摘要
一、贫血概述
贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限，不能运输足够的氧至组织而产生的综合征。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白(Hb)浓度...
一、贫血概述
贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限，不能运输足够的氧至组织而产生的综合征。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白(Hb)浓度来代替。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb<120g/L，成年女性(非妊娠)Hb<110g/L，孕妇Hb<100g/L即为贫血。
国外一般都以1972年WHO制定的诊断标准为基础，即在海平面地区，Hb低于下述水平诊断为贫血：6个月到<6岁儿童110g/L，6-14岁儿童120g/L，成年男性130g/L，成年女性120g/L，孕妇110g/L。应注意，婴儿，儿童及妊娠妇女的Hb浓度较成人低，久居高原地区居民的Hb正常值较海平面居民为高。同时在妊娠、低蛋白血症、充血性心力衰竭、脾大及巨球蛋白血症时，血浆容量增加，此时即使红细胞容量是正常的，但因血液被稀释，Hb浓度降低，容易被误诊为贫血；在脱水或失血等循环血容量减少时，由于血液浓缩，Hb浓度增高，即使红细胞容量减少，有贫血也不容易表现出来，容易漏诊。因此，在判定有无贫血时，应考虑上述影响因素。
【分类】
基于不同的临床特点，贫血有不同的分类。如：按贫血进展速度分急、慢性贫血；按红细胞形态分大细胞性贫血、正常细胞性贫血和小细胞低色素性贫血；按Hb浓度分轻度、中度、重度和极重度贫血；按骨髓红系增生情况分增生不良性贫血(如再生障碍性贫血)和增生性贫血(除再生障碍性贫血以外的贫血)等。诸种分类虽对辅助诊断和指导治疗有一定意义，但下列依据发病机制或(和)病因的分类更能反映贫血的病理本质。
(一)红细胞生成减少性贫血
红细胞生成主要取决于三大因素：造血细胞、造血调节、造血原料。①造血细胞：包括多能造血干细胞、髓系干祖细胞及各期红系细胞。②造血调节：包括细胞调节和因子调节。细胞调节如骨髓基质细胞、淋巴细胞的影响和造血细胞本身的凋亡(程序化死亡)；因子调节如干细胞因子(stem cell factor，SCF)、白细胞介素(IL)、粒-单系集落刺激因子(GM-CSF)、粒系集落刺激因子(G-CSF)、红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、血小板生长因子(TCF)、TNF和IFN等正负调控因子。③造血原料：是指造血细胞增殖、分化、代谢以及细胞构建必需的物质，如蛋白质、脂类、维生素(叶酸、Vit B1等)、微量元素(如铁、铜、锌)等。这些因素中的任何一种发生异常都可能导致红细胞生成减少，进而发生贫血。
1.造血干/祖细胞异常所致贫血
(1)再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)：AA的发病与原发和继发的造血干祖细胞缺陷有关，是一种骨髓造血功能衰竭症。
(2)纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia，PRCA)：PRCA是指骨髓红系造血干祖细胞受到不同的病理因子影响发生改变，进而引起的单纯红细胞减少性贫血。依据病因，该病可分为先天性和后天性两类。先天性PRCA即Diamond-Blackfan综合征，系遗传所致；后天性PRCA包括原发、继发两亚类。20世纪70年代以来，有学者发现部分原发性PRCA病人血清中有自身EPO或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要有药物相关型、感染相关型(细菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等)、自身免疫病相关型、淋巴细胞增殖性疾病相关型(如胸腺瘤、淋巴瘤、浆细胞病和淋巴细胞白血病等)、部分髓系恶性克隆性疾病相关型(如白血病前期)以及急性再生障碍危象等。根据疾病进程和病人年龄，可将PRCA分为急性型、慢性幼儿型(先天性)和慢性成人型。
(3)先天性红细胞生成异常性贫血(congenital dyserythropoietic anemia，CDA)：CDA是一类遗传性红系干祖细胞良性克隆异常所致的、以红系无效造血和形态异常为特征的难治性贫血。根据遗传方式，该病可分为常染色体隐性遗传型和显性遗传型。
(4)造血系统恶性克隆性疾病：包括骨髓增生异常综合征及各类造血系统肿瘤性疾病。这些疾病由于多能造血干细胞或髓系干祖细胞发生了质的异常，高增生、低分化，甚至造血调节也受到影响，从而使正常成熟红细胞减少而发生贫血。
2.造血调节异常所致贫血
(1)骨髓基质细胞受损所致贫血：骨髓坏死、骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石病、各种髓外肿瘤性疾病的骨髓转移以及各种感染或非感染性骨髓炎，均可因损伤骨髓基质细胞及造血微环境(也可损伤造血细胞)而影响血细胞生成，导致贫血。
(2)淋巴细胞功能亢进所致贫血：T细胞功能亢进可通过细胞毒性T细胞直接杀伤(穿孔素)，和(或)T细胞因子介导造血细胞凋亡而使造血功能衰竭(AA)。B细胞功能亢进可产生抗骨髓细胞自身抗体，进而破坏或抑制造血细胞导致造血功能衰竭(免疫相关性全血细胞减少)。
(3)造血调节因子水平异常所致贫血：肾功能不全、垂体或甲状腺功能减退、肝病等均可因产生EPO不足而导致贫血。肿瘤性疾病或某些病毒感染会诱导机体产生较多的TNF、IFN、炎症因子等造血负调控因子，故也会抑制造血，导致贫血。近年发现hepcidin是调节饮食中铁吸收和巨噬细胞中铁释放的主要激素，贫血和低氧时其分泌减少，促进红细胞对铁的利用，然而，感染和炎症细胞因子诱导hepcidin分泌，使血浆中游离铁浓度减低，导致铁利用障碍。慢性病性贫血(anemia of chronic disease，ACD)即属此类。
(4)造血细胞凋亡亢进所致贫血：有学者提出阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)有“双重发病机制”：一为PIG-A基因突变，PNH克隆细胞获得内在抗凋亡特性，异常造血克隆扩增；二为T细胞介导的正常造血细胞凋亡。AA的髓系造血功能衰竭主要是凋亡所致。
3.造血原料不足或利用障碍所致贫血
(1)叶酸或维生素B₁₂缺乏或利用障碍所致贫血：由于各种生理或病理因素导致机体叶酸或维生素B₁₂绝对或相对缺乏或利用障碍所引起的巨幼细胞贫血，是临床上常见的贫血之一。
(2)缺铁和铁利用障碍性贫血：这是临床上最常见的贫血。缺铁和铁利用障碍影响血红素合成，故有学者称该类贫血为血红素合成异常性贫血。该类贫血的红细胞形态变小，中央淡染区扩大，属于小细胞低色素性贫血。
(二)红细胞破坏过多性贫血
即溶血性贫血(HA)。
(三)失血性贫血
失血性贫血根据失血速度分急性和慢性，根据失血量分轻、中、重度，根据失血的病因分出凝血性疾病(如特发性血小板减少性紫癜、血友病和严重肝病等)和非出凝血性疾病(如外伤、肿瘤、结核、支气管扩张、消化性溃疡、肝病、痔疮、泌尿生殖系统疾病等)。慢性失血性贫血往往合并缺铁性贫血。
【临床表现】
贫血最常见的全身症状为乏力，临床表现与5个因素有关：贫血的病因(包括引起贫血的相关疾病)，贫血导致血液携氧能力下降的程度，贫血时血容量下降的程度，发生贫血的速度和血液、循环、呼吸等系统对贫血的代偿和耐受能力。贫血的主要临床表现如下。
1.神经系统 头痛、眩晕、萎靡、晕厥、失眠、多梦、耳鸣、眼花、记忆力减退、注意力不集中是贫血常见的症状。其中有些是贫血导致脑组织缺氧所致，有些是急性失血性贫血引起血容量不足或血压降低所致，有些是严重的溶血引起高胆红素血症或高游离血红蛋白血症所致，有些是引起贫血的原发病(如白血病中枢神经系统浸润)所致，甚至可能是贫血并发颅内或眼底出血所致(如再生障碍性贫血)。肢端麻木可由贫血并发的末梢神经炎所致，特别多见于维生素B₁₂缺乏性巨幼细胞贫血。小儿患缺铁性贫血时可哭闹不安、躁动甚至影响智力发育。
2.皮肤黏膜 苍白是贫血时皮肤、黏膜的主要表现，其机制主要是贫血通过神经体液调节引起有效血容量重新分布，为保障重要脏器(如脑、心、肾、肝、肺等)供血，相对次要脏器(如皮肤、黏膜)则供血减少；另外，由于单位容积血液内红细胞和Hb含量减少，也会引起皮肤、黏膜颜色变淡。粗糙、缺少光泽甚至形成溃疡是贫血时皮肤、黏膜的另一类表现，这除了与贫血导致皮肤、黏膜供血减少和营养不足有关外，还可能与贫血的原发病(如叶酸、维生素B₁₂缺乏、缺铁以及自身免疫病等)有关。溶血性贫血(特别是血管外溶血性贫血)可引起皮肤、黏膜黄染，某些造血系统肿瘤性疾病引起的贫血可并发皮肤损害(如绿色瘤等)。
3.呼吸系统 轻度贫血，由于机体有一定的代偿和适应能力，平静时呼吸次数可能不增加；活动后机体处于低氧和高二氧化碳状态，刺激呼吸中枢，进而引起呼吸加快加深。重度贫血时，即使平静状态也可能有气短甚至端坐呼吸。另外，贫血的并发症和引起贫血的原发病也可能影响呼吸系统，如再生障碍性贫血合并呼吸道感染、白血病性贫血引起呼吸系统浸润、红斑狼疮性贫血并发“狼疮肺”、长期反复输血导致“含铁血黄素肺”等，均可引起相应的肺部症状、体征和X线表现。
4.循环系统 急性失血性贫血时循环系统的主要表现是对低血容量的反应，如外周血管的收缩、心率的加快、主观感觉的心悸等。非失血性贫血由于血容量不低，故循环系统的主要表现是心脏对组织缺氧的反应：轻度贫血时，安静状态下可无明显表现，仅活动后有心悸、心率加快；中、重度贫血时，无论何种状态均可出现心悸和心率加快，且贫血愈重，活动量愈大，心脏负荷愈重，症状愈明显；长期贫血，心脏超负荷工作且供血不足，会导致贫血性心脏病，此时不仅有心率变化，还可有心律失常、心脏结构异常，甚至心功能不全。多次输血导致“血色病”，也会引起心功能不全和心率、心律的改变。某些引起贫血的原发病累及心脏和血管，也会出现相应的改变。
5.消化系统 凡是能引起贫血的消化系统疾病，在贫血前或贫血同时可有原发病的表现。某些消化系统以外的疾病可引起贫血，也可同时累及消化系统。贫血本身可影响消化系统，出现功能甚至结构的改变，如消化腺分泌减少甚至腺体萎缩，进而导致消化功能减低、消化不良，出现腹部胀满、食欲减低、大便规律和性状的改变等。长期慢性溶血可合并胆道结石和(或)炎症。缺铁性贫血可有吞咽异物感。钩虫病引起的缺铁性贫血可合并异嗜症。巨幼细胞贫血或恶性贫血可引起舌炎、舌乳头萎缩、牛肉舌、镜面舌等。
6.泌尿系统 肾性贫血在贫血前和贫血同时有原发肾疾病的临床表现。血管外溶血出现胆红素尿和高尿胆原尿；血管内溶血出现游离血红蛋白和含铁血黄素尿，重者甚至可发生游离血红蛋白堵塞肾小管，进而引起少尿、无尿、急性肾衰竭。急性重度失血性贫血可因血容量不足而致肾血流量减少，进而引起少尿甚至无尿，持续时间过长可致肾功能不全。
7.内分泌系统 孕妇分娩时，因大出血，贫血可导致垂体缺血坏死而发生希恩综合征。长期贫血会影响甲状腺、性腺、肾上腺、胰腺的功能，会改变EPO和胃肠激素的分泌。某些自身免疫病不仅可影响造血系统，且可同时累及一个甚至数个内分泌器官，导致激素分泌异常。
8.生殖系统 长期贫血会使睾丸的生精细胞缺血、坏死，进而影响睾酮的分泌，减弱男性特征；对女性，贫血除影响女性激素的分泌外，还可因合并凝血因子及血小板量或质的异常而导致月经过多。
9.免疫系统 所有继发于免疫系统疾病的贫血病人，均有原发免疫系统疾病的临床表现。贫血本身也会引起免疫系统的改变，如红细胞减少会降低红细胞在抵御病原微生物感染过程中的调理素作用，红细胞膜上C3的减少会影响机体的非特异性免疫功能。贫血病人反复输血会影响T细胞亚群。某些治疗贫血的药物能改变病人的免疫功能。
10.血液系统 外周血的改变主要表现在血细胞量、形态和生化成分上，某些情况下还可合并血浆或血清成分的异常。血细胞量的改变首先是红细胞减少，相应的Hb、血细胞比容减低以及网织红细胞量的改变，其次是有时合并白细胞或血小板量的异常(包括白细胞分类的异常)。血细胞形态的改变包括大、小、正细胞性贫血，以及异形红细胞和异形白细胞、血小板。红细胞生化成分的异常有两方面：一是红细胞内合成较多的2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)，以降低Hb对氧的亲和力，使氧解离曲线右移，组织获得更多的氧；二是因贫血种类不同而异的改变，如红细胞膜、酶、Hb的异常以及某些贫血时并发的白细胞和血小板质的改变。血浆或血清成分的改变多见于浆细胞病性贫血(M蛋白增多及钙、磷水平变化等)、溶血性贫血(游离Hb增高、结合珠蛋白降低、血钾增高、间接或直接胆红素增高等)、合并弥散性血管内凝血的贫血(血浆各类凝血因子、纤溶成分均发生异常)、肝病性贫血和肾性贫血(低蛋白血症和代谢产物累积)等。造血器官的改变主要在骨髓，不同类型的贫血，骨髓有核细胞的多寡(即增生度)不同，不同病因或不同发病机制的贫血，其骨髓粒、红、单核、巨核、淋巴细胞系各阶段的形态、比例、位置、超微结构、组化反应、抗原表达、染色体核型、癌基因重排、过度表达以及体外干祖细胞集落培养等情况可能千差万别；造血系统肿瘤性疾病所致的贫血可能还会合并肝、脾、淋巴结肿大；溶血性贫血可能合并肝或脾大；骨髓纤维化症和脾功能亢进性贫血合并脾大。
【诊断】
应详细询问现病史和既往史、家族史、营养史、月经生育史及危险因素暴露史等。从现病史了解贫血发生的时间、速度、程度、并发症、可能诱因、干预治疗的反应等。既往史可提供贫血的原发病线索。家族史提供发生贫血的遗传背景。营养史和月经生育史对缺铁、缺叶酸或维生素B₁₂等造血原料缺乏所致的贫血、失血性贫血有辅助诊断价值。危险因素(射线、化学毒物或药物、疫区或病原微生物等)暴露史对造血组织受损和感染相关性贫血的诊断至关重要。
全面体检有助于了解：①贫血对各系统的影响：皮肤、黏膜苍白程度，心率或心律改变，呼吸姿势或频率异常等；②贫血的伴随表现：溶血(如皮肤、黏膜、巩膜黄染，胆道炎症体征，肝大或脾大等)、出血(如皮肤黏膜紫癜或瘀斑，眼底、中枢神经系统、泌尿生殖道或消化道出血体征等)、浸润(如皮肤绿色瘤、皮下肿物、淋巴结肿大、肝大或脾大等)、感染(如发热及全身反应、感染灶体征等)、营养不良(如皮肤、黏膜或毛发干燥、黏膜溃疡、舌乳头萎缩、匙状甲或神经系统深层感觉障碍等)、自身免疫(如皮肤、黏膜损害、关节损害)等。
贫血的实验室检查分为血常规、骨髓和贫血发病机制检查。
1.血常规检查 血常规检查可以确定有无贫血，贫血是否伴白细胞或血小板数量的变化。红细胞参数(MCV、MCH及MCHC)反映红细胞大小及Hb改变，为贫血的病理机制诊断提供相关线索。Hb测定为贫血严重程度的判定提供依据。网织红细胞计数间接反映骨髓红系增生(或对贫血的代偿)情况。外周血涂片可观察红细胞、白细胞、血小板数量或形态改变，有否疟原虫和异常细胞等。
2.骨髓检查 包括骨髓细胞涂片分类和骨髓活检。涂片分类反映骨髓细胞的增生程度、细胞成分、比例和形态变化。活检反映骨髓造血组织的结构、增生程度、细胞成分和形态变化。骨髓检查提示贫血时注意造血功能高低及造血组织是否出现肿瘤性改变，是否有坏死、纤维化或大理石变，是否有髓外肿瘤浸润等。依据骨髓检查评价病人造血功能时，必须注意骨髓取样的局限性，一个部位骨髓增生减低或与血常规结果矛盾时，应做多部位骨髓检查。
3.贫血的发病机制检查 包括缺铁性贫血的铁代谢及引起缺铁的原发病检查；巨幼细胞贫血的血清叶酸和维生素B₁₂水平测定及导致此类造血原料缺乏的原发病检查；失血性贫血的原发病检查；溶血性贫血的红细胞膜、酶、珠蛋白、血红素、自身抗体、同种抗体或PNH克隆等检查；骨髓造血功能衰竭性贫血的造血细胞质异常(如染色体、抗原表达、细胞周期、功能、基因等)、T细胞调控(T细胞亚群及其分泌的因子)、B细胞调控(骨髓细胞自身抗体)检查，以及造血系统肿瘤性疾病和其他系统继发贫血的原发病检查。
分析从采集病史、体格检查和实验室检查获得的有关贫血的临床资料，通常可以查明贫血的发病机制或病因，作出贫血的疾病诊断。
【治疗】
贫血性疾病的治疗分“对症”和“对因”两类。
1.对症治疗 目的是减轻重度血细胞减少对病人的致命影响，为对因治疗发挥作用赢得时间。具体内容包括：重度贫血病人、老年人或合并心肺功能不全的贫血病人应输红细胞，纠正贫血，改善体内缺氧状态；急性大量失血病人应及时输血或红细胞及血浆，迅速恢复血容量并纠正贫血；对贫血合并出血者，应根提出血机制的不同采取不同的止血治疗(如重度血小板减少应输注血小板)；对贫血合并感染者，应酌情予抗感染治疗；对贫血合并其他脏器功能不全者，应根据脏器的不同及功能不全的程度而施予不同的支持治疗；先天性溶血性贫血多次输血并发血色病者应予祛铁治疗。
2.对因治疗 实乃针对贫血发病机制的治疗。如缺铁性贫血补铁及治疗导致缺铁的原发病；巨幼细胞贫血补充叶酸或维生素B₁₂；溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术；遗传性球形红细胞增多症脾切除有肯定疗效；造血干细胞质异常性贫血采用造血干细胞移植；AA采用抗淋巴/胸腺细胞球蛋白、环孢素及造血正调控因子(如雄激素、G-CSF、GM-CSF或EPO等)；ACD及肾性贫血采用EPO；肿瘤性贫血采用化疗或放疗；免疫相关性贫血采用免疫抑制剂；各类继发性贫血治疗原发病等。
二、缺铁性贫血
当机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽(iron depletion，ID)，继之红细胞内铁缺乏(iron deficient erythropoiesis，IDE)，最终引起缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)。IDA是铁缺乏症(包括ID、IDE和IDA)的最终阶段，表现为缺铁引起的小细胞低色素性贫血及其他异常。缺铁和铁利用障碍影响血红素合成，故有学者称该类贫血为血红素合成异常性贫血。
