系统、多器官受累表现，血清ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性等可资鉴别。
【治疗】
狼疮肾炎的治疗方案以控制病情活动、阻止肾脏病变进展为主要目的。应根据临床表现、病理特征及疾病活动程度制订个体化治疗方案。病理表现为Ⅰ型或Ⅱ型者：尿蛋白<3g/d，根据肾外表现决定糖皮质激素和免疫抑制剂治疗；尿蛋白>3g/d，糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂治疗，同微小病变肾病。
增生性狼疮肾炎：无临床和严重组织学病变活动的Ⅲ型病人，可给予对症治疗或小剂量糖皮质激素和(或)环磷酰胺。弥漫增殖性(Ⅳ型)和严重局灶增殖性(Ⅲ型)狼疮肾炎则应给予积极的免疫抑制治疗。病情活动者应先给予诱导疗法，待病情稳定后转入维持治疗。诱导治疗一般为泼尼松1mg/(kg·d)，疗程4-6周，以控制炎症反应，此后逐渐减量，直至5~10mg/d维持；同时合用免疫抑制治疗，如环磷酰胺静脉疗法(每个月0.5~1g/m²，共6次；或者每2周0.4g，共6次)，或者吗替麦考酚酯(1.5-2.0g/d，分2次口服)。维持治疗多采用硫唑嘌呤1-2mg/(kg·d)或吗替麦考酚酯(0.5-1.0g/d)。肾活检有大量细胞性新月体或纤维素样坏死病变，以及肾外病情活动严重者也可使用甲泼尼龙15mg/(kg·d)静脉冲击疗法，1次/日，3次为一疗程。
膜性狼疮肾炎(Ⅴ型)：表现为非肾病水平蛋白尿的单纯膜性狼疮肾炎病人仅需要降蛋白及降压治疗，根据肾外表现决定糖皮质激素和免疫抑制剂疗法。表现为肾病水平蛋白尿者，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，如泼尼松1mg/(kg·d)联合环磷酰胺或吗替麦考酚酯、环孢素或他克莫司。
膜性狼疮肾炎病人合并增生性狼疮肾炎则按照后者治疗。
【预后】
狼疮肾炎治疗后可长期缓解，但药物减量或停药后易复发，且病情逐渐加重。近年来由于对狼疮肾炎诊断水平的提高，轻型病例的早期发现以及免疫抑制药物的合理应用，预后明显改善，10年存活率已提高到80%-90%。
第二节 糖尿病肾病
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一。无论是1型还是2型糖尿病，30%-40%的病人可出现肾脏损害，而2型糖尿病中约5%的病人在确诊糖尿病时就已存在糖尿病肾病。
【发病机制】
1.糖代谢异常 在糖尿病状态下，全身脏器出现糖代谢障碍，其中肾脏、神经、眼等组织/器官糖代谢明显增强，此时约50%的葡萄糖在肾脏代谢，一方面降低了机体发生酮症酸中毒、高渗性昏迷的风险；另一方面也加重了肾脏的糖负荷。肾脏葡萄糖代谢增加的原因包括：①肾细胞葡萄糖转运体1(Glut1)活性增强以及肾组织细胞胰岛素受体的数目、亲和力增加；②细胞内高糖引起各种损伤介质如IGF-1、TGF-β1、AngⅡ等产生过多，又促进Glut1的活性增强，使更多葡萄糖进入细胞内；③高血糖导致活性氧产生增加；④多元醇途径的活化，二酰甘油-蛋白激酶C(PKC)途径激活，氨基己糖途径改变；⑤蛋白质非酶糖基化(蛋白质糖基化终末产物)增加。
2.肾脏血流动力学改变 肾小球高灌注、高跨膜压和高滤过在糖尿病肾病的发生中起关键作用。肾小球体积增大、毛细血管表面积增加，导致肾小球血流量及毛细血管压力升高、蛋白尿生成。