根据病因可将其分为铁摄入不足(婴幼儿辅食添加不足、青少年偏食等)、需求量增加(孕妇)、吸收不良(胃肠道疾病)、转运障碍(无转铁蛋白血症、肝病、慢性炎症)、丢失过多(妇女月经量增多、痔疮出血等各种失血)及利用障碍(铁粒幼细胞贫血、铅中毒、慢性病性贫血)等类型。
【流行病学】
IDA是最常见的贫血。其发病率在发展中国家、经济不发达地区、婴幼儿、育龄妇女明显增高。上海地区人群调查显示：铁缺乏症的年发病率在6个月~2岁婴幼儿为75.0%-82.5%、妊娠3个月以上妇女为66.7%、育龄妇女为43.3%、10-17岁青少年为13.2%；以上人群IDA患病率分别为33.8%-45.7%、19.3%、11.4%和9.8%。
【铁代谢】
人体内铁分两部分：其一为功能状态铁，包括血红蛋白铁(占体内铁的67%)、肌红蛋白铁(占体内铁的15%)、转铁蛋白铁(3-4mg)、乳铁蛋白、酶和辅因子结合的铁；其二为贮存铁(男性1000mg，女性300-400mg)，包括铁蛋白和含铁血黄素。铁总量在正常成年男性为50~55mg/kg，女性35~40mg/kg。正常人每天造血需20~25mg铁，主要来自衰老破坏的红细胞。正常人维持体内铁平衡需每天从食物中摄铁1-1.5mg，孕、乳妇2-4mg。动物食品铁吸收率高(可达20%)，植物食品铁吸收率低(1%~7%)。铁吸收部位主要在十二指肠及空肠上段。食物铁状态(三价、二价铁)、胃肠功能(酸碱度等)、体内铁贮量、骨髓造血状态及某些药物(如维生素C)均会影响铁吸收。吸收入血的二价铁经铜蓝蛋白氧化成三价铁，与转铁蛋白结合后转运到组织或通过幼红细胞膜转铁蛋白受体胞饮入细胞内，再与转铁蛋白分离并还原成二价铁，参与形成血红蛋白。最新的研究发现，肝脏分泌的铁调素(hepcidin)是食物铁自肠道吸收和铁从巨噬细胞释放的主要负调控因子。铁调素的表达受机体铁状况、各种致炎因子、细菌、内毒素脂多糖和细胞因子等各种因素调节。多余的铁以铁蛋白和含铁血黄素形式贮存于肝、脾、骨髓等器官的单核-巨噬细胞系统，待铁需要增加时动用。人体每天排铁不超过1mg，主要通过肠黏膜脱落细胞随粪便排出，少量通过尿、汗液排出，哺乳期妇女还通过乳汁排出。
【病因和发病机制】
(一)病因
1.需铁量增加而铁摄入不足 多见于婴幼儿、青少年、妊娠和哺乳期妇女。婴幼儿需铁量较大，若不补充蛋类、肉类等含铁量较高的辅食，易造成缺铁。青少年偏食易缺铁。女性月经过多、妊娠或哺乳，需铁量增加，若不补充高铁食物，易造成IDA。
2.铁吸收障碍 常见于胃大部切除术后，胃酸分泌不足且食物快速进入空肠，绕过铁的主要吸收部位(十二指肠)，使铁吸收减少。此外，多种原因造成的胃肠道功能紊乱，如长期不明原因腹泻、慢性肠炎、Crohn病等均可因铁吸收障碍而发生IDA。
3.铁丢失过多 长期慢性铁丢失而得不到纠正则造成IDA，如慢性胃肠道失血(包括痔疮、胃十二指肠溃疡、食管裂孔疝、消化道息肉、胃肠道肿瘤、寄生虫感染、食管或胃底静脉曲张破裂等)、月经过多(如宫内放置节育环、子宫肌瘤及月经失调等妇科疾病)、咯血和肺泡出血(如肺含铁血黄素沉着症、肺出血肾炎综合征、肺结核、支气管扩张、肺癌等)、血红蛋白尿(如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、冷抗体型自身免疫性溶血、人工心脏瓣膜、行军性血红蛋白尿等)及其他(如遗传性出血性毛细血管扩张症、慢性肾衰竭行血液透析、多次献血等)。
(二)发病机制
1.缺铁对铁代谢的影响 当体内贮存铁减少到不足以补偿功能状态的铁时，铁代谢指标发生异常：贮铁指标(铁蛋白、含铁血黄素)减低、血清铁和转铁蛋白饱和度减低、总铁结合力和未结合铁的转铁蛋白升高、组织缺铁、红细胞内缺铁。转铁蛋白受体表达于红系造血细胞膜表面，其表达量与红细胞内Hb合成所需的铁代谢密切相关，当红细胞内铁缺乏时，转铁蛋白受体脱落进入血液，成为血清可溶性转铁蛋白受体(sTfR)。
2.缺铁对造血系统的影响 红细胞内缺铁，血红素合成障碍，大量原卟啉不能与铁结合成为血红素，以游离原卟啉(FEP)的形式积累在红细胞内或与锌原子结合成为锌原卟啉(ZPP)，血红蛋白生成减少，红细胞胞质少、体积小，发生小细胞低色素性贫血；严重时粒细胞、血小板的生成也受影响。
3.缺铁对组织细胞代谢的影响 组织缺铁，细胞中含铁酶和铁依赖酶的活性降低，进而影响病人的精神、行为、体力、免疫功能及患儿的生长发育和智力；缺铁可引起黏膜组织病变和外胚叶组织营养障碍。
【临床表现】
1.缺铁原发病表现 如消化性溃疡、肿瘤或痔疮导致的黑便、血便或腹部不适，肠道寄生虫感染导致的腹痛或大便性状改变，妇女月经过多；肿瘤性疾病的消瘦；血管内溶血的血红蛋白尿等。
2.贫血表现 常见症状为乏力、易倦、头晕、头痛、眼花、耳鸣、心悸、气短、食欲缺乏等；有苍白、心率增快。
3.组织缺铁表现 精神行为异常，如烦躁、易怒、注意力不集中、异食癖；体力、耐力下降；易感染；儿童生长发育迟缓、智力低下；口腔炎、舌炎、舌乳头萎缩、口角皲裂、吞咽困难；毛发干枯、脱落；皮肤干燥、皱缩；指(趾)甲缺乏光泽、脆薄易裂，重者指(趾)甲变平，甚至凹下呈勺状(匙状甲)。
【实验室检查】
1.血象 呈小细胞低色素性贫血。平均红细胞体积(MCV)低于80fL，平均红细胞血红蛋白量(MCH)小于27pg，平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)小于32%。血片中可见红细胞体积小、中央淡染区扩大。网织红细胞计数多正常或轻度增高。白细胞和血小板计数可正常或减低，也有部分病人血小板计数升高。
2.骨髓象 增生活跃或明显活跃；以红系增生为主，粒系、巨核系无明显异常；红系中以中、晚幼红细胞为主，其体积小、核染色质致密、胞浆少、边缘不整齐，有血红蛋白形成不良的表现，即所谓的“核老浆幼”现象。
3.铁代谢 血清铁低于8.95μmol/L，总铁结合力升高，大于64.44μmol/L；转铁蛋白饱和度降低，小于15%，sTfR浓度超过8mg/L。血清铁蛋白低于12μg/L。骨髓涂片用亚铁氰化钾(普鲁士蓝反应)染色后，在骨髓小粒中无深蓝色的含铁血黄素颗粒；在幼红细胞内铁小粒减少或消失，铁粒幼细胞少于15%。4.红细胞内卟啉代谢 FEP>0.9μmol/L(全血)，ZPP>0.96μmol/L(全血)，FEP/Hb>4.5μg/gHb。
5.血清转铁蛋白受体测定 sTfR测定是迄今反映缺铁性红细胞生成的最佳指标，一般sTfR浓度>26.5nmol/L(2.25μg/ml)可诊断缺铁。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断
1.ID ①血清铁蛋白<12μg/L；②骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼细胞少于15%；③血红蛋白及血清铁等指标尚正常。
2.IDE ①ID的①+②；②转铁蛋白饱和度<15%；③FEP/Hb>4.5μg/gHb；④血红蛋白尚正常。
3.IDA ①IDE的①+②+③；②小细胞低色素性贫血：男性Hb<120g/L，女性Hb<110g/L，孕妇Hb<100g/L；MCV<80fL，MCH<27pg，MCHC<32%。
4.病因诊断 IDA仅是一种临床表现，其背后往往隐藏着其他疾病。只有明确病因，IDA才可能根治；有时缺铁的病因比贫血本身更为严重。例如胃肠道恶性肿瘤伴慢性失血或胃癌术后残胃癌所致的IDA，应多次检查大便潜血，必要时做胃肠道X线或内镜检查；月经过多的妇女应检查有无妇科疾病。
(二)鉴别诊断
应与下列小细胞性贫血鉴别：
1.铁粒幼细胞贫血 遗传或不明原因导致的红细胞铁利用障碍性贫血。表现为小细胞性贫血，但血清铁蛋白浓度增高、骨髓小粒含铁血黄素颗粒增多、铁粒幼细胞增多，并出现环形铁粒幼细胞。血清铁和铁饱和度增高，总铁结合力不低。
2.珠蛋白生成障碍性贫血 原名地中海贫血，有家族史，有溶血表现。血片中可见多量靶形红细胞，并有珠蛋白肽链合成数量异常的证据，如胎儿血红蛋白或血红蛋白A₂增高，出现血红蛋白H包涵体等。血清铁蛋白、骨髓可染铁、血清铁和铁饱和度不低且常增高。
3.慢性病性贫血 慢性炎症、感染或肿瘤等引起的铁代谢异常性贫血。其发病机制包括体内铁代谢异常、骨髓对贫血的代偿不足、红细胞寿命缩短等。贫血为小细胞性。贮铁(血清铁蛋白和骨髓小粒含铁血黄素)增多。血清铁、血清铁饱和度、总铁结合力减低。
4.转铁蛋白缺乏症 系常染色体隐性遗传所致(先天性)或严重肝病、肿瘤继发(获得性)。表现为小细胞低色素性贫血。血清铁、总铁结合力、血清铁蛋白及骨髓含铁血黄素均明显降低。先天性者幼儿时发病，伴发育不良和多脏器功能受累。获得性者有原发病的表现。
【治疗】
治疗IDA的原则是：根除病因；补足贮铁。
1.病因治疗 应尽可能地去除导致缺铁的病因。如婴幼儿、青少年和妊娠妇女营养不足引起的IDA，应改善饮食；月经过多引起的IDA应调理月经；寄生虫感染者应驱虫治疗；恶性肿瘤者应手术或放、化疗；消化性溃疡引起者应抑酸治疗等。
2.补铁治疗 治疗性铁剂有无机铁和有机铁两类。无机铁以硫酸亚铁为代表，有机铁则包括右旋糖酐铁、葡萄糖酸亚铁、山梨醇铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁和多糖铁复合物等。无机铁剂的不良反应较有机铁剂明显。首选口服铁剂。如硫酸亚铁0.3g，每日3次；或右旋糖酐铁50mg，每日2~3次。餐后服用胃肠道反应小且易耐受。应注意，进食谷类、乳类和茶等会抑制铁剂的吸收，鱼、肉类、维生素C可加强铁剂的吸收。口服铁剂有效的表现先是外周血网织红细胞增多，高峰在开始服药后5~10天，2周后血红蛋白浓度上升，一般2个月左右恢复正常。铁剂治疗应在血红蛋白恢复正常后至少持续4-6个月，待铁蛋白正常后停药。若口服铁剂不能耐受或胃肠道正常解剖部位发生改变而影响铁的吸收，可用铁剂肌内注射。右旋糖酐铁是最常用的注射铁剂，首次给药须用0.5ml作为试验剂量，1小时后无过敏反应可给足量治疗，注射用铁的总需量按公式计算：(需达到的血红蛋白浓度-病人的血红蛋白浓度)×0.33×病人体重(kg)。
【预防】
重点放在婴幼儿、青少年和妇女的营养保健。对婴幼儿应及早添加富含铁的食品，如蛋类、肝等；对青少年应纠正偏食，定期查、治寄生虫感染；对孕妇、哺乳期妇女可补充铁剂；对月经期妇女应防治月经过多。做好肿瘤性疾病和慢性出血性疾病的人群防治。
【预后】
单纯营养不足者，易恢复正常。继发于其他疾病者，取决于原发病能否根治。
三、巨幼细胞贫血
叶酸或维生素B₁₂(Vit B₁₂)缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血(megaloblastic anemia，MA)。本病的特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍，故又有学者称之为幼红细胞增殖异常性贫血。
根据缺乏物质的种类，该病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯VitB₁₂缺乏性贫血、叶酸和Vit B₁₂同时缺乏性贫血。根据病因可分为：①食物营养不够：叶酸或VitB₁₂摄入不足；②吸收不良：胃肠道疾病、药物干扰和内因子抗体形成(恶性贫血)；③代谢异常：肝病、某些抗肿瘤药物的影响；④需要增加：哺乳期、孕妇；⑤利用障碍：嘌呤、嘧啶自身合成异常或化疗药物影响等。
【流行病学】
该病在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见。在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地。而在欧美，Vit B₁₂缺乏或有内因子抗体者多见。
【病因和发病机制】
(一)叶酸代谢及缺乏的原因
1.叶酸代谢和生理作用 叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L谷氨酸组成，属维生素B族，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%-90%。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄入叶酸200μg。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用，转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠黏膜上皮细胞，再经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作用还原为二氢叶酸(FH₂)和四氢叶酸(FH₄)，后者再转变为有生理活性的N⁵-甲基四氢叶酸(N⁵-FH₄)，经门静脉入肝。其中一部分N⁵-FH₄经胆汁排泄到小肠后重新吸收，即叶酸的肠肝循环。血浆中N⁵-FH₄与白蛋白结合后转运到组织细胞(经叶酸受体)。在细胞内，经VitB₁₂依赖性甲硫氨酸合成酶的作用，N⁵-FH₄转变为FH₄，一方面为DNA合成提供一碳基团如甲基(—CH₃)、甲烯基(—CH₂—)和甲酰基(—CHO)等；另一方面，FH₄经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅酶。人体内叶酸储存量为5~20mg，近1/2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出2-5μg。
2.叶酸缺乏的原因 ①摄入减少：主要原因是食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，破坏大量叶酸；其次是偏食，食物中蔬菜、肉蛋类减少。②需要量增加：妊娠期妇女每天叶酸的需要量是400-600μg，生长发育的儿童及青少年以及慢性反复溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进及慢性肾衰竭长期用血液透析治疗的病人，叶酸的需要都会增加。③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物(抗癫痫药物、柳氮磺吡啶、乙醇等)影响叶酸的吸收。④利用障碍：抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性酶缺陷(甲基FH₄转移酶、N⁵,N¹⁰-甲烯基FH₄还原酶、FH₂还原酶和亚氨甲基转移酶)可影响叶酸的利用。⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。
(二)Vit B₁₂代谢及缺乏的原因
1.Vit B₁₂代谢和生理作用 VitB₁₂在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需VitB₁₂ 1μg，主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类等食品。食物中的VitB₁₂与蛋白结合，经胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-Vit B₁₂复合物(R-B₁₂)。R-B₁₂进入十二指肠经胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。两分子Vit B₁₂又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子(intrinsic factor，IF)结合形成IF-B₁₂复合物。IF保护VitB₁₂不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF-B₁₂受体结合并进入肠上皮细胞，继而经门静脉入肝。人体内Vit B₁₂的储存量为2-5mg，其中50%-90%在肝。VitB₁₂主要经粪便、尿排出体外。
2.Vit B₁₂缺乏的原因
(1)摄入减少：完全素食者因摄入减少导致VitB₁₂缺乏，正常时，每天有5-10μg的VitB₁₂随胆汁进入肠腔，胃壁分泌的内因子可足够帮助重吸收胆汁中的VitB₁₂，故素食者一般经过10-15年才会发展为VitB₁₂缺乏。
(2)吸收障碍：这是VitB₁₂缺乏最常见的原因，可见于：①内因子缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④肠道疾病；⑤先天性内因子缺乏或VitB₁₂吸收障碍；⑥药物(对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响；⑦肠道寄生虫(如阔节裂头绦虫病)或细菌大量繁殖消耗VitB₁₂。
(3)利用障碍：先天性转钴蛋白Ⅱ(TCI)缺乏引起VitB₁₂输送障碍；麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。
(三)发病机制
叶酸的各种活性形式，包括N⁵-甲基FH₄和N⁵,N¹⁰-甲烯基FH₄作为辅酶为DNA合成提供一碳基团。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，继而形成dTTP。由于叶酸缺乏，dTTP形成减少，DNA合成障碍、复制延迟。RNA合成所受影响不大，细胞内RNA/DNA比值增大，造成细胞体积增大，胞核发育滞后于胞质，形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变，分化成熟异常，在骨髓中过早死亡，导致全血细胞减少。DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能。VitB₁₂缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍，这一反应由N⁵-FH₄提供甲基。因此，N⁵-FH₄转化为甲基FH₄障碍，继而引起N⁵,N¹⁰-甲烯基FH₄合成减少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供体，故dTTP和DNA合成障碍。VitB₁₂缺乏还可引起神经精神异常，其机制与两个VitB₁₂依赖性酶(L-甲基丙二酰-CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶)的催化反应发生障碍有关。前者催化反应障碍导致神经髓鞘合成障碍，并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺入髓鞘中；后者催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。
药物干扰核苷酸合成也可引起巨幼细胞贫血。
【临床表现】
1.血液系统表现 起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、心悸等贫血症状。重者全血细胞减少，反复感染和出血。少数病人可出现轻度黄疸。
2.消化系统表现 口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲缺乏、恶心、腹胀、腹泻或便秘。
3.神经系统表现和精神症状 对称性远端肢体麻木、深感觉障碍；共济失调或步态不稳；味觉、嗅觉降低；锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进；视力下降、黑朦征；重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。VitB₁₂缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。
【实验室检查】
1.血象 呈大细胞性贫血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。网织红细胞计数可正常或轻度增高。重者全血细胞减少。血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；中性粒细胞核分叶过多(5叶核占5%以上或出现6叶以上核)，亦可见巨型杆状核粒细胞。
2.骨髓象 增生活跃或明显活跃。红系增生显著、巨幼变(胞体大，胞质较胞核成熟，“核幼浆老”)；粒系也有巨幼变，成熟粒细胞多分叶；巨核细胞体积增大，分叶过多。骨髓铁染色常增多。
3.血清Vit B₁₂、叶酸及红细胞叶酸含量测定 血清VitB₁₂低于74pmol/L(100ng/ml)(VitB₁₂缺乏)。血清叶酸低于6.8nmol/L(3ng/ml)，红细胞叶酸低于227nmol/L(100ng/ml)(叶酸缺乏)。
4.其他 ①胃酸降低、内因子抗体及Schilling试验(测定放射性核素标记的VitB₁₂吸收情况)阳性(恶性贫血)；②尿高半胱氨酸24小时排泄量增加(Vit B₁₂缺乏)；③血清间接胆红素可稍增高。
【诊断】
①有叶酸、VitB₁₂缺乏的病因及临床表现；②外周血呈大细胞性贫血，中性粒细胞核分叶过多；③骨髓呈典型的巨幼样改变，无其他病态造血表现；④血清叶酸和(或)VitB₁₂水平降低；⑤试验性治疗有效。叶酸或VitB₁₂治疗一周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或VitB₁₂缺乏。
【鉴别诊断】
1.造血系统肿瘤性疾病 如急性髓系细胞白血病M6型、红血病、骨髓增生异常综合征，骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象，叶酸、VitB₁₂水平不低且补之无效。
2.有红细胞自身抗体的疾病 如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少，不同阶段的红细胞可因抗体附着“变大”，又有间接胆红素增高，少数病人尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、VitB₁₂缺乏引起的MA混淆。其鉴别点是此类病人有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。
3.合并高黏滞血症的贫血 如多发性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状"(成串状)，血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓瘤的特异表现是MA所没有的。
4.非造血系统疾病 甲状腺功能减退症、肿瘤化疗后等。
【治疗】
(一)原发病的治疗
有原发病(如胃肠道疾病、自身免疫病等)的MA，应积极治疗原发病；用药后继发的MA，应酌情停药。
(二)补充缺乏的营养物质
1.叶酸缺乏 口服叶酸，每次5-10mg，每日3次。用至贫血表现完全消失；若无原发病，不需维持治疗；如同时有VitB₁₂缺乏，则需同时注射VitB₁₂，否则可加重神经系统损伤。
2.Vit B₁₂缺乏 肌注VitB₁₂，每次500μg，每周2次；无VitB₁₂吸收障碍者可口服VitB₁₂片剂500μg，每日1次，直至血象恢复正常；若有神经系统表现，治疗维持半年到1年；恶性贫血病人，治疗维持终身。
【预防】
纠正偏食及不良烹调习惯。对高危人群可予适当干预措施，如要幼儿及时添加辅食；青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或VitB₁₂预防；应用干扰核苷酸合成药物治疗的病人，应同时补充叶酸和VitB₁₂。
【预后】
多数病人预后良好；原发病不同，疗程不一。
四、再生障碍性贫血
再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)，简称再障，是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少及所致的贫血、出血、感染综合征。
根据病人的病情、血象、骨髓象及预后，通常将该病分为重型(SAA)和非重型(NSAA)，也有学者进一步将非重型分为中间型和轻型，还有学者从重型中分出极重型(VSAA)。从病因上AA可分为先天性(遗传性)和后天性(获得性)。获得性AA根据是否有明确病因分为继发性和原发性，原发性AA即无明确病因者。近年多数学者认为T细胞功能异常亢进通过细胞毒性T细胞直接杀伤，和(或)淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是获得性AA的主要发病机制。
【流行病学】
AA的年发病率在欧美为(0.47-1.37)/10万人口，日本为(1.47-2.40)/10万人口，我国为0.74/10万人口；可发生于各年龄段，青年人和老年人发病率较高；男、女发病率无明显差别。
【病因和发病机制】
多数病因不明确，可能为：①病毒感染，特别是肝炎病毒、微小病毒B19等。②化学因素，特别是氯霉素类抗生素、磺胺类药物、抗肿瘤化疗药物以及苯等。抗肿瘤药与苯对骨髓的抑制与剂量相关，但抗生素、磺胺类药物及杀虫剂引起的再障与剂量关系不大，与个人敏感有关。③长期接触X射线、镭及放射性核素等可影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，导致造血干细胞数量减少。传统学说认为，在一定遗传背景下，AA作为一组后天暴露于某些致病因子后获得的异质性“综合征”，可能通过3种机制发病：原发、继发性造血干祖细胞(“种子”)缺陷、造血微环境(“土壤”)及免疫(“虫子”)异常。目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤在原发性获得性AA发病机制中占主要地位，新近研究显示遗传背景在AA发病中也可能发挥一定作用，如端粒酶基因突变及其他体细胞突变等。
1.造血干祖细胞缺陷 包括量和质的异常。AA病人骨髓CD34+细胞较正常人明显减少，减少程度与病情相关；其CD34+细胞中具有自我更新及长期培养启动能力的“类原始细胞(blast-like)”明显减少。有学者报道，AA造血干祖细胞集落形成能力显著降低，体外对造血生长因子(HGFs)反应差，免疫抑制治疗后恢复造血不完整，部分AA有单克隆造血证据且可向具有造血干细胞质异常性的阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)甚至白血病转化。
2.造血微环境异常 AA病人骨髓活检除发现造血细胞减少外，还有骨髓“脂肪化”，静脉窦壁水肿、出血，毛细血管坏死；部分AA骨髓基质细胞体外培养生长情况差，其分泌的各类造血调控因子明显不同于正常人；骨髓基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功。
3.免疫异常 AA病人外周血及骨髓淋巴细胞比例增高，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型(Th1)、CD8T抑制细胞和γδTCR⁺T细胞比例增高，T细胞分泌的造血负调控因子(IL-2、IFN-γ、TNF)明显增多，髓系细胞凋亡亢进，多数病人用免疫抑制治疗有效。
【临床表现】
(一)重型再生障碍性贫血(SAA)
起病急，进展快，病情重；少数可由非重型进展而来。
1.贫血 多呈进行性加重，苍白、乏力、头晕、心悸和气短等症状明显。
2.感染 多数病人有发热，体温在39℃以上，个别病人自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。以呼吸道感染最常见，感染菌种以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。
3.出血 均有不同程度的皮肤、黏膜及内脏出血。皮肤表现为出血点或大片瘀斑，口腔黏膜有血疱，有鼻出血、牙龈出血、眼结膜出血等。深部脏器出血时可见呕血、咯血、便血、血尿、阴道出血、眼底出血和颅内出血，后者常危及病人的生命。
(二)非重型再生障碍性贫血(NSAA)
起病和进展较缓慢，病情较重型轻。
1.贫血 慢性过程，常见苍白、乏力、头晕、心悸、活动后气短等。输血后症状改善，但不持久。
2.感染 高热比重型少见，感染相对易控制，很少持续1周以上。上呼吸道感染常见，其次为牙龈炎、支气管炎、扁桃体炎，而肺炎、败血症等重症感染少见。常见感染菌种为革兰阴性杆菌和各类球菌。
3.出血 出血倾向较轻，以皮肤、黏膜出血为主，内脏出血少见。多表现为皮肤出血点、牙龈出血，女性病人有阴道出血。出血较易控制。久治无效者可发生颅内出血。
【实验室检查】
1.血象 SAA呈重度全血细胞减少：重度正细胞正色素性贫血，网织红细胞百分数多在0.005以下，且绝对值<15×10⁹/L；白细胞计数多<2×10⁹/L，中性粒细胞<0.5×10⁹/L，淋巴细胞比例明显增高；血小板计数<20×10⁹/L。NSAA也呈全血细胞减少，但达不到SAA的程度。
2.骨髓象 SAA多部位骨髓增生重度减低，粒、红系及巨核细胞明显减少且形态大致正常，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒均空虚。NSAA多部位骨髓增生减低，可见较多脂肪滴，粒、红系及巨核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。骨髓活检显示全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和(或)非造血细胞增多，无异常细胞。
3.发病机制及其他相关检查 CD4⁺细胞：CD8⁺细胞比值减低，Th1：Th2型细胞比值增高，CD8⁺T抑制细胞和γδTCR⁺T细胞比例增高，血清IL-2、IFN-γ、TNF水平增高；骨髓细胞染色体核型正常，骨髓铁染色示贮铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性；溶血检查均阴性。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断
1.AA诊断标准 ①全血细胞减少，网织红细胞百分数<0.01，淋巴细胞比例增高；②一般无肝、脾大；③骨髓多部位增生减低(<正常50%)或重度减低(<正常25%)，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚(有条件者做骨髓活检可见造血组织均匀减少)；④除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH、Fanconi贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少等。
2.AA分型诊断标准 ①SAA-I：又称AAA，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染和(或)出血。血象具备下述三项中两项：网织红细胞绝对值<15×10⁹/L，中性粒细胞<0.5×10⁹/L和血小板<20×10⁹/L。骨髓增生广泛重度减低。如SAA-I的中性粒细胞<0.2×10⁹/L，则为极重型再障(VSAA)。②NSAA：又称CAA，指达不到SAA-I型诊断标准的AA。如NSAA病情恶化，临床、血象及骨髓象达SAA-I型诊断标准时，称SAA-Ⅱ型。
(二)鉴别诊断
1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH) 典型病人有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为AA，PNH病人骨髓或外周血可发现CD55⁻、CD59⁻的各系血细胞。
2.骨髓增生异常综合征(MDS) MDS中的难治性贫血(RA)有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓也可低增生，这些易与AA混淆。但RA有病态造血现象，早期髓系细胞相关抗原(CD34)表达增多，可有染色体核型异常等。
3.自身抗体介导的全血细胞减少 包括Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少。前者可测及外周成熟血细胞的自身抗体，后者可测及骨髓未成熟血细胞的自身抗体。这两类病人可有全血细胞减少并骨髓增生减低，但外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低或甚至偏高，骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”，Th1：Th2降低(Th2细胞比例增高)、CD5⁺B细胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高，对糖皮质激素、大剂量静脉滴注丙种球蛋白、CD20单克隆抗体或环磷酰胺的治疗反应较好。
4.急性白血病(AL) 特别是白细胞减少和低增生性AL，早期肝、脾、淋巴结不肿大，外周两系或三系血细胞减少，易与AA混淆。仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单或原(幼)淋巴细胞明显增多。部分急性早幼粒细胞白血病全血细胞可减少，但骨髓细胞形态学检查、染色体易位t(15;17)和PML-RARα基因存在可帮助鉴别。
5.急性造血功能停滞 常由感染和药物引起，儿童与营养不良有关，起病多伴高热，贫血重，进展快，多误诊为急性再障。病情有自限性，不需特殊治疗，2-6周可恢复。
6.其他 反应性噬血细胞综合征也可出现全血细胞减少，但其多有感染诱因、高热、肝脾大，甚至黄疸、腹水，骨髓中成熟组织细胞明显增生且可有噬血现象。
【治疗】
(一)支持治疗
1.保护措施 预防感染(注意饮食及环境卫生，SAA保护性隔离)；避免出血(防止外伤及剧烈活动)；杜绝接触各类危险因素(包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物)；酌情预防性给予抗真菌治疗；必要的心理护理。
2.对症治疗
(1)纠正贫血：通常认为血红蛋白低于60g/L且病人对贫血耐受较差时，可输血，但应防止输血过多。
(2)控制出血：用促凝血药(止血药)，如酚磺乙胺(止血敏)等。合并血浆纤溶酶活性增高者可用抗纤溶药，如氨基己酸(泌尿生殖系统出血病人禁用)。女性子宫出血可肌注丙酸睾酮。输浓缩血小板对血小板减少引起的严重出血有效。当任意供者的血小板输注无效时，改输HLA配型相配的血小板。凝血因子不足(如肝炎)时，应予纠正。
(3)控制感染：感染性发热，应取可疑感染部位的分泌物或尿、大便、血液等作细菌培养和药敏试验，并用广谱抗生素治疗；待细菌培养和药敏试验有结果后再换用敏感窄谱的抗生素。长期广谱抗生素治疗可诱发真菌感染和肠道菌群失调，真菌感染可用两性霉素B等。
(4)护肝治疗：AA常合并肝功能损害，应酌情选用护肝药物。
(5)祛铁治疗：长期输血的AA病人血清铁蛋白水平增高，血清铁蛋白超过1000μg/L，即“铁过载”，可酌情予祛铁治疗。
(6)疫苗接种：已有一些报道提示接种疫苗可导致骨髓衰竭或AA复发，故除非绝对需要否则不主张接种疫苗。造血干细胞移植后，推荐AA病人规律接种的疫苗除外。
(二)针对发病机制的治疗
1.免疫抑制治疗
(1)抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)：主要用于SAA。马ALG10-15mg/(kg·d)连用5天，兔ATG3-5mg/(kg·d)连用5天；用药前需做过敏试验；用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应；静脉滴注ATG不宜过快，每日剂量应维持滴注12~16小时；可与环孢素(CsA)组成强化免疫抑制方案。
(2)环孢素：适用于全部AA。3-5mg/(kg·d)，疗程一般长于1年。使用时应个体化，参照病人造血功能和T细胞免疫恢复情况、药物不良反应(如肝、肾功能损害，牙龈增生及消化道反应)、血药浓度等调整用药剂量和疗程。
(3)其他：有学者使用CD3单克隆抗体、吗替麦考酚酯(MMF)、环磷酰胺、甲泼尼龙等治疗SAA。
2.促造血治疗