3.氧化应激 糖尿病状态下，葡萄糖自身氧化造成线粒体超负荷，导致活性氧(ROS)产生过多；另一方面机体抗氧化能力下降，细胞内抗氧化的NADPH量不足。ROS可诱导多种损伤介质，促进肾小球细胞外基质合成增多、降解减少，导致小球纤维化；ROS也可以造成上皮细胞黏附性消失，小管基底膜破坏和间质细胞浸润增加，导致小管间质纤维化。
4.免疫炎症因素 天然免疫中补体系统和模式识别受体之间存在复杂的交互作用网络，可能在糖尿病肾病的发病机制中发挥了重要作用。此外，单核-巨噬细胞和肥大细胞，各种转录因子、趋化分子、黏附分子、炎症因子以及糖基化代谢终产物等均可能参与了致病机制。巨噬细胞和肿瘤坏死因子α有可能成为重要的干预靶点。
5.遗传因素 目前认为糖尿病肾病是一种多基因病，遗传因素在决定糖尿病肾病易感性方面起着重要作用。
【病理】
光镜下早期可见肾小球肥大，肾小球基底膜轻度增厚，系膜区轻度增宽。随着病情进展，肾小球基底膜弥漫增厚，基质增生，形成典型的K-W结节，称为结节性肾小球硬化症。部分病人无明显结节，称为弥漫性肾小球硬化症。并常可见内皮下纤维蛋白帽、球囊滴、小动脉透明样变，伴随肾小管萎缩、近端肾小管上皮细胞空泡变性、肾乳头坏死及间质炎症细胞浸润等。
免疫荧光检查可见IgG沿肾小球毛细血管袢和肾小管基底膜弥漫线状沉积，还可伴有IgM、补体C3等沉积。
电镜下，早期肾小球基底膜不规则增厚，系膜区扩大，基质增多，晚期则形成结节状，这与光镜下所见的K-W结节吻合。渗出性病灶可显示为微细颗粒状电子致密物，还可见足突融合等。
【临床表现与分期】
主要表现为不同程度蛋白尿及肾功能的进行性减退。由于1型糖尿病发病起始较明确，与2型糖尿病相比，高血压、动脉粥样硬化等的并发症较少，目前根据1型糖尿病的临床过程予以分期。
Ⅰ期：临床无肾病表现，仅有血流动力学改变，此时肾小球滤过率(GFR)升高，肾脏体积增大，小球和小管肥大。在运动、应急、血糖控制不良时可有一过性微量蛋白尿。
Ⅱ期：持续性微量白蛋白尿，GFR正常或升高，临床无症状。肾脏病理肾小球/肾小管基底膜增厚、系膜区增宽等。
Ⅲ期：蛋白尿/白蛋白尿明显增加(尿白蛋白排泄率>200mg/24h，蛋白尿>0.5g/24h)，可有轻度高血压，GFR下降，但血肌酐正常。肾脏病理出现局灶/弥漫性硬化，K-W结节，入/出球小动脉透明样变等。
Ⅳ期：大量蛋白尿，可达肾病综合征程度。
Ⅴ期：肾功能持续减退直至终末期肾脏病。
2型糖尿病肾损害的过程与1型糖尿病基本相似，只是高血压出现早、发生率更高，其他并发症更多。
糖尿病肾病的其他临床表现尚可有：Ⅳ型肾小管酸中毒，特别是在RAS抑制的情况下更要谨慎；易发生尿路感染；单侧/双侧肾动脉狭窄；梗阻性肾病(神经源性膀胱)；肾乳头坏死等。
【诊断与鉴别诊断】
1型糖尿病发病后5年和2型糖尿病确诊时，出现持续微量白蛋白尿，就应怀疑糖尿病肾病。如病程更长，临床逐渐出现蛋白尿，甚至出现大量蛋白尿或肾病综合征，同时合并有糖尿病的其他并发症，如糖尿病眼底病变，就应考虑糖尿病肾病。
如果出现下列情况：①无糖尿病视网膜病变；②急性肾损伤；③短期内蛋白尿明显增加；④无高血压；⑤肾小球源性血尿，应考虑糖尿病合并其他慢性肾脏病，建议肾活检确诊。
【治疗】
包括早期干预各种危险因素和终末期肾脏病的肾脏替代治疗。
1.饮食治疗 早期应限制蛋白质摄入量。对于肾功能正常病人，给予蛋白质0.8g/(kg·d)。对已有肾功能不全病人给予蛋白质0.6g/(kg·d)，以优质蛋白为主。透析病人、儿童及孕妇不宜过度限制蛋白质摄入。为防止营养不良的发生，应保证给予足够的热量。