(1)雄激素：适用于全部AA。常用4种：司坦唑醇(康力龙)2mg，每日3次；十一酸睾酮(安雄)40~80mg，每日3次；达那唑0.2g，每日3次；丙酸睾酮100mg/d肌注。疗程及剂量应视药物的作用效果和不良反应(如男性化、肝功能损害等)调整。
(2)造血生长因子：适用于全部AA，特别是SAA。常用粒-单系集落刺激因子(GM-CSF)或粒系集落刺激因子(G-CSF)，剂量为5μg/(kg·d)；红细胞生成素(EPO)，常用50~100U/(kg·d)。一般在免疫抑制剂治疗SAA后使用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜。艾曲波帕是血小板受体激动剂，美国FDA已批准应用于SAA免疫抑制治疗未完全痊愈病人的治疗，50mg，每日1次口服。重组人血小板生成素(TPO)，已有单中心研究显示其对AA的疗效，ATG后每周3次，每次15000U，可提高病人的血液学缓解率及促进骨髓恢复造血。
3.造血干细胞移植 对40岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的SAA病人，可首先考虑异基因造血干细胞移植。
【AA的疗效标准】
1.基本治愈 贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/L、女性达110g/L，中性粒细胞达1.5×10⁹/L，血小板达100×10⁹/L，随访1年以上未复发。
2.缓解 贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/L、女性达100g/L，白细胞达3.5×10⁹/L左右，血小板也有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。
3.明显进步 贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并能维持3个月。
判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。
4.无效 经充分治疗后，症状、血常规未达明显进步。
【预防】
加强劳动和生活环境保护，避免暴露于各类射线，不过量接触有毒化学物质(如苯类化合物等)，尽量少用、不用可能损伤骨髓的药物。
【预后】
如治疗得当，NSAA病人多数可缓解甚至治愈，仅少数进展为SAA-Ⅱ型。SAA发病急、病情重、以往病死率极高(>90%)；近10年来，随着治疗方法的改进，SAA的预后明显改善，但仍有约1/3的病人死于感染和出血。
五、溶血性贫血
第一节 概述
【定义】
溶血(hemolysis)是红细胞遭到破坏，寿命缩短的过程。骨髓具有正常造血6-8倍的代偿能力，当溶血超过骨髓的代偿能力，引起的贫血即为溶血性贫血(hemolytic anemia，HA)；当溶血发生而骨髓能够代偿时，可无贫血，称为溶血状态(hemolytic state)。HA占全部贫血的5%左右，可发生于各个年龄阶段。
【HA的临床分类】
溶血性贫血有多种临床分类方法，按发病和病情可分为急性溶血和慢性溶血(详见临床表现)；按溶血的部位可分为血管内溶血和血管外溶血(详见发病机制)；按病因可分为红细胞自身异常和红细胞外部因素，如下所述：
(一)红细胞自身异常所致的HA
1.红细胞膜异常
(1)遗传性红细胞膜异常：如遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性棘形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症等。
(2)获得性血细胞膜糖磷脂酰肌醇(GPI)锚链膜蛋白异常：如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。
2.遗传性红细胞酶缺陷
(1)磷酸戊糖途径酶缺陷：如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症等。
(2)无氧糖酵解途径酶缺陷：如丙酮酸激酶缺乏症等。此外，核苷代谢酶系、氧化还原酶系等缺陷也可导致HA。
3.遗传性珠蛋白生成障碍
(1)珠蛋白肽链结构异常：如异常血红蛋白病。
(2)珠蛋白肽链数量异常：如珠蛋白生成障碍性贫血，即地中海贫血。
(二)红细胞外部因素所致的HA
1.免疫性HA
(1)自身免疫性HA：温抗体型或冷抗体型(冷凝集素型、D-L抗体型)HA；原发性或继发性(如SLE、病毒或药物等)HA。
(2)同种免疫性HA：如血型不相容性输血反应、新生儿HA等。
2.血管性HA
(1)微血管病性HA：如血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征(TTP/HUS)、弥散性血管内凝血(DIC)、败血症等。
(2)瓣膜病：如钙化性主动脉瓣狭窄及人工心脏瓣膜、血管炎等。
(3)血管壁受到反复挤压：如行军性血红蛋白尿。
3.生物因素 蛇毒、疟疾、黑热病等。
4.理化因素 大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯肼、亚硝酸盐类等中毒，可因引起获得性高铁血红蛋白血症而溶血。
【发病机制】
不同病因导致的HA其红细胞破坏的机制不同。但红细胞被破坏的部位或为血管内或为血管外，并产生相应的临床表现及实验室改变。另外，骨髓内的幼红细胞在释入血液循环之前已在骨髓内破坏，可伴有黄疸，其本质是一种血管外溶血，称为无效性红细胞生成(ineffective erythropoiesis)或原位溶血，常见于巨幼细胞贫血等。
(一)红细胞破坏增加
1.血管内溶血 指红细胞在血液循环中被破坏，释放游离血红蛋白形成血红蛋白血症。游离的血红蛋白随即被血浆结合珠蛋白结合，该复合体被运至肝实质后，血红蛋白中的血红素被代谢降解为铁和胆绿素，胆绿素被进一步代谢降解为胆红素。
如果大量血管内溶血超过了结合珠蛋白的处理能力，游离血红蛋白可从肾小球滤过，若血红蛋白量超过近曲小管重吸收能力，则出现血红蛋白尿。血红蛋白尿的出现说明有快速血管内溶血。被肾近曲小管上皮细胞重吸收的血红蛋白分解为卟啉、珠蛋白及铁，铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在肾小管上皮细胞中，随上皮细胞脱落由尿液排出，形成含铁血黄素尿，是慢性血管内溶血的特征。
2.血管外溶血 指红细胞被脾等单核-巨噬细胞系统吞噬消化，释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素，后者被进一步分解为胆红素。
无论血红蛋白的破坏发生于何处，胆红素都是其终产物之一。非结合胆红素入血后经肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素随胆汁排入肠道，经肠道细菌作用还原为粪胆原并随粪便排出。少量粪胆原又被肠道重吸收入血并通过肝细胞重新随胆汁排泄到肠道中，即“粪胆原的肠肝循环”；其中小部分粪胆原通过肾脏随尿排出，称为尿胆原。当溶血程度超过肝脏处理胆红素的能力时，会发生溶血性黄疸。慢性血管外溶血由于长期高胆红素血症导致肝功能损害，可出现结合胆红素升高。
(二)红系代偿性增生
溶血后可引起骨髓红系代偿性增生，此时外周血网织红细胞比例增加，可达0.05-0.20。血涂片检查可见有核红细胞，严重溶血时尚可见到幼稚粒细胞。骨髓涂片检查显示骨髓增生活跃，红系比例增高，以中幼和晚幼红细胞为主，粒红比例可倒置。部分红细胞内含有核碎片，如Howell-Jolly小体和Cabot环。
【临床表现】
急性HA多为血管内溶血，起病急骤，临床表现为严重的腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后出现高热、面色苍白和血红蛋白尿、黄疸。严重者出现周围循环衰竭和急性肾衰竭。慢性HA多为血管外溶血，临床表现有贫血、黄疸、脾大。长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。慢性溶血病程中，感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象及再障危象。慢性重度溶血性贫血时，长骨部分的黄髓可变成红髓，骨髓腔扩大，骨皮质变薄，骨骼变形。髓外造血可致肝、脾大。
【实验室检查】
除血常规等贫血的一般实验室检查外，HA的实验室检查可根据上述发病机制分为3方面：①红细胞破坏增加的检查；②红系代偿性增生的检查；③针对红细胞自身缺陷和外部异常的检查。前两者属于HA的筛查试验(表6-6-1)，用于确定是否存在溶血及溶血部位。后者为HA的特殊检查，用于确立病因和鉴别诊断。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断 根据HA的临床表现，实验室检查有贫血、红细胞破坏增多、骨髓红系代偿性增生的证据，可确定HA的诊断及溶血部位。通过详细询问病史及HA的特殊检查可确定HA的病因和类型。
2.鉴别诊断 以下几类临床表现易与HA混淆：①贫血伴网织红细胞增多：如失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血的恢复早期；②非胆红素尿性黄疸：如家族性非溶血性黄疸(Gilbert综合征等)；③幼粒幼红细胞性贫血伴轻度网织红细胞增多：如骨髓转移瘤等。以上情况虽类似HA，但本质不是溶血，缺乏红细胞破坏增多的实验室证据，故容易鉴别。
【治疗】
1.病因治疗 针对HA发病机制的治疗。如药物诱发的溶血性贫血，应立即停药并避免再次用药；自身免疫性溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术治疗等。
2.对症治疗 针对贫血及HA引起的并发症等的治疗。如输注红细胞，纠正急性肾衰竭、休克、电解质紊乱，抗血栓形成，补充造血原料等。
第二节 遗传性球形红细胞增多症
遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis，HS)是一种遗传性红细胞膜缺陷导致的溶血性贫血，临床特点为自幼发生的贫血、间歇性黄疸和脾大。
【病因和发病机制】
约75%为常染色体显性遗传，15%为常染色体隐性遗传，无家族史的散发病例可能为新发生的基因突变所致。
病理基础为红细胞膜蛋白基因异常，致膜骨架蛋白缺陷，细胞膜脂质丢失，细胞表面积减少，细胞球形变。球形红细胞的变形性和柔韧性降低，当通过脾脏时容易被破坏，出现血管外溶血性贫血。脾脏不仅扣留破坏球形红细胞，脾脏微环境也不利于红细胞的生存，低pH、低葡萄糖和低ATP浓度以及附近巨噬细胞产生的局部高浓度氧自由基都可对细胞膜造成进一步损伤，造成球形红细胞的变形性进一步降低，加速在脾内破坏。
【临床表现】
任何年龄均可发病。反复发生的溶血性贫血，间歇性黄疸和不同程度的脾大为常见临床表现。半数有阳性家族史，由于遗传方式和膜蛋白缺陷程度不同，病情异质性很大。
常见的并发症有胆囊结石(50%)，少见的并发症有下肢复发性溃疡、慢性红斑性皮炎、痛风、髓外造血性肿块。严重者常因感染诱发溶血危象、再障危象。此外，饮食中叶酸供给不足或机体对叶酸需求增加可诱发巨幼细胞贫血危象。
【诊断】
有HS的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据，外周血小球形红细胞增多(>10%)，红细胞渗透脆性增加，结合阳性家族史，本病诊断成立。若家族史阴性，需排除自身免疫性溶血性贫血等原因造成的继发性球形红细胞增多；部分不典型病人诊断需要借助更多实验，如红细胞膜蛋白组分分析、基因分析及酸化甘油溶血试验、伊红-5-马来酰亚胺结合试验等。
【治疗】
脾切除对本病有显著疗效。术后90%的病人贫血及黄疸可改善，但球形细胞依然存在。脾切除后可发生致命的肺炎链球菌感染(特别是<6岁的小儿)，故需严格掌握适应证，儿童重型HS，手术时机尽可能延迟到6岁以上；年长儿和成人HS，如病情轻微无需输血，则无强烈手术指征。手术方式应首选腹腔镜切脾，脾脏次全切除术也是一种选择。手术前、后需按期接种疫苗。贫血严重时需输注红细胞，应注意补充叶酸以防叶酸缺乏而加重贫血或诱发危象。
本病预后良好，少数死于溶血危象或脾切除后并发症。
第三节 红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症(erythrocyte glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency)是指参与红细胞磷酸戊糖旁路代谢的G-6-PD活性降低和(或)酶性质改变导致的以溶血为主要表现的一种遗传性疾病，是已发现的20余种遗传性红细胞酶病中最常见的一种。本病是一种全球性疾病，以东半球热带和亚热带多见。我国以广西某些地区(15.7%)、海南岛黎族(13.7%)和云南省傣族多见，黄河流域及黄河以北地区较少见。
【发病机制】
G-6-PD基因位于X染色体(Xq28)。本病为X连锁不完全显性遗传，男性多于女性。杂合子女性因Lyon现象(两条X染色体中一条随机失活)，细胞G-6-PD活性差异较大。G-6-PD参与的磷酸戊糖旁路代谢途径是红细胞产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的唯一来源。NADPH是红细胞重要的还原物质，可将氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原为还原型谷胱甘肽(GSH)。G-6-PD缺乏导致红细胞不能产生足够的NADPH，GSH显著减少，使红细胞对氧化的攻击敏感性增高，Hb的巯基遭受氧化损伤，形成高铁血红蛋白和变性Hb，沉积在红细胞膜形成海因小体(Heinz body)，使红细胞变形性明显下降，易被单核-巨噬细胞吞噬破坏发生血管外溶血；而细胞膜脂质的过氧化作用则是血管内溶血急性发作的主要因素。
【临床表现】
除少数罕见病例外，G-6-PD缺乏症的临床表现只发生于氧化应激情况下。其共同的主要表现为溶血，但轻重不一。根据诱发溶血的原因分为5种临床类型，分别为药物性溶血、蚕豆病、新生儿高胆红素血症、先天性非球形红细胞性溶血性贫血及其他诱因(感染、糖尿病酮症酸中毒等)所致溶血，以前两者多见。
1.药物性溶血 典型表现为服药后2-3天急性血管内溶血发作，一周左右贫血最严重，甚至发生周围循环衰竭或肾衰竭。溶血程度与酶缺陷类型有关。停药后7~10天溶血逐渐停止，是由于新生红细胞具有接近正常的G-6-PD酶活性，故常为自限性。但也可呈非自限性。重复用药可再度发作。如间歇或持续小量用药，可发生慢性溶血。
常见的药物包括：抗疟药(伯氨喹、奎宁等)，解热镇痛药(阿司匹林、对乙酰氨基酚等)，硝基呋喃类(呋喃唑酮)，磺胺类，酮类(噻唑酮)，砜类(氨苯砜、噻唑砜)，其他(维生素K、丙磺舒、萘、苯肼、奎尼丁等)。
2.蚕豆病(favism) 多见于10岁以下儿童，男性多于女性。40%的病人有家族史。发病集中于每年蚕豆成熟季节(3-5月)。起病急，一般食用新鲜蚕豆或其制品后2小时至几天(通常1-2天，最长15天)突然发生急性血管内溶血。溶血程度与食蚕豆的量无关。多数病人停止食用可自行恢复，严重病例需要输血及肾上腺皮质激素，并采取措施避免急性肾衰竭。
【实验室检查】
1.G-6-PD活性筛选试验 国内常用高铁血红蛋白还原试验、荧光斑点试验、硝基四氮唑蓝纸片法。可半定量判定G-6-PD活性，分为正常、中度及严重异常。
2.红细胞G-6-PD活性定量测定 是确定G-6-PD缺乏最可靠的方法，具有确诊价值。本病酶活性为正常的10%~60%，但在急性溶血期及恢复期G-6-PD活性可正常或接近正常。通常在急性溶血后2~3个月后复查能较为准确地反映病人的G-6-PD活性。有多种方法，测定结果较正常平均值低40%以上具有诊断意义。
3.基因突变型分析 用于鉴定G-6-PD基因突变的类型和多态性，也可用于产前诊断。
4.红细胞海因小体(Heinz body)生成试验 G-6-PD缺乏的红细胞内可见海因小体，计数>5%有诊断意义。但该试验缺乏特异性，也可见于其他原因引起的溶血。
【诊断】
G-6-PD缺乏症的诊断主要依靠实验室证据。对于有阳性家族史，病史中有急性溶血特征，有食蚕豆或服药等诱因者，应考虑本病并进行相关检查。如筛选试验中有两项中度异常或一项严重异常，或定量测定异常即可确立诊断。
【治疗】
在没有外源性氧化剂作用的情况下，绝大多数G-6-PD缺陷者的红细胞表现正常，因此G-6-PD缺陷者本身不需要治疗。防治原则为避免氧化剂的摄入、积极控制感染和对症治疗。对急性溶血者，应去除诱因，注意纠正水、电解质、酸碱失衡和肾功能不全等。输注红细胞(避免亲属血)可改善病情。患本病的新生儿发生溶血伴核黄疸，可应用换血、光疗或苯巴比妥注射。
第四节 血红蛋白病
血红蛋白病(hemoglobinopathy)是一组遗传性溶血性贫血，分为珠蛋白肽链合成数量异常(珠蛋白生成障碍性贫血)和异常血红蛋白病两大类。血红蛋白由亚铁血红素和珠蛋白组成。每一个血红蛋白含有2对珠蛋白肽链，一对为α链(α链和ξ链)，另一对为非α链(ε、β、γ及δ链)。每一条肽链和一个血红素连接，构成一个血红蛋白单体。人类血红蛋白由2对(4条)血红蛋白单体聚合而成。正常人出生后有3种血红蛋白：①血红蛋白A(HbA，α₂β₂，占95%以上)；②血红蛋白A₂(HbA₂，α₂δ₂，占2%-3%)；③胎儿血红蛋白(HbF，α₂γ₂，约占1%)。
A、珠蛋白生成障碍性贫血
原名地中海贫血(thalassemia)、海洋性贫血，因某个或多个珠蛋白基因异常引起一种或一种以上珠蛋白肽链合成减少或缺乏，导致珠蛋白链比例失衡，引起正常血红蛋白合成不足和过剩的珠蛋白肽链在红细胞内聚集形成不稳定产物。前者引起小细胞低色素性贫血，后者可导致无效红细胞生成(骨髓内破坏)及溶血。根据受抑制的肽链不同分为有α、β、δ、δβ和γβ珠蛋白生成障碍性贫血，最常见的为α和β珠蛋白生成障碍性贫血。本病呈世界性分布，多见于东南亚、地中海区域，我国西南、华南一带为高发地区。
(一) α 珠蛋白生成障碍性贫血
主要为α珠蛋白基因缺失所致，少数可由α珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失引起，导致α珠蛋白肽链合成完全或部分不足。正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(aa/aa)。病人临床表现的严重程度取决于遗传有缺陷a基因的数目。α链合成减少使含有此链的3种血红蛋白(HbA，HbA₂，HbF)合成减少。在胎儿及新生儿导致γ链过剩，聚合形成HbBart(γ₄)；在成人导致β链过剩，形成血红蛋白H(HbH，β₄)。这两种血红蛋白对氧有高度亲和力，造成组织缺氧；由于γ₄和β₄四聚体是可溶性的，所以在骨髓内的红细胞不出现明显沉淀，故α珠蛋白生成障碍性贫血没有严重的无效造血。然而，HbH可在红细胞老化时沉淀，形成包涵体(靶形红细胞)，造成红细胞僵硬和膜损伤，导致红细胞在脾内被破坏，引起溶血。根据α基因缺失的数目和临床表现分为以下几类：
1.静止型(1个α基因异常)、标准型(2个α基因异常)α珠蛋白生成障碍性贫血 静止型为携带者，α/β链合成比0.9，接近正常1.0，无临床症状。标准型病人，α/β链合成比约0.6，无明显临床表现，红细胞呈小细胞低色素性。经煌焦油蓝温育后，少数红细胞内有HbH包涵体。血红蛋白电泳无异常发现。
2.HbH病(3个α基因异常) α/β链合成比0.3~0.6，临床表现为轻至中度贫血。患儿出生时情况良好，生长发育正常，出生1年后出现贫血和脾大。妊娠、感染或服用氧化剂药物可加重贫血。红细胞低色素性明显，靶形细胞可见，红细胞渗透脆性降低。可见大量HbH包涵体，血红蛋白电泳分析HbH占5%-40%。
3.Hb Bart胎儿水肿综合征(4个α基因异常) α链绝对缺乏，γ链自相聚合成HbBart(γ₄)，是α海洋性贫血中最严重的类型。胎儿多在妊娠30~40周宫内死亡。如非死胎，娩出婴儿呈发育不良、明显苍白、全身水肿伴腹水、心肺窘迫症状严重、肝脾显著肿大，称为HbBart胎儿水肿综合征。患儿多在出生数小时内因严重缺氧而死亡。血红蛋白电泳见HbBart占80%-100%。
(二)β珠蛋白生成障碍性贫血
β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链合成受抑，称为β珠蛋白生成障碍性贫血。正常人自父母双方各继承一个β珠蛋白基因，若继承了异常的β基因，则β链合成减少或缺乏，α链相对增多，γ和δ链可代偿性合成，致HbA₂(α₂δ₂)和HbF(α₂γ₂)增多。未结合的α链极难溶解，在红细胞前体及其子代细胞中沉淀。这些大的包涵体导致红系前体细胞在骨髓内破坏(无效红细胞生成)；过剩的α链产生高铁血红素，继而造成红细胞膜结构损伤。少数能进入外周的红细胞，很快被脾和肝清除。脾脏的进行性肿大导致血液稀释也加重贫血。由此造成的严重贫血可使循环中EPO水平增高，骨髓和髓外造血组织增生明显，造成骨骼畸形和不同程度的生长及代谢紊乱。根据贫血的严重程度，分为以下类型：
1.轻型 临床可无症状或轻度贫血，偶有轻度脾大。血红蛋白电泳HbA₂>3.5%(4%~8%)，HbF正常或轻度增加(<5%)。
2.中间型 中度贫血，脾大。少数有轻度骨骼改变，性发育延迟。可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性。HbF可达10%。
3.重型(Cooley贫血) 父母均有珠蛋白生成障碍性贫血。患儿出生后半年逐渐苍白，贫血进行性加重，有黄疸及肝、脾大。生长发育迟缓，骨质疏松，甚至发生病理性骨折；额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增宽，呈特殊面容。血红蛋白常低于60g/L，呈小细胞低色素性贫血。靶形细胞占10%~35%。骨髓红系造血显著增生，细胞外铁及内铁增多。血红蛋白电泳HbF高达30%~90%，HbA多低于40%甚至为0。红细胞渗透脆性明显减低。X线检查见颅骨板障增厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。
珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病，根据家族史、临床表现和实验室检查结果，临床诊断不难。采用限制性内切酶酶谱法、聚合酶链反应(PCR)及寡核苷酸探针杂交法等进行基因分析，可进一步作出基因诊断。
【治疗和预防】
根据疾病类型及病情程度，主要是对症治疗，如输红细胞、防止继发性血色病及脾切除。对诱发溶血的因素如感染等应积极防治。脾切除适用于输血量不断增加，伴脾功能亢进及明显压迫症状者。有HLA相匹配的供者，可行异基因造血干细胞移植，是目前唯一的根治措施。虽然轻型病人不需治疗，但病人间婚配可能产生重型珠蛋白生成障碍性贫血患儿，产前基因诊断可有效预防严重珠蛋白生成障碍性贫血胎儿出生，对遗传保健有重要意义。
B、异常血红蛋白病
是一组遗传性珠蛋白链结构异常的血红蛋白病。90%以上表现为单个氨基酸替代，其余少见的异常包括双氨基酸的替代、缺失、插入、链延伸、链融合。结构异常可发生于任何一种珠蛋白链，但以β珠蛋白链受累为常见。肽链结构改变可导致血红蛋白功能和理化性质的变化或异常，表现为溶解度降低形成聚集体(如血红蛋白S)、氧亲和力变化、形成不稳定血红蛋白或高铁血红蛋白等，以溶血、发绀、血管阻塞为主要临床表现，绝大多数为常染色体显性遗传病。
1.镰状细胞贫血 又称血红蛋白S(HbS)病，主要见于黑种人。因β珠蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸替代所致，以常染色体显性方式遗传。HbS在缺氧情况下形成溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞(镰变)。可造成以下病理现象：①溶血：这类细胞机械脆性增高，变形性差，易发生血管外和血管内溶血；②血管阻塞：系僵硬的红细胞在微循环中瘀滞所致，亦与血管内皮的炎性活化有关。
杂合子一般不发生镰变和贫血。纯合子多于出生半年后出现临床表现。主要症状为：①溶血：黄疸、贫血及肝、脾大；②急性事件：病情可急剧加重或出现危象，血管阻塞危象最为常见，可造成肢体或脏器的疼痛或功能障碍甚至坏死，其他急性事件包括再障危象、巨幼细胞危象和脾扣留危象等，可出现病情急剧变化，甚至危及生命。
红细胞镰变试验时可见大量镰状红细胞、血红蛋白电泳发现HbS将有助于诊断。本病治疗主要是对症治疗，包括各种急性事件、危象的预防和处理，抗感染、补液和输血等，羟基脲能够诱导HbF合成，HbF有抗镰变作用，可以在一定程度上缓解病情和疼痛。异基因造血干细胞移植为根治本病的措施。多次输血的病人需注意铁过载。
2.不稳定血红蛋白病 本病是由于珠蛋白链氨基酸替换或缺失导致血红蛋白空间构象改变，形成不稳定血红蛋白，有120余种。不稳定的珠蛋白链在细胞内发生沉淀，形成海因小体，使红细胞变形性降低和膜通透性增加，易于在脾脏内被破坏。本病呈常染色体显性遗传，杂合子发病。轻者无贫血，发热或氧化性药物可诱发溶血。病人海因小体生成试验阳性，异丙醇试验及热变性试验阳性。本病一般不需特殊治疗，控制感染和避免服用磺胺类及其他氧化药物。
3.血红蛋白M(HbM)病 HbM是由于珠蛋白肽链发生氨基酸替代，使血红素的铁易于氧化为高铁(Fe³⁺)状态，至今共发现7种变异类型。本病的发病率很低，为常染色体显性遗传，病人均为杂合子型。病人可有发绀，溶血多不明显。实验室检查可见高铁血红蛋白增高，但一般不超过30%，有异常血红蛋白吸收光谱。本病不需治疗。
4.氧亲和力异常的血红蛋白病 本病是由于珠蛋白肽链发生氨基酸替代，改变了血红蛋白的立体空间构象，造成其氧亲和力的异常(增高或降低)，氧解离曲线的改变(左移或右移)，引起血液向组织供氧能力的改变。氧亲和力降低的血红蛋白病，血红蛋白的输氧功能不受影响，动脉氧分压和组织氧合正常，但因高铁血红蛋白增多，出现发绀。氧亲和力增高的血红蛋白病，存在氧解离障碍，引起动脉氧饱和度下降和组织缺氧，可出现代偿性红细胞增多。氧亲和力增高的血红蛋白病更具有病理和临床意义，测定氧解离曲线有助于与真性红细胞增多症相鉴别，如出现明显的血液高黏滞征象应予对症治疗。
5.其他 HbE病是由于珠蛋白β链第26位谷氨酸被赖氨酸替代，因谷/赖氨酸理化性质相同，故对血红蛋白稳定性和功能影响不大。为常染色体不完全显性遗传，杂合子不发病，纯合子仅有轻度溶血，呈小细胞低色素性贫血，靶形细胞增多(25%-75%)。HbE病为我国最常见的异常血红蛋白病，广东及云南省多见。血红蛋白电泳HbE可高达90%，HbE对氧化剂不稳定，异丙醇试验多呈阳性。
第五节 自身免疫性溶血性贫血
自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)系因免疫调节功能发生异常，产生抗自身红细胞抗体致使红细胞破坏的一种HA。
根据有无病因分为原发性和继发性AIHA；根据致病抗体最佳活性温度分为温抗体型和冷抗体型AIHA。
A、温抗体型AIHA
【病因和发病机制】
占AIHA的80%-90%，抗体主要为IgG，其次为C3，少数为IgA和IgM，37℃最活跃，为不完全抗体，吸附于红细胞表面。致敏的红细胞主要在单核-巨噬细胞系统内破坏，发生血管外溶血。IgG抗体和C3同时存在，引起的溶血最重；C3单独存在，引起的溶血最轻。研究发现AIHA存在Th1/Th2细胞失衡，Th2细胞功能异常，如IL-4、IL-6、IL-10升高；以及Treg细胞异常。
约50%的温抗体型AIHA原因不明，常见的继发性病因有：①淋巴细胞增殖性疾病，如淋巴瘤等；②自身免疫性疾病，如SLE等；③感染，特别是病毒感染；④药物，如青霉素、头孢菌素等。
【临床表现】
多为慢性血管外溶血，起病缓慢，成年女性多见，以贫血、黄疸和脾大为特征，1/3病人有贫血及黄疸，半数以上有轻中度脾大，1/3有肝大。长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。可并发血栓栓塞性疾病，以抗磷脂抗体阳性者多见。感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象及再障危象。10%-20%的病人可合并免疫性血小板减少，称为Evans综合征。继发性病人常有原发病的表现。
【实验室检查】
1.血象及骨髓象 贫血轻重不一，多呈正细胞正色素性；网织红细胞比例增高，溶血危象时可高达0.50；白细胞及血小板多正常，急性溶血阶段白细胞可增多。外周血涂片可见数量不等的球形红细胞及幼红细胞；骨髓呈代偿性增生，以幼红细胞增生为主，可达80%。再障危象时全血细胞减少，网织红细胞减低，甚至缺如；骨髓增生减低。
2.抗人球蛋白试验(Coombs试验) 直接抗人球蛋白试验(DAT)阳性是本病最具诊断意义的实验室检查，主要为抗IgG及抗补体C3型。间接抗人球蛋白试验(IAT)可为阳性或阴性。
3.溶血相关的其他实验室检查
【诊断】
有溶血性贫血的临床表现和实验室证据，DAT阳性，冷凝集素效价在正常范围，近4个月内无输血和特殊药物应用史，可诊断本病。少数Coombs试验阴性者需与其他溶血性贫血(特别是遗传性球形红细胞增多症)鉴别。另外，依据能否查到病因可诊断为继发性或原发性AIHA。
【治疗】
(一)病因治疗
积极寻找病因，治疗原发病。
(二)控制溶血发作
1.糖皮质激素 首选治疗，有效率80%以上。常用泼尼松1-1.5mg/(kg·d)口服，急性溶血者可用地塞米松、甲泼尼龙等静脉滴注。糖皮质激素初始剂量应维持3-4周，用至血细胞比容>0.3或者血红蛋白水平稳定于100g/L以上时考虑减量。减量速度酌情而定，一般每周5~10mg，小剂量泼尼松(5-10mg/d)持续至少3~6个月。若使用推荐剂量治疗4周仍未达到上述疗效，建议考虑二线用药。足量糖皮质激素治疗3周病情无改善，则视为激素治疗无效。
2.脾切除 二线治疗，有效率约60%。指征：①糖皮质激素无效；②泼尼松维持量>10mg/d；③有激素应用禁忌证或不能耐受。术后复发病例再用糖皮质激素治疗，仍可有效。
3.利妥昔单抗(rituximab) 是一种直接针对B淋巴细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，通常用于治疗B细胞淋巴瘤。用于治疗AIHA是基于其可特异性清除B淋巴细胞，其中包括产生红细胞自身抗体的淋巴细胞。但其作用机制可能更为复杂。脾切除无效的病人利妥昔单抗可能有效。标准用法375mg/(m²·w)，连续4周，一年有效率80%至几乎100%。监测B淋巴细胞水平可指导控制药物并发症，包括感染、进行性多灶性白质脑病等。
4.其他免疫抑制剂 指征：①糖皮质激素和脾切除都不缓解者；②有脾切除禁忌证；③泼尼松维持量>10mg/d。常用环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯(MMF)或环孢素等，多与激素同用，总疗程需半年左右。
5.其他 达那唑联合糖皮质激素对部分病人有效。大剂量免疫球蛋白静脉注射，因疗效有限，用于严重溶血、输血依赖、激素治疗反应不佳时。
(三)输血
贫血较重者应输洗涤红细胞，且速度应缓慢。
B、冷抗体型 AIHA
相对少见，占AIHA的10%~20%。
1.冷凝集素综合征(cold agglutinin syndrome，CAS) 常继发于淋巴细胞增殖性疾病，支原体肺炎、传染性单核细胞增多症，部分老年人有一过性生理性冷凝集素试验阳性。抗体多为冷凝集素性IgM，是完全抗体，在28~31℃即可与红细胞反应，0~5℃表现为最大的反应活性。以血管内溶血为主，遇冷时IgM可直接在血液循环中使红细胞发生凝集反应并激活补体，发生血管内溶血。但严重的血管内溶血罕见，因为磷脂酰肌醇锚链的红细胞膜蛋白能保护红细胞免受自身补体损伤。红细胞在流经身体深部复温后，红细胞释放冷凝集素，只留有C3和C4调理素片段，主要在肝脏中被巨噬细胞清除，发生慢性血管外溶血。临床表现为末梢部位发绀，受暖后消失，伴贫血、血红蛋白尿等。冷凝集素试验阳性。DAT阳性者多为C3型。
2.阵发性冷性血红蛋白尿(paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH) 多继发于梅毒或病毒感染。抗体是IgG型双相溶血素，又称D-L抗体(即Donath-Landsteiner antibody)，20℃以下时其吸附于红细胞上并固定补体，当复温至37℃时补体被迅速激活导致血管内溶血。临床表现为遇冷后出现血红蛋白尿，伴发热、腰背痛、恶心、呕吐等；发作多呈自限性，仅持续1-2天。冷热溶血试验(D-L试验)阳性可以诊断。
治疗：针对病因进行治疗；保暖是最重要的治疗措施；有症状者应接受利妥昔单抗治疗或使用其他细胞毒性免疫抑制剂。激素疗效不佳，切脾无效。
第六节 阵发性睡眠性血红蛋白尿症
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一种后天获得性的造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病，是一种良性克隆性疾病。临床表现以血管内溶血性贫血为主，可伴有血栓形成和骨髓衰竭。典型病人有特征性间歇发作的睡眠后血红蛋白尿。发病高峰年龄在20-40岁，国内男性多于女性。
【病因和发病机制】
本病系一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A(phosphatidylinositol glycan class A，PIGA)基因突变所致。PIGA的蛋白产物是糖基转移酶，是合成糖磷脂酰肌醇(glycosyl-phosphatidylinositol，GPI)锚所必需的。异常的造血干细胞及其所有子代细胞(红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及血小板)GPI锚合成障碍，使得需要通过GPI锚才能链接在细胞膜上的多种功能蛋白(称为GPI锚链蛋白)缺失。补体调节蛋白CD55(衰变加速因子)和CD59(反应性溶血膜抑制因子)属锚链蛋白，前者可抑制补体C3转化酶的形成，后者能阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。红细胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH发生血管内溶血的基础。
PNH病人的血液是正常和异常细胞的“嵌合体”，不同病人PIGA突变克隆的大小差别显著。此外，PIGA基因表型的嵌合决定了GPI锚链蛋白的缺失程度。PNHⅢ型细胞为完全缺失；Ⅱ型细胞部分缺失；I型细胞表达正常。病人体内各型细胞数量与溶血程度有关。
PNH具有血栓形成倾向，机制尚未明确，可能与血小板被补体激活、溶血造成的促凝物质增加、纤维蛋白生成及溶解活性异常等因素有关。
【临床表现】
1.贫血 可有不同程度的贫血。贫血原因除血管内溶血外，少部分病人可转为AA-PNH综合征，因骨髓衰竭导致贫血；若溶血频繁发作，因持续含铁血黄素尿而引起缺铁，导致贫血加重。
2.血红蛋白尿 晨起血红蛋白尿是本病典型表现，约1/4病人以此为首发症状，重者尿液外观呈酱油或红葡萄酒样；伴乏力、胸骨后及腰腹疼痛、发热等；轻者仅为尿隐血试验阳性。睡眠后溶血加重的机制尚未阐明，可能与睡眠中血液酸化有关。此外，感染、输血、劳累、服用铁剂等可诱发血红蛋白尿。
3.血细胞减少的表现 PNH为骨髓衰竭性疾病，除贫血外，可出现中性粒细胞及血小板减少。中性粒细胞减少及功能缺陷可致各种感染，如支气管、肺、泌尿系统感染等。血小板减少可有出血倾向，严重出血为本病死因之一。
4.血栓形成 病人有血栓形成倾向，约1/3病人并发静脉血栓形成，常发生于不同寻常的部位。肝静脉最常见，引起Budd-Chiari综合征，为PNH最常见的死亡原因。其次为肠系膜、脑静脉和下肢深静脉等，并引起相应临床表现。动脉栓塞少见。我国病人血栓形成相对少见，发生率为3%-11%，以肢体浅静脉为主，内脏血栓少见。
5.平滑肌功能障碍 腹痛，食管痉挛，吞咽困难，勃起功能障碍为常见症状，可能与溶血产生大量游离血红蛋白使一氧化氮(NO)耗竭致平滑肌功能障碍有关。
【实验室检查】
(一)血象