2.控制血糖 糖尿病肾病病人糖化血红蛋白应控制在7%左右。临床常用的口服降糖药物包括六大类：①磺酰脲类；②双胍类；③噻唑烷二酮类；④α-葡萄糖苷酶抑制剂；⑤格列奈类；⑥二肽基肽酶-4抑制剂。对于肾功能正常的病人，降糖药的使用主要根据病人胰岛的功能、血糖增高的特点以及是否存在肥胖来选择。肾功能异常时，谨慎乃至避免使用磺酰脲类和双胍类药物，应选用较少经肾排泄的药物，如阿卡波糖、吡格列酮等，但磺酰脲类中的格列喹酮仍可使用。中晚期病人建议停用所有口服降糖药，使用胰岛素。
3.控制血压 应将血压控制在≤130/80mmHg。以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)作为首选药物。血压控制不佳的病人，可加用钙通道阻滞剂、利尿剂、受体拮抗剂等。应用ACEI/ARB要观察病人肾功能，血清钾及血容量的变化，伴肾动脉狭窄者慎用。
4.调脂治疗 目标为：总胆固醇<4.5mmol/L，LDL<2.5mmol/L，TG<1.5mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇>1.1mmol/L。血清总胆固醇增高为主者，首选他汀类降脂药物。甘油三酯增高为主者选用纤维酸衍生物类药物治疗。同时配合饮食治疗，少食动物脂肪，多食富含多聚不饱和脂肪酸的食物。
5.并发症治疗 对并发高血压、动脉粥样硬化、心脑血管病、其他微血管病等的病人应给予相应处理，保护肾功能。尽量避免使用肾毒性药物。
6.透析和移植 当GFR<15ml/min，或伴有不易控制的心力衰竭、严重胃肠道症状、高血压等，应根据条件选用透析、肾移植或胰肾联合移植。
【预后】
糖尿病肾病预后不佳。影响预后的因素主要包括糖尿病类型、蛋白尿程度、肾功能和肾外心脑血管合并症等病变的严重性。
第三节 血管炎肾损害
血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病。本节主要介绍抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性的系统性小血管炎，包括肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)。ANCA的主要靶抗原为蛋白酶3(PR3)和髓过氧化物酶(MPO)。我国以MPO-ANCA阳性的MPA为主。
【发病机制】
目前认为该类疾病的发生是多因素的，涉及ANCA、中性粒细胞和补体等。
1.ANCA与中性粒细胞 动物模型发现MPO-ANCA可引起新月体肾炎和肺泡小血管炎，清除中性粒细胞则不发病。体外研究发现，ANCA可介导中性粒细胞与内皮细胞黏附，ANCA活化的中性粒细胞发生呼吸爆发和脱颗粒，释放的活性氧自由基和各种蛋白酶等可引起血管炎。
2.补体 动物模型及来自病人的研究均证实，补体旁路途径活化参与了该病的发病机制。其中补体活化产物C5a可通过C5a受体发挥致炎症效应而参与血管炎发病。
【病理】
免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物，或仅呈微量沉着。光镜检查多表现为局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死和新月体形成，且病变新旧不等。
【临床表现】
该病可见于各年龄组，但我国以老年人多见。常有发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性全身症状。化验ANCA阳性，CRP升高，ESR快。
肾脏受累时，活动期有血尿，多为镜下血尿，可见红细胞管型，多伴蛋白尿；肾功能受累常见，约半数表现为RPGN。
本病多系统受累，常见肾外表现包括肺、头颈部和内脏损伤。其中肺受累主要表现为咳嗽、痰中带血甚至咯血，严重者因肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。胸片可表现为阴影、空洞和肺间质纤维化。
【诊断与鉴别诊断】
国际上尚无统一、公认的临床诊断标准。目前应用最为广泛的是2012年修订的Chapel Hill系统性血管炎命名国际会议所制定的分类诊断标准。
中老年病人表现为发热、乏力和体重下降等炎症表现，加之血清ANCA阳性可考虑该病诊断。本病需要与过敏性紫癜肾损害和狼疮肾炎鉴别，血清IgA水平、特异性血清学指标如ANA、抗 dsDNA 抗体等可资鉴别。肾活检可协助确诊和分型。
【治疗】
ANCA相关小血管炎的治疗分为诱导治疗和维持治疗。
1.诱导治疗 糖皮质激素联合环磷酰胺是最常用的治疗方案。泼尼松1mg/(kg·d)，4~6周，病情控制后逐步减量。同时联合环磷酰胺，口服剂量2mg/(kg·d)，持续3-6个月；或静脉冲击0.75g/m²，每个月1次，连续6个月。对老年和肾功能不全者，环磷酰胺酌情减量。
重症病人，如小动脉纤维素样坏死、大量细胞新月体和肺出血，可加用甲泼尼龙(MP)冲击治疗，每日1次或隔日一次，3次为一个疗程。血浆置换的主要适应证为合并抗GBM抗体、严重肺出血和起病时血肌酐>500μmol/L者。
糖皮质激素联合利妥昔单抗可用于非重症病人或应用环磷酰胺有禁忌的病人。
2.维持治疗 小剂量糖皮质激素的基础上，常用免疫抑制剂包括硫唑嘌呤2mg/(kg·d)和吗替麦考酚酯(1.0g-1.5g/d，分为2次)。此外，甲氨蝶呤可用于Scr<177μmol/L者。
【预后】
应用糖皮质激素和环磷酰胺治疗的5年生存率达80%。影响病人预后的独立危险因素包括高龄、继发感染以及肾功能不全。肺脏存在基础病变特别是肺间质纤维化是继发肺部感染的独立危险因素。超过15%的病人在诱导治疗成功后的2年内复发，是造成器官损害和进展到终末期肾衰竭的独立危险因素。
第四节 高尿酸肾损害
随着生活方式的变化，高尿酸血症的发生率逐渐增加，尤其是慢性肾脏病中合并无症状高尿酸血症的发生率更高。尿酸是嘌呤代谢的产物，高尿酸血症是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症。
高尿酸肾损害分为急性和慢性高尿酸血症性肾病及尿酸性肾结石。急性高尿酸血症性肾病多表现为少尿型急性肾损伤；慢性高尿酸血症性肾病多表现为间质性肾损害；尿酸性肾结石主要表现为肾梗阻。
【发病机制】
1.急性高尿酸血症性肾病 多见于恶性肿瘤放、化疗病人，属溶瘤综合征范畴。高浓度的尿酸超过近端肾小管的重吸收能力，滞留在肾小管腔形成结晶，导致肾内梗阻而出现急性肾损伤。
2.慢性高尿酸血症性肾病 表现为肾间质纤维化。既往认为尿酸盐结晶沉积于肾间质，周围包绕巨噬细胞，从而导致炎症反应和肾间质纤维化。近些年的研究提示有其他的机制参与。
3.高尿酸尿症 高尿酸尿症者易发生尿酸肾结石，占肾结石的5%-10%。在酸性尿的情况下，尿酸容易析出，沉积并形成结石。
【病理】
1.急性高尿酸血症性肾病一般不需要肾活检。光镜下管腔内尿酸结晶沉积，可阻塞肾小管造成近端肾小管扩张，肾小球结构正常。