贫血常呈正细胞或大细胞性，也可出现小细胞低色素性贫血；网织红细胞增多，但不如其他HA明显；粒细胞通常减少；血小板多为中到重度减少。约半数病人全血细胞减少。血涂片可见有核红细胞和红细胞碎片。
(二)骨髓象
骨髓增生活跃或明显活跃，尤以红系明显，有时可呈增生低下骨髓象。长期尿铁丢失过多，铁染色示骨髓内、外铁减少。
(三)血管内溶血检查
(四)诊断性试验
针对PNH红细胞的补体敏感性及血细胞膜上GPI锚链膜蛋白缺乏的相关检查。
1.流式细胞术检测CD55和CD59 粒细胞、单核细胞、红细胞膜上的CD55和CD59表达下降。
2.流式细胞术检测嗜水气单胞菌溶素变异体 嗜水气单胞菌产生的嗜水气单胞菌溶素前体可以特异性地结合GPI锚链蛋白。通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体(fluorescent aerolysin，FLAER)，可以区分GPI蛋白阳性和阴性细胞。目前FLAER一般用于有核细胞的检测，不能评价红细胞PNH克隆，是PNH检测的新方法，更敏感、更特异，特别是对检测微小PNH克隆敏感性较高，且不受输血和溶血的影响。
3.特异性血清学试验 酸溶血试验(Ham试验)、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、微量补体敏感试验，这些试验敏感度和特异度均不高。
【诊断与鉴别诊断】
临床表现符合PNH，实验室检查具备以下1项或2项者均可诊断，1、2两项可以相互佐证。
1.酸化血清溶血试验(Ham试验)、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等项试验中，凡符合下述任何一种情况即可诊断。
(1)两项以上阳性。
(2)一项阳性但是具备下列条件：①两次以上阳性。②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。③能除外其他溶血性疾病。
2.流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞>10%(5%~10%为可疑)，或FLAER阴性细胞>1%。
本病需与自身免疫性HA(尤其是阵发性冷性血红蛋白尿或冷凝集素综合征)、骨髓增生异常综合征及 AA等鉴别。
【PNH 分类(国际 PNH工作组)】
1.经典型PNH 该类病人有典型的溶血和血栓形成。
2.合并其他骨髓衰竭性疾病 如AA或MDS。
3.亚临床型 PNH 病人有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。
【治疗】
(一)支持对症治疗
1.输血 必要时输注红细胞，宜采用去白红细胞。
2.雄激素 可用十一酸睾酮、达那唑、司坦唑醇等刺激红细胞生成。
3.铁剂 如有缺铁证据，小剂量(常规量的1/3-1/10)铁剂治疗，如有溶血应停用。
(二)控制溶血发作
1.糖皮质激素 对部分病人有效。可给予泼尼松0.25-1mg/(kg·d)，为避免长期应用的副作用，应酌情短周期应用。
2.碳酸氢钠 口服或静脉滴注5%碳酸氢钠，碱化血液、尿液。
3.抗氧化药物 对细胞膜有保护作用，如大剂量维生素E，效果并不肯定。
4.抗补体单克隆抗体 Eculizumab是人源化抗补体C5的单克隆抗体，阻止膜攻击复合物的形成。可显著减轻血管内溶血，减少血栓形成，延长生存期。推荐剂量每周静脉滴注600mg，用4次，第5周900mg，以后每2周900mg，持续12周。应用前需接种脑膜炎奈瑟菌疫苗，该药虽能控制溶血症状，但无法彻底治愈PNH，并且有发生突破性溶血的可能性。
(三)血栓形成的防治
对于发生血栓者应给予抗凝治疗。对是否采取预防性抗凝治疗尚无定论。
(四)异基因造血干细胞移植
仍是目前唯一可能治愈本病的方法。但PNH并非恶性病，且移植有一定风险，应严格掌握适应证。
【预后】
PNH病人中位生存期10-15年。部分病程较长的病人病情逐渐减轻，出现不同程度的自发缓解。主要死亡原因是感染、血栓形成和出血。PNH除可转变成AA外，少数病人转化为MDS或急性白血病，预后不良。
贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限，不能运输足够的氧至组织而产生的综合征。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白(Hb)浓度来代替。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb<120g/L，成年女性(非妊娠)Hb<110g/L，孕妇Hb<100g/L即为贫血。
国外一般都以1972年WHO制定的诊断标准为基础，即在海平面地区，Hb低于下述水平诊断为贫血：6个月到<6岁儿童110g/L，6-14岁儿童120g/L，成年男性130g/L，成年女性120g/L，孕妇110g/L。应注意，婴儿，儿童及妊娠妇女的Hb浓度较成人低，久居高原地区居民的Hb正常值较海平面居民为高。同时在妊娠、低蛋白血症、充血性心力衰竭、脾大及巨球蛋白血症时，血浆容量增加，此时即使红细胞容量是正常的，但因血液被稀释，Hb浓度降低，容易被误诊为贫血；在脱水或失血等循环血容量减少时，由于血液浓缩，Hb浓度增高，即使红细胞容量减少，有贫血也不容易表现出来，容易漏诊。因此，在判定有无贫血时，应考虑上述影响因素。
【分类】
基于不同的临床特点，贫血有不同的分类。如：按贫血进展速度分急、慢性贫血；按红细胞形态分大细胞性贫血、正常细胞性贫血和小细胞低色素性贫血；按Hb浓度分轻度、中度、重度和极重度贫血；按骨髓红系增生情况分增生不良性贫血(如再生障碍性贫血)和增生性贫血(除再生障碍性贫血以外的贫血)等。诸种分类虽对辅助诊断和指导治疗有一定意义，但下列依据发病机制或(和)病因的分类更能反映贫血的病理本质。
(一)红细胞生成减少性贫血
红细胞生成主要取决于三大因素：造血细胞、造血调节、造血原料。①造血细胞：包括多能造血干细胞、髓系干祖细胞及各期红系细胞。②造血调节：包括细胞调节和因子调节。细胞调节如骨髓基质细胞、淋巴细胞的影响和造血细胞本身的凋亡(程序化死亡)；因子调节如干细胞因子(stem cell factor，SCF)、白细胞介素(IL)、粒-单系集落刺激因子(GM-CSF)、粒系集落刺激因子(G-CSF)、红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、血小板生长因子(TCF)、TNF和IFN等正负调控因子。③造血原料：是指造血细胞增殖、分化、代谢以及细胞构建必需的物质，如蛋白质、脂类、维生素(叶酸、Vit B1等)、微量元素(如铁、铜、锌)等。这些因素中的任何一种发生异常都可能导致红细胞生成减少，进而发生贫血。
1.造血干/祖细胞异常所致贫血
(1)再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)：AA的发病与原发和继发的造血干祖细胞缺陷有关，是一种骨髓造血功能衰竭症。
(2)纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia，PRCA)：PRCA是指骨髓红系造血干祖细胞受到不同的病理因子影响发生改变，进而引起的单纯红细胞减少性贫血。依据病因，该病可分为先天性和后天性两类。先天性PRCA即Diamond-Blackfan综合征，系遗传所致；后天性PRCA包括原发、继发两亚类。20世纪70年代以来，有学者发现部分原发性PRCA病人血清中有自身EPO或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要有药物相关型、感染相关型(细菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等)、自身免疫病相关型、淋巴细胞增殖性疾病相关型(如胸腺瘤、淋巴瘤、浆细胞病和淋巴细胞白血病等)、部分髓系恶性克隆性疾病相关型(如白血病前期)以及急性再生障碍危象等。根据疾病进程和病人年龄，可将PRCA分为急性型、慢性幼儿型(先天性)和慢性成人型。
(3)先天性红细胞生成异常性贫血(congenital dyserythropoietic anemia，CDA)：CDA是一类遗传性红系干祖细胞良性克隆异常所致的、以红系无效造血和形态异常为特征的难治性贫血。根据遗传方式，该病可分为常染色体隐性遗传型和显性遗传型。
(4)造血系统恶性克隆性疾病：包括骨髓增生异常综合征及各类造血系统肿瘤性疾病。这些疾病由于多能造血干细胞或髓系干祖细胞发生了质的异常，高增生、低分化，甚至造血调节也受到影响，从而使正常成熟红细胞减少而发生贫血。
2.造血调节异常所致贫血
(1)骨髓基质细胞受损所致贫血：骨髓坏死、骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石病、各种髓外肿瘤性疾病的骨髓转移以及各种感染或非感染性骨髓炎，均可因损伤骨髓基质细胞及造血微环境(也可损伤造血细胞)而影响血细胞生成，导致贫血。
(2)淋巴细胞功能亢进所致贫血：T细胞功能亢进可通过细胞毒性T细胞直接杀伤(穿孔素)，和(或)T细胞因子介导造血细胞凋亡而使造血功能衰竭(AA)。B细胞功能亢进可产生抗骨髓细胞自身抗体，进而破坏或抑制造血细胞导致造血功能衰竭(免疫相关性全血细胞减少)。
(3)造血调节因子水平异常所致贫血：肾功能不全、垂体或甲状腺功能减退、肝病等均可因产生EPO不足而导致贫血。肿瘤性疾病或某些病毒感染会诱导机体产生较多的TNF、IFN、炎症因子等造血负调控因子，故也会抑制造血，导致贫血。近年发现hepcidin是调节饮食中铁吸收和巨噬细胞中铁释放的主要激素，贫血和低氧时其分泌减少，促进红细胞对铁的利用，然而，感染和炎症细胞因子诱导hepcidin分泌，使血浆中游离铁浓度减低，导致铁利用障碍。慢性病性贫血(anemia of chronic disease，ACD)即属此类。
(4)造血细胞凋亡亢进所致贫血：有学者提出阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)有“双重发病机制”：一为PIG-A基因突变，PNH克隆细胞获得内在抗凋亡特性，异常造血克隆扩增；二为T细胞介导的正常造血细胞凋亡。AA的髓系造血功能衰竭主要是凋亡所致。
3.造血原料不足或利用障碍所致贫血
(1)叶酸或维生素B₁₂缺乏或利用障碍所致贫血：由于各种生理或病理因素导致机体叶酸或维生素B₁₂绝对或相对缺乏或利用障碍所引起的巨幼细胞贫血，是临床上常见的贫血之一。
(2)缺铁和铁利用障碍性贫血：这是临床上最常见的贫血。缺铁和铁利用障碍影响血红素合成，故有学者称该类贫血为血红素合成异常性贫血。该类贫血的红细胞形态变小，中央淡染区扩大，属于小细胞低色素性贫血。
(二)红细胞破坏过多性贫血
即溶血性贫血(HA)。
(三)失血性贫血
失血性贫血根据失血速度分急性和慢性，根据失血量分轻、中、重度，根据失血的病因分出凝血性疾病(如特发性血小板减少性紫癜、血友病和严重肝病等)和非出凝血性疾病(如外伤、肿瘤、结核、支气管扩张、消化性溃疡、肝病、痔疮、泌尿生殖系统疾病等)。慢性失血性贫血往往合并缺铁性贫血。
【临床表现】
贫血最常见的全身症状为乏力，临床表现与5个因素有关：贫血的病因(包括引起贫血的相关疾病)，贫血导致血液携氧能力下降的程度，贫血时血容量下降的程度，发生贫血的速度和血液、循环、呼吸等系统对贫血的代偿和耐受能力。贫血的主要临床表现如下。
1.神经系统 头痛、眩晕、萎靡、晕厥、失眠、多梦、耳鸣、眼花、记忆力减退、注意力不集中是贫血常见的症状。其中有些是贫血导致脑组织缺氧所致，有些是急性失血性贫血引起血容量不足或血压降低所致，有些是严重的溶血引起高胆红素血症或高游离血红蛋白血症所致，有些是引起贫血的原发病(如白血病中枢神经系统浸润)所致，甚至可能是贫血并发颅内或眼底出血所致(如再生障碍性贫血)。肢端麻木可由贫血并发的末梢神经炎所致，特别多见于维生素B₁₂缺乏性巨幼细胞贫血。小儿患缺铁性贫血时可哭闹不安、躁动甚至影响智力发育。
2.皮肤黏膜 苍白是贫血时皮肤、黏膜的主要表现，其机制主要是贫血通过神经体液调节引起有效血容量重新分布，为保障重要脏器(如脑、心、肾、肝、肺等)供血，相对次要脏器(如皮肤、黏膜)则供血减少；另外，由于单位容积血液内红细胞和Hb含量减少，也会引起皮肤、黏膜颜色变淡。粗糙、缺少光泽甚至形成溃疡是贫血时皮肤、黏膜的另一类表现，这除了与贫血导致皮肤、黏膜供血减少和营养不足有关外，还可能与贫血的原发病(如叶酸、维生素B₁₂缺乏、缺铁以及自身免疫病等)有关。溶血性贫血(特别是血管外溶血性贫血)可引起皮肤、黏膜黄染，某些造血系统肿瘤性疾病引起的贫血可并发皮肤损害(如绿色瘤等)。
3.呼吸系统 轻度贫血，由于机体有一定的代偿和适应能力，平静时呼吸次数可能不增加；活动后机体处于低氧和高二氧化碳状态，刺激呼吸中枢，进而引起呼吸加快加深。重度贫血时，即使平静状态也可能有气短甚至端坐呼吸。另外，贫血的并发症和引起贫血的原发病也可能影响呼吸系统，如再生障碍性贫血合并呼吸道感染、白血病性贫血引起呼吸系统浸润、红斑狼疮性贫血并发“狼疮肺”、长期反复输血导致“含铁血黄素肺”等，均可引起相应的肺部症状、体征和X线表现。
4.循环系统 急性失血性贫血时循环系统的主要表现是对低血容量的反应，如外周血管的收缩、心率的加快、主观感觉的心悸等。非失血性贫血由于血容量不低，故循环系统的主要表现是心脏对组织缺氧的反应：轻度贫血时，安静状态下可无明显表现，仅活动后有心悸、心率加快；中、重度贫血时，无论何种状态均可出现心悸和心率加快，且贫血愈重，活动量愈大，心脏负荷愈重，症状愈明显；长期贫血，心脏超负荷工作且供血不足，会导致贫血性心脏病，此时不仅有心率变化，还可有心律失常、心脏结构异常，甚至心功能不全。多次输血导致“血色病”，也会引起心功能不全和心率、心律的改变。某些引起贫血的原发病累及心脏和血管，也会出现相应的改变。
5.消化系统 凡是能引起贫血的消化系统疾病，在贫血前或贫血同时可有原发病的表现。某些消化系统以外的疾病可引起贫血，也可同时累及消化系统。贫血本身可影响消化系统，出现功能甚至结构的改变，如消化腺分泌减少甚至腺体萎缩，进而导致消化功能减低、消化不良，出现腹部胀满、食欲减低、大便规律和性状的改变等。长期慢性溶血可合并胆道结石和(或)炎症。缺铁性贫血可有吞咽异物感。钩虫病引起的缺铁性贫血可合并异嗜症。巨幼细胞贫血或恶性贫血可引起舌炎、舌乳头萎缩、牛肉舌、镜面舌等。
6.泌尿系统 肾性贫血在贫血前和贫血同时有原发肾疾病的临床表现。血管外溶血出现胆红素尿和高尿胆原尿；血管内溶血出现游离血红蛋白和含铁血黄素尿，重者甚至可发生游离血红蛋白堵塞肾小管，进而引起少尿、无尿、急性肾衰竭。急性重度失血性贫血可因血容量不足而致肾血流量减少，进而引起少尿甚至无尿，持续时间过长可致肾功能不全。
7.内分泌系统 孕妇分娩时，因大出血，贫血可导致垂体缺血坏死而发生希恩综合征。长期贫血会影响甲状腺、性腺、肾上腺、胰腺的功能，会改变EPO和胃肠激素的分泌。某些自身免疫病不仅可影响造血系统，且可同时累及一个甚至数个内分泌器官，导致激素分泌异常。
8.生殖系统 长期贫血会使睾丸的生精细胞缺血、坏死，进而影响睾酮的分泌，减弱男性特征；对女性，贫血除影响女性激素的分泌外，还可因合并凝血因子及血小板量或质的异常而导致月经过多。
9.免疫系统 所有继发于免疫系统疾病的贫血病人，均有原发免疫系统疾病的临床表现。贫血本身也会引起免疫系统的改变，如红细胞减少会降低红细胞在抵御病原微生物感染过程中的调理素作用，红细胞膜上C3的减少会影响机体的非特异性免疫功能。贫血病人反复输血会影响T细胞亚群。某些治疗贫血的药物能改变病人的免疫功能。
10.血液系统 外周血的改变主要表现在血细胞量、形态和生化成分上，某些情况下还可合并血浆或血清成分的异常。血细胞量的改变首先是红细胞减少，相应的Hb、血细胞比容减低以及网织红细胞量的改变，其次是有时合并白细胞或血小板量的异常(包括白细胞分类的异常)。血细胞形态的改变包括大、小、正细胞性贫血，以及异形红细胞和异形白细胞、血小板。红细胞生化成分的异常有两方面：一是红细胞内合成较多的2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)，以降低Hb对氧的亲和力，使氧解离曲线右移，组织获得更多的氧；二是因贫血种类不同而异的改变，如红细胞膜、酶、Hb的异常以及某些贫血时并发的白细胞和血小板质的改变。血浆或血清成分的改变多见于浆细胞病性贫血(M蛋白增多及钙、磷水平变化等)、溶血性贫血(游离Hb增高、结合珠蛋白降低、血钾增高、间接或直接胆红素增高等)、合并弥散性血管内凝血的贫血(血浆各类凝血因子、纤溶成分均发生异常)、肝病性贫血和肾性贫血(低蛋白血症和代谢产物累积)等。造血器官的改变主要在骨髓，不同类型的贫血，骨髓有核细胞的多寡(即增生度)不同，不同病因或不同发病机制的贫血，其骨髓粒、红、单核、巨核、淋巴细胞系各阶段的形态、比例、位置、超微结构、组化反应、抗原表达、染色体核型、癌基因重排、过度表达以及体外干祖细胞集落培养等情况可能千差万别；造血系统肿瘤性疾病所致的贫血可能还会合并肝、脾、淋巴结肿大；溶血性贫血可能合并肝或脾大；骨髓纤维化症和脾功能亢进性贫血合并脾大。
【诊断】
应详细询问现病史和既往史、家族史、营养史、月经生育史及危险因素暴露史等。从现病史了解贫血发生的时间、速度、程度、并发症、可能诱因、干预治疗的反应等。既往史可提供贫血的原发病线索。家族史提供发生贫血的遗传背景。营养史和月经生育史对缺铁、缺叶酸或维生素B₁₂等造血原料缺乏所致的贫血、失血性贫血有辅助诊断价值。危险因素(射线、化学毒物或药物、疫区或病原微生物等)暴露史对造血组织受损和感染相关性贫血的诊断至关重要。
全面体检有助于了解：①贫血对各系统的影响：皮肤、黏膜苍白程度，心率或心律改变，呼吸姿势或频率异常等；②贫血的伴随表现：溶血(如皮肤、黏膜、巩膜黄染，胆道炎症体征，肝大或脾大等)、出血(如皮肤黏膜紫癜或瘀斑，眼底、中枢神经系统、泌尿生殖道或消化道出血体征等)、浸润(如皮肤绿色瘤、皮下肿物、淋巴结肿大、肝大或脾大等)、感染(如发热及全身反应、感染灶体征等)、营养不良(如皮肤、黏膜或毛发干燥、黏膜溃疡、舌乳头萎缩、匙状甲或神经系统深层感觉障碍等)、自身免疫(如皮肤、黏膜损害、关节损害)等。
贫血的实验室检查分为血常规、骨髓和贫血发病机制检查。
1.血常规检查 血常规检查可以确定有无贫血，贫血是否伴白细胞或血小板数量的变化。红细胞参数(MCV、MCH及MCHC)反映红细胞大小及Hb改变，为贫血的病理机制诊断提供相关线索。Hb测定为贫血严重程度的判定提供依据。网织红细胞计数间接反映骨髓红系增生(或对贫血的代偿)情况。外周血涂片可观察红细胞、白细胞、血小板数量或形态改变，有否疟原虫和异常细胞等。
2.骨髓检查 包括骨髓细胞涂片分类和骨髓活检。涂片分类反映骨髓细胞的增生程度、细胞成分、比例和形态变化。活检反映骨髓造血组织的结构、增生程度、细胞成分和形态变化。骨髓检查提示贫血时注意造血功能高低及造血组织是否出现肿瘤性改变，是否有坏死、纤维化或大理石变，是否有髓外肿瘤浸润等。依据骨髓检查评价病人造血功能时，必须注意骨髓取样的局限性，一个部位骨髓增生减低或与血常规结果矛盾时，应做多部位骨髓检查。
3.贫血的发病机制检查 包括缺铁性贫血的铁代谢及引起缺铁的原发病检查；巨幼细胞贫血的血清叶酸和维生素B₁₂水平测定及导致此类造血原料缺乏的原发病检查；失血性贫血的原发病检查；溶血性贫血的红细胞膜、酶、珠蛋白、血红素、自身抗体、同种抗体或PNH克隆等检查；骨髓造血功能衰竭性贫血的造血细胞质异常(如染色体、抗原表达、细胞周期、功能、基因等)、T细胞调控(T细胞亚群及其分泌的因子)、B细胞调控(骨髓细胞自身抗体)检查，以及造血系统肿瘤性疾病和其他系统继发贫血的原发病检查。
分析从采集病史、体格检查和实验室检查获得的有关贫血的临床资料，通常可以查明贫血的发病机制或病因，作出贫血的疾病诊断。
【治疗】
贫血性疾病的治疗分“对症”和“对因”两类。
1.对症治疗 目的是减轻重度血细胞减少对病人的致命影响，为对因治疗发挥作用赢得时间。具体内容包括：重度贫血病人、老年人或合并心肺功能不全的贫血病人应输红细胞，纠正贫血，改善体内缺氧状态；急性大量失血病人应及时输血或红细胞及血浆，迅速恢复血容量并纠正贫血；对贫血合并出血者，应根提出血机制的不同采取不同的止血治疗(如重度血小板减少应输注血小板)；对贫血合并感染者，应酌情予抗感染治疗；对贫血合并其他脏器功能不全者，应根据脏器的不同及功能不全的程度而施予不同的支持治疗；先天性溶血性贫血多次输血并发血色病者应予祛铁治疗。
2.对因治疗 实乃针对贫血发病机制的治疗。如缺铁性贫血补铁及治疗导致缺铁的原发病；巨幼细胞贫血补充叶酸或维生素B₁₂；溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术；遗传性球形红细胞增多症脾切除有肯定疗效；造血干细胞质异常性贫血采用造血干细胞移植；AA采用抗淋巴/胸腺细胞球蛋白、环孢素及造血正调控因子(如雄激素、G-CSF、GM-CSF或EPO等)；ACD及肾性贫血采用EPO；肿瘤性贫血采用化疗或放疗；免疫相关性贫血采用免疫抑制剂；各类继发性贫血治疗原发病等。
二、缺铁性贫血
当机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽(iron depletion，ID)，继之红细胞内铁缺乏(iron deficient erythropoiesis，IDE)，最终引起缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)。IDA是铁缺乏症(包括ID、IDE和IDA)的最终阶段，表现为缺铁引起的小细胞低色素性贫血及其他异常。缺铁和铁利用障碍影响血红素合成，故有学者称该类贫血为血红素合成异常性贫血。
根据病因可将其分为铁摄入不足(婴幼儿辅食添加不足、青少年偏食等)、需求量增加(孕妇)、吸收不良(胃肠道疾病)、转运障碍(无转铁蛋白血症、肝病、慢性炎症)、丢失过多(妇女月经量增多、痔疮出血等各种失血)及利用障碍(铁粒幼细胞贫血、铅中毒、慢性病性贫血)等类型。
【流行病学】
IDA是最常见的贫血。其发病率在发展中国家、经济不发达地区、婴幼儿、育龄妇女明显增高。上海地区人群调查显示：铁缺乏症的年发病率在6个月~2岁婴幼儿为75.0%-82.5%、妊娠3个月以上妇女为66.7%、育龄妇女为43.3%、10-17岁青少年为13.2%；以上人群IDA患病率分别为33.8%-45.7%、19.3%、11.4%和9.8%。
【铁代谢】
人体内铁分两部分：其一为功能状态铁，包括血红蛋白铁(占体内铁的67%)、肌红蛋白铁(占体内铁的15%)、转铁蛋白铁(3-4mg)、乳铁蛋白、酶和辅因子结合的铁；其二为贮存铁(男性1000mg，女性300-400mg)，包括铁蛋白和含铁血黄素。铁总量在正常成年男性为50~55mg/kg，女性35~40mg/kg。正常人每天造血需20~25mg铁，主要来自衰老破坏的红细胞。正常人维持体内铁平衡需每天从食物中摄铁1-1.5mg，孕、乳妇2-4mg。动物食品铁吸收率高(可达20%)，植物食品铁吸收率低(1%~7%)。铁吸收部位主要在十二指肠及空肠上段。食物铁状态(三价、二价铁)、胃肠功能(酸碱度等)、体内铁贮量、骨髓造血状态及某些药物(如维生素C)均会影响铁吸收。吸收入血的二价铁经铜蓝蛋白氧化成三价铁，与转铁蛋白结合后转运到组织或通过幼红细胞膜转铁蛋白受体胞饮入细胞内，再与转铁蛋白分离并还原成二价铁，参与形成血红蛋白。最新的研究发现，肝脏分泌的铁调素(hepcidin)是食物铁自肠道吸收和铁从巨噬细胞释放的主要负调控因子。铁调素的表达受机体铁状况、各种致炎因子、细菌、内毒素脂多糖和细胞因子等各种因素调节。多余的铁以铁蛋白和含铁血黄素形式贮存于肝、脾、骨髓等器官的单核-巨噬细胞系统，待铁需要增加时动用。人体每天排铁不超过1mg，主要通过肠黏膜脱落细胞随粪便排出，少量通过尿、汗液排出，哺乳期妇女还通过乳汁排出。
【病因和发病机制】
(一)病因
1.需铁量增加而铁摄入不足 多见于婴幼儿、青少年、妊娠和哺乳期妇女。婴幼儿需铁量较大，若不补充蛋类、肉类等含铁量较高的辅食，易造成缺铁。青少年偏食易缺铁。女性月经过多、妊娠或哺乳，需铁量增加，若不补充高铁食物，易造成IDA。
2.铁吸收障碍 常见于胃大部切除术后，胃酸分泌不足且食物快速进入空肠，绕过铁的主要吸收部位(十二指肠)，使铁吸收减少。此外，多种原因造成的胃肠道功能紊乱，如长期不明原因腹泻、慢性肠炎、Crohn病等均可因铁吸收障碍而发生IDA。
3.铁丢失过多 长期慢性铁丢失而得不到纠正则造成IDA，如慢性胃肠道失血(包括痔疮、胃十二指肠溃疡、食管裂孔疝、消化道息肉、胃肠道肿瘤、寄生虫感染、食管或胃底静脉曲张破裂等)、月经过多(如宫内放置节育环、子宫肌瘤及月经失调等妇科疾病)、咯血和肺泡出血(如肺含铁血黄素沉着症、肺出血肾炎综合征、肺结核、支气管扩张、肺癌等)、血红蛋白尿(如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、冷抗体型自身免疫性溶血、人工心脏瓣膜、行军性血红蛋白尿等)及其他(如遗传性出血性毛细血管扩张症、慢性肾衰竭行血液透析、多次献血等)。
(二)发病机制
1.缺铁对铁代谢的影响 当体内贮存铁减少到不足以补偿功能状态的铁时，铁代谢指标发生异常：贮铁指标(铁蛋白、含铁血黄素)减低、血清铁和转铁蛋白饱和度减低、总铁结合力和未结合铁的转铁蛋白升高、组织缺铁、红细胞内缺铁。转铁蛋白受体表达于红系造血细胞膜表面，其表达量与红细胞内Hb合成所需的铁代谢密切相关，当红细胞内铁缺乏时，转铁蛋白受体脱落进入血液，成为血清可溶性转铁蛋白受体(sTfR)。
2.缺铁对造血系统的影响 红细胞内缺铁，血红素合成障碍，大量原卟啉不能与铁结合成为血红素，以游离原卟啉(FEP)的形式积累在红细胞内或与锌原子结合成为锌原卟啉(ZPP)，血红蛋白生成减少，红细胞胞质少、体积小，发生小细胞低色素性贫血；严重时粒细胞、血小板的生成也受影响。
3.缺铁对组织细胞代谢的影响 组织缺铁，细胞中含铁酶和铁依赖酶的活性降低，进而影响病人的精神、行为、体力、免疫功能及患儿的生长发育和智力；缺铁可引起黏膜组织病变和外胚叶组织营养障碍。
【临床表现】
1.缺铁原发病表现 如消化性溃疡、肿瘤或痔疮导致的黑便、血便或腹部不适，肠道寄生虫感染导致的腹痛或大便性状改变，妇女月经过多；肿瘤性疾病的消瘦；血管内溶血的血红蛋白尿等。
2.贫血表现 常见症状为乏力、易倦、头晕、头痛、眼花、耳鸣、心悸、气短、食欲缺乏等；有苍白、心率增快。
3.组织缺铁表现 精神行为异常，如烦躁、易怒、注意力不集中、异食癖；体力、耐力下降；易感染；儿童生长发育迟缓、智力低下；口腔炎、舌炎、舌乳头萎缩、口角皲裂、吞咽困难；毛发干枯、脱落；皮肤干燥、皱缩；指(趾)甲缺乏光泽、脆薄易裂，重者指(趾)甲变平，甚至凹下呈勺状(匙状甲)。
【实验室检查】
1.血象 呈小细胞低色素性贫血。平均红细胞体积(MCV)低于80fL，平均红细胞血红蛋白量(MCH)小于27pg，平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)小于32%。血片中可见红细胞体积小、中央淡染区扩大。网织红细胞计数多正常或轻度增高。白细胞和血小板计数可正常或减低，也有部分病人血小板计数升高。
2.骨髓象 增生活跃或明显活跃；以红系增生为主，粒系、巨核系无明显异常；红系中以中、晚幼红细胞为主，其体积小、核染色质致密、胞浆少、边缘不整齐，有血红蛋白形成不良的表现，即所谓的“核老浆幼”现象。
3.铁代谢 血清铁低于8.95μmol/L，总铁结合力升高，大于64.44μmol/L；转铁蛋白饱和度降低，小于15%，sTfR浓度超过8mg/L。血清铁蛋白低于12μg/L。骨髓涂片用亚铁氰化钾(普鲁士蓝反应)染色后，在骨髓小粒中无深蓝色的含铁血黄素颗粒；在幼红细胞内铁小粒减少或消失，铁粒幼细胞少于15%。4.红细胞内卟啉代谢 FEP>0.9μmol/L(全血)，ZPP>0.96μmol/L(全血)，FEP/Hb>4.5μg/gHb。
5.血清转铁蛋白受体测定 sTfR测定是迄今反映缺铁性红细胞生成的最佳指标，一般sTfR浓度>26.5nmol/L(2.25μg/ml)可诊断缺铁。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断
1.ID ①血清铁蛋白<12μg/L；②骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼细胞少于15%；③血红蛋白及血清铁等指标尚正常。
2.IDE ①ID的①+②；②转铁蛋白饱和度<15%；③FEP/Hb>4.5μg/gHb；④血红蛋白尚正常。
3.IDA ①IDE的①+②+③；②小细胞低色素性贫血：男性Hb<120g/L，女性Hb<110g/L，孕妇Hb<100g/L；MCV<80fL，MCH<27pg，MCHC<32%。
4.病因诊断 IDA仅是一种临床表现，其背后往往隐藏着其他疾病。只有明确病因，IDA才可能根治；有时缺铁的病因比贫血本身更为严重。例如胃肠道恶性肿瘤伴慢性失血或胃癌术后残胃癌所致的IDA，应多次检查大便潜血，必要时做胃肠道X线或内镜检查；月经过多的妇女应检查有无妇科疾病。
(二)鉴别诊断
应与下列小细胞性贫血鉴别：
1.铁粒幼细胞贫血 遗传或不明原因导致的红细胞铁利用障碍性贫血。表现为小细胞性贫血，但血清铁蛋白浓度增高、骨髓小粒含铁血黄素颗粒增多、铁粒幼细胞增多，并出现环形铁粒幼细胞。血清铁和铁饱和度增高，总铁结合力不低。
2.珠蛋白生成障碍性贫血 原名地中海贫血，有家族史，有溶血表现。血片中可见多量靶形红细胞，并有珠蛋白肽链合成数量异常的证据，如胎儿血红蛋白或血红蛋白A₂增高，出现血红蛋白H包涵体等。血清铁蛋白、骨髓可染铁、血清铁和铁饱和度不低且常增高。
3.慢性病性贫血 慢性炎症、感染或肿瘤等引起的铁代谢异常性贫血。其发病机制包括体内铁代谢异常、骨髓对贫血的代偿不足、红细胞寿命缩短等。贫血为小细胞性。贮铁(血清铁蛋白和骨髓小粒含铁血黄素)增多。血清铁、血清铁饱和度、总铁结合力减低。
4.转铁蛋白缺乏症 系常染色体隐性遗传所致(先天性)或严重肝病、肿瘤继发(获得性)。表现为小细胞低色素性贫血。血清铁、总铁结合力、血清铁蛋白及骨髓含铁血黄素均明显降低。先天性者幼儿时发病，伴发育不良和多脏器功能受累。获得性者有原发病的表现。
【治疗】
治疗IDA的原则是：根除病因；补足贮铁。
1.病因治疗 应尽可能地去除导致缺铁的病因。如婴幼儿、青少年和妊娠妇女营养不足引起的IDA，应改善饮食；月经过多引起的IDA应调理月经；寄生虫感染者应驱虫治疗；恶性肿瘤者应手术或放、化疗；消化性溃疡引起者应抑酸治疗等。
2.补铁治疗 治疗性铁剂有无机铁和有机铁两类。无机铁以硫酸亚铁为代表，有机铁则包括右旋糖酐铁、葡萄糖酸亚铁、山梨醇铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁和多糖铁复合物等。无机铁剂的不良反应较有机铁剂明显。首选口服铁剂。如硫酸亚铁0.3g，每日3次；或右旋糖酐铁50mg，每日2~3次。餐后服用胃肠道反应小且易耐受。应注意，进食谷类、乳类和茶等会抑制铁剂的吸收，鱼、肉类、维生素C可加强铁剂的吸收。口服铁剂有效的表现先是外周血网织红细胞增多，高峰在开始服药后5~10天，2周后血红蛋白浓度上升，一般2个月左右恢复正常。铁剂治疗应在血红蛋白恢复正常后至少持续4-6个月，待铁蛋白正常后停药。若口服铁剂不能耐受或胃肠道正常解剖部位发生改变而影响铁的吸收，可用铁剂肌内注射。右旋糖酐铁是最常用的注射铁剂，首次给药须用0.5ml作为试验剂量，1小时后无过敏反应可给足量治疗，注射用铁的总需量按公式计算：(需达到的血红蛋白浓度-病人的血红蛋白浓度)×0.33×病人体重(kg)。
【预防】
重点放在婴幼儿、青少年和妇女的营养保健。对婴幼儿应及早添加富含铁的食品，如蛋类、肝等；对青少年应纠正偏食，定期查、治寄生虫感染；对孕妇、哺乳期妇女可补充铁剂；对月经期妇女应防治月经过多。做好肿瘤性疾病和慢性出血性疾病的人群防治。
【预后】
单纯营养不足者，易恢复正常。继发于其他疾病者，取决于原发病能否根治。
三、巨幼细胞贫血
叶酸或维生素B₁₂(Vit B₁₂)缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血(megaloblastic anemia，MA)。本病的特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍，故又有学者称之为幼红细胞增殖异常性贫血。
根据缺乏物质的种类，该病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯VitB₁₂缺乏性贫血、叶酸和Vit B₁₂同时缺乏性贫血。根据病因可分为：①食物营养不够：叶酸或VitB₁₂摄入不足；②吸收不良：胃肠道疾病、药物干扰和内因子抗体形成(恶性贫血)；③代谢异常：肝病、某些抗肿瘤药物的影响；④需要增加：哺乳期、孕妇；⑤利用障碍：嘌呤、嘧啶自身合成异常或化疗药物影响等。
【流行病学】
该病在经济不发达地区或进食新鲜蔬菜、肉类较少的人群多见。在我国，叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等地。而在欧美，Vit B₁₂缺乏或有内因子抗体者多见。
【病因和发病机制】
(一)叶酸代谢及缺乏的原因
1.叶酸代谢和生理作用 叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸及L谷氨酸组成，属维生素B族，富含于新鲜水果、蔬菜、肉类食品中。食物中的叶酸经长时间烹煮，可损失50%-90%。叶酸主要在十二指肠及近端空肠吸收。每日需从食物中摄入叶酸200μg。食物中多聚谷氨酸型叶酸经肠黏膜细胞产生的解聚酶作用，转变为单谷氨酸或双谷氨酸型叶酸后进入小肠黏膜上皮细胞，再经叶酸还原酶催化及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作用还原为二氢叶酸(FH₂)和四氢叶酸(FH₄)，后者再转变为有生理活性的N⁵-甲基四氢叶酸(N⁵-FH₄)，经门静脉入肝。其中一部分N⁵-FH₄经胆汁排泄到小肠后重新吸收，即叶酸的肠肝循环。血浆中N⁵-FH₄与白蛋白结合后转运到组织细胞(经叶酸受体)。在细胞内，经VitB₁₂依赖性甲硫氨酸合成酶的作用，N⁵-FH₄转变为FH₄，一方面为DNA合成提供一碳基团如甲基(—CH₃)、甲烯基(—CH₂—)和甲酰基(—CHO)等；另一方面，FH₄经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用再转变为多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅酶。人体内叶酸储存量为5~20mg，近1/2在肝。叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出2-5μg。
2.叶酸缺乏的原因 ①摄入减少：主要原因是食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，破坏大量叶酸；其次是偏食，食物中蔬菜、肉蛋类减少。②需要量增加：妊娠期妇女每天叶酸的需要量是400-600μg，生长发育的儿童及青少年以及慢性反复溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进及慢性肾衰竭长期用血液透析治疗的病人，叶酸的需要都会增加。③吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤和手术及某些药物(抗癫痫药物、柳氮磺吡啶、乙醇等)影响叶酸的吸收。④利用障碍：抗核苷酸合成药物如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性酶缺陷(甲基FH₄转移酶、N⁵,N¹⁰-甲烯基FH₄还原酶、FH₂还原酶和亚氨甲基转移酶)可影响叶酸的利用。⑤叶酸排出增加：血液透析、酗酒可增加叶酸排出。
(二)Vit B₁₂代谢及缺乏的原因