2.慢性高尿酸血症性肾病的典型病理表现是在光镜下见到尿酸盐结晶在肾实质沉积。结晶体周围有白细胞、巨噬细胞浸润及纤维物质包裹。经典的痛风石一般沉积在皮髓交界处及髓质，肾活检不易见到。
【临床表现】
1.急性高尿酸血症性肾病通常发生在放、化疗后1~2天，常伴溶瘤综合征的特点和低钙血症。尿酸盐结晶导致的肾内梗阻，可引起腰痛、腹痛、少尿甚至无尿。
2.慢性高尿酸血症性肾病病人通常存在长期的高尿酸血症，常反复发作痛风。肾损害早期表现隐匿，多为尿浓缩功能下降，尿沉渣无有形成分，尿蛋白阴性或微量，病人逐渐出现慢性肾脏病。早期肾小球滤过功能尚正常时，尿酸的排泄分数增加，与其他原因引起肾脏病继发高尿酸血症不同。
3.尿酸肾结石常见的症状是肾绞痛和血尿，部分病人为体检时发现结石。
【诊断与鉴别诊断】
1.急性高尿酸血症性肾病 典型病人在肿瘤放、化疗后，出现少尿型急性肾损伤，伴严重的高尿酸血症，可高于893μmol/L，其他急性肾损伤所致的高尿酸血症一般不高于714μmol/L。尿液呈酸性，尿沉渣无有形成分，尿蛋白阴性。
2.慢性高尿酸血症性肾病 典型的痛风病史及逐渐发生肾功能损害、尿常规变化不明显者，可疑诊慢性高尿酸血症性肾病。对于大多数高尿酸血症合并慢性肾脏病的病人，诊断时要仔细分析，排除慢性肾脏病继发的高尿酸血症。随着研究的深入和诊断技术的进步，一些既往被认为是慢性高尿酸血症性肾病的疾病，发现了其他的致病原因，而高尿酸血症是继发于肾脏病损伤。例如部分病人系由于编码Tamm-Horsfall蛋白等与尿酸代谢相关的基因突变导致的慢性肾小管间质病，尿酸从肾脏排出减少。
鉴别诊断需仔细排除其他原因，如铅中毒。其次要分析是否肾脏损伤在先，仔细询问病史及既往的体检情况将有所帮助；尿酸排泄分数可有助于鉴别，慢性肾脏病引起血尿酸升高，其尿酸排泄分数常下降。
3.尿酸肾结石 诊断需首先确认存在肾结石，其次确定是否为尿酸结石。尿酸结石X线片上不显影，称阴性结石。
【治疗原则】
1.急性高尿酸血症性肾病以预防为主，肿瘤放、化疗之前3-5天即可应用别嘌醇。发生高尿酸血症时，仍可使用别嘌醇或尿酸氧化酶以降低血尿酸，严重者可采用血液透析以尽快清除尿酸。此外，可通过水化和适时碱化尿液(尿液pH7.0)减少尿酸沉积。
2.慢性高尿酸血症性肾病病人如同时发生痛风，则参照痛风的治疗原则；无症状高尿酸血症，是否需要降尿酸治疗目前仍有争议。综合治疗包括：①控制饮食嘌呤摄入；②抑制尿酸生成的药物主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括别嘌醇和非布索坦。别嘌醇主要由肾脏排出体外，常用剂量300mg/d，肾功能下降时参照GFR减量，重症药疹是别嘌醇的严重不良反应，HLA-B*5801为其高风险基因，而非布索坦通过肝、肾双通道代谢，常用剂量40-80mg/d；③促尿酸排泄药物可选用苯溴马隆，应注意该药主要用于尿酸排泄分数明显下降者；④促进尿酸分解的药物，如尿酸氧化酶。
3.尿酸肾结石的治疗目的是减小已形成结石的体积，防止新结石形成。因此治疗的方向是降低血尿酸水平和提高尿酸在尿中的溶解度。
【预后】
急性高尿酸血症性肾病以预防为主，发生急性高尿酸血症性肾病后及时治疗，预后较好。慢性高尿酸血症性肾损害与高血压、心脑血管病密切相关，如不及时防治可进展至终末期肾脏病。
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