1.Vit B₁₂代谢和生理作用 VitB₁₂在人体内以甲基钴胺素形式存在于血浆，以5-脱氧腺苷钴胺素形式存于肝及其他组织。正常人每日需VitB₁₂ 1μg，主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类等食品。食物中的VitB₁₂与蛋白结合，经胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃黏膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-Vit B₁₂复合物(R-B₁₂)。R-B₁₂进入十二指肠经胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。两分子Vit B₁₂又与同样来自胃黏膜上皮细胞的内因子(intrinsic factor，IF)结合形成IF-B₁₂复合物。IF保护VitB₁₂不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠黏膜上皮细胞刷状缘的IF-B₁₂受体结合并进入肠上皮细胞，继而经门静脉入肝。人体内Vit B₁₂的储存量为2-5mg，其中50%-90%在肝。VitB₁₂主要经粪便、尿排出体外。
2.Vit B₁₂缺乏的原因
(1)摄入减少：完全素食者因摄入减少导致VitB₁₂缺乏，正常时，每天有5-10μg的VitB₁₂随胆汁进入肠腔，胃壁分泌的内因子可足够帮助重吸收胆汁中的VitB₁₂，故素食者一般经过10-15年才会发展为VitB₁₂缺乏。
(2)吸收障碍：这是VitB₁₂缺乏最常见的原因，可见于：①内因子缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④肠道疾病；⑤先天性内因子缺乏或VitB₁₂吸收障碍；⑥药物(对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响；⑦肠道寄生虫(如阔节裂头绦虫病)或细菌大量繁殖消耗VitB₁₂。
(3)利用障碍：先天性转钴蛋白Ⅱ(TCI)缺乏引起VitB₁₂输送障碍；麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。
(三)发病机制
叶酸的各种活性形式，包括N⁵-甲基FH₄和N⁵,N¹⁰-甲烯基FH₄作为辅酶为DNA合成提供一碳基团。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，继而形成dTTP。由于叶酸缺乏，dTTP形成减少，DNA合成障碍、复制延迟。RNA合成所受影响不大，细胞内RNA/DNA比值增大，造成细胞体积增大，胞核发育滞后于胞质，形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变，分化成熟异常，在骨髓中过早死亡，导致全血细胞减少。DNA合成障碍也累及黏膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能。VitB₁₂缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸转变为甲硫氨酸障碍，这一反应由N⁵-FH₄提供甲基。因此，N⁵-FH₄转化为甲基FH₄障碍，继而引起N⁵,N¹⁰-甲烯基FH₄合成减少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供体，故dTTP和DNA合成障碍。VitB₁₂缺乏还可引起神经精神异常，其机制与两个VitB₁₂依赖性酶(L-甲基丙二酰-CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶)的催化反应发生障碍有关。前者催化反应障碍导致神经髓鞘合成障碍，并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺入髓鞘中；后者催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。
药物干扰核苷酸合成也可引起巨幼细胞贫血。
【临床表现】
1.血液系统表现 起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、心悸等贫血症状。重者全血细胞减少，反复感染和出血。少数病人可出现轻度黄疸。
2.消化系统表现 口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲缺乏、恶心、腹胀、腹泻或便秘。
3.神经系统表现和精神症状 对称性远端肢体麻木、深感觉障碍；共济失调或步态不稳；味觉、嗅觉降低；锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进；视力下降、黑朦征；重者可有大、小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。VitB₁₂缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。
【实验室检查】
1.血象 呈大细胞性贫血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。网织红细胞计数可正常或轻度增高。重者全血细胞减少。血片中可见红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等；中性粒细胞核分叶过多(5叶核占5%以上或出现6叶以上核)，亦可见巨型杆状核粒细胞。
2.骨髓象 增生活跃或明显活跃。红系增生显著、巨幼变(胞体大，胞质较胞核成熟，“核幼浆老”)；粒系也有巨幼变，成熟粒细胞多分叶；巨核细胞体积增大，分叶过多。骨髓铁染色常增多。
3.血清Vit B₁₂、叶酸及红细胞叶酸含量测定 血清VitB₁₂低于74pmol/L(100ng/ml)(VitB₁₂缺乏)。血清叶酸低于6.8nmol/L(3ng/ml)，红细胞叶酸低于227nmol/L(100ng/ml)(叶酸缺乏)。
4.其他 ①胃酸降低、内因子抗体及Schilling试验(测定放射性核素标记的VitB₁₂吸收情况)阳性(恶性贫血)；②尿高半胱氨酸24小时排泄量增加(Vit B₁₂缺乏)；③血清间接胆红素可稍增高。
【诊断】
①有叶酸、VitB₁₂缺乏的病因及临床表现；②外周血呈大细胞性贫血，中性粒细胞核分叶过多；③骨髓呈典型的巨幼样改变，无其他病态造血表现；④血清叶酸和(或)VitB₁₂水平降低；⑤试验性治疗有效。叶酸或VitB₁₂治疗一周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或VitB₁₂缺乏。
【鉴别诊断】
1.造血系统肿瘤性疾病 如急性髓系细胞白血病M6型、红血病、骨髓增生异常综合征，骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象，叶酸、VitB₁₂水平不低且补之无效。
2.有红细胞自身抗体的疾病 如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少，不同阶段的红细胞可因抗体附着“变大”，又有间接胆红素增高，少数病人尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、VitB₁₂缺乏引起的MA混淆。其鉴别点是此类病人有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。
3.合并高黏滞血症的贫血 如多发性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附红细胞而使之呈“缗钱状"(成串状)，血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓瘤的特异表现是MA所没有的。
4.非造血系统疾病 甲状腺功能减退症、肿瘤化疗后等。
【治疗】
(一)原发病的治疗
有原发病(如胃肠道疾病、自身免疫病等)的MA，应积极治疗原发病；用药后继发的MA，应酌情停药。
(二)补充缺乏的营养物质
1.叶酸缺乏 口服叶酸，每次5-10mg，每日3次。用至贫血表现完全消失；若无原发病，不需维持治疗；如同时有VitB₁₂缺乏，则需同时注射VitB₁₂，否则可加重神经系统损伤。
2.Vit B₁₂缺乏 肌注VitB₁₂，每次500μg，每周2次；无VitB₁₂吸收障碍者可口服VitB₁₂片剂500μg，每日1次，直至血象恢复正常；若有神经系统表现，治疗维持半年到1年；恶性贫血病人，治疗维持终身。
【预防】
纠正偏食及不良烹调习惯。对高危人群可予适当干预措施，如要幼儿及时添加辅食；青少年和妊娠妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或VitB₁₂预防；应用干扰核苷酸合成药物治疗的病人，应同时补充叶酸和VitB₁₂。
【预后】
多数病人预后良好；原发病不同，疗程不一。
四、再生障碍性贫血
再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)，简称再障，是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少及所致的贫血、出血、感染综合征。
根据病人的病情、血象、骨髓象及预后，通常将该病分为重型(SAA)和非重型(NSAA)，也有学者进一步将非重型分为中间型和轻型，还有学者从重型中分出极重型(VSAA)。从病因上AA可分为先天性(遗传性)和后天性(获得性)。获得性AA根据是否有明确病因分为继发性和原发性，原发性AA即无明确病因者。近年多数学者认为T细胞功能异常亢进通过细胞毒性T细胞直接杀伤，和(或)淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是获得性AA的主要发病机制。
【流行病学】
AA的年发病率在欧美为(0.47-1.37)/10万人口，日本为(1.47-2.40)/10万人口，我国为0.74/10万人口；可发生于各年龄段，青年人和老年人发病率较高；男、女发病率无明显差别。
【病因和发病机制】
多数病因不明确，可能为：①病毒感染，特别是肝炎病毒、微小病毒B19等。②化学因素，特别是氯霉素类抗生素、磺胺类药物、抗肿瘤化疗药物以及苯等。抗肿瘤药与苯对骨髓的抑制与剂量相关，但抗生素、磺胺类药物及杀虫剂引起的再障与剂量关系不大，与个人敏感有关。③长期接触X射线、镭及放射性核素等可影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，导致造血干细胞数量减少。传统学说认为，在一定遗传背景下，AA作为一组后天暴露于某些致病因子后获得的异质性“综合征”，可能通过3种机制发病：原发、继发性造血干祖细胞(“种子”)缺陷、造血微环境(“土壤”)及免疫(“虫子”)异常。目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤在原发性获得性AA发病机制中占主要地位，新近研究显示遗传背景在AA发病中也可能发挥一定作用，如端粒酶基因突变及其他体细胞突变等。
1.造血干祖细胞缺陷 包括量和质的异常。AA病人骨髓CD34+细胞较正常人明显减少，减少程度与病情相关；其CD34+细胞中具有自我更新及长期培养启动能力的“类原始细胞(blast-like)”明显减少。有学者报道，AA造血干祖细胞集落形成能力显著降低，体外对造血生长因子(HGFs)反应差，免疫抑制治疗后恢复造血不完整，部分AA有单克隆造血证据且可向具有造血干细胞质异常性的阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)甚至白血病转化。
2.造血微环境异常 AA病人骨髓活检除发现造血细胞减少外，还有骨髓“脂肪化”，静脉窦壁水肿、出血，毛细血管坏死；部分AA骨髓基质细胞体外培养生长情况差，其分泌的各类造血调控因子明显不同于正常人；骨髓基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功。
3.免疫异常 AA病人外周血及骨髓淋巴细胞比例增高，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型(Th1)、CD8T抑制细胞和γδTCR⁺T细胞比例增高，T细胞分泌的造血负调控因子(IL-2、IFN-γ、TNF)明显增多，髓系细胞凋亡亢进，多数病人用免疫抑制治疗有效。
【临床表现】
(一)重型再生障碍性贫血(SAA)
起病急，进展快，病情重；少数可由非重型进展而来。
1.贫血 多呈进行性加重，苍白、乏力、头晕、心悸和气短等症状明显。
2.感染 多数病人有发热，体温在39℃以上，个别病人自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。以呼吸道感染最常见，感染菌种以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。
3.出血 均有不同程度的皮肤、黏膜及内脏出血。皮肤表现为出血点或大片瘀斑，口腔黏膜有血疱，有鼻出血、牙龈出血、眼结膜出血等。深部脏器出血时可见呕血、咯血、便血、血尿、阴道出血、眼底出血和颅内出血，后者常危及病人的生命。
(二)非重型再生障碍性贫血(NSAA)
起病和进展较缓慢，病情较重型轻。
1.贫血 慢性过程，常见苍白、乏力、头晕、心悸、活动后气短等。输血后症状改善，但不持久。
2.感染 高热比重型少见，感染相对易控制，很少持续1周以上。上呼吸道感染常见，其次为牙龈炎、支气管炎、扁桃体炎，而肺炎、败血症等重症感染少见。常见感染菌种为革兰阴性杆菌和各类球菌。
3.出血 出血倾向较轻，以皮肤、黏膜出血为主，内脏出血少见。多表现为皮肤出血点、牙龈出血，女性病人有阴道出血。出血较易控制。久治无效者可发生颅内出血。
【实验室检查】
1.血象 SAA呈重度全血细胞减少：重度正细胞正色素性贫血，网织红细胞百分数多在0.005以下，且绝对值<15×10⁹/L；白细胞计数多<2×10⁹/L，中性粒细胞<0.5×10⁹/L，淋巴细胞比例明显增高；血小板计数<20×10⁹/L。NSAA也呈全血细胞减少，但达不到SAA的程度。
2.骨髓象 SAA多部位骨髓增生重度减低，粒、红系及巨核细胞明显减少且形态大致正常，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒均空虚。NSAA多部位骨髓增生减低，可见较多脂肪滴，粒、红系及巨核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。骨髓活检显示全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和(或)非造血细胞增多，无异常细胞。
3.发病机制及其他相关检查 CD4⁺细胞：CD8⁺细胞比值减低，Th1：Th2型细胞比值增高，CD8⁺T抑制细胞和γδTCR⁺T细胞比例增高，血清IL-2、IFN-γ、TNF水平增高；骨髓细胞染色体核型正常，骨髓铁染色示贮铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性；溶血检查均阴性。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断
1.AA诊断标准 ①全血细胞减少，网织红细胞百分数<0.01，淋巴细胞比例增高；②一般无肝、脾大；③骨髓多部位增生减低(<正常50%)或重度减低(<正常25%)，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚(有条件者做骨髓活检可见造血组织均匀减少)；④除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH、Fanconi贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少等。
2.AA分型诊断标准 ①SAA-I：又称AAA，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染和(或)出血。血象具备下述三项中两项：网织红细胞绝对值<15×10⁹/L，中性粒细胞<0.5×10⁹/L和血小板<20×10⁹/L。骨髓增生广泛重度减低。如SAA-I的中性粒细胞<0.2×10⁹/L，则为极重型再障(VSAA)。②NSAA：又称CAA，指达不到SAA-I型诊断标准的AA。如NSAA病情恶化，临床、血象及骨髓象达SAA-I型诊断标准时，称SAA-Ⅱ型。
(二)鉴别诊断
1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH) 典型病人有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为AA，PNH病人骨髓或外周血可发现CD55⁻、CD59⁻的各系血细胞。
2.骨髓增生异常综合征(MDS) MDS中的难治性贫血(RA)有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓也可低增生，这些易与AA混淆。但RA有病态造血现象，早期髓系细胞相关抗原(CD34)表达增多，可有染色体核型异常等。
3.自身抗体介导的全血细胞减少 包括Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少。前者可测及外周成熟血细胞的自身抗体，后者可测及骨髓未成熟血细胞的自身抗体。这两类病人可有全血细胞减少并骨髓增生减低，但外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低或甚至偏高，骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”，Th1：Th2降低(Th2细胞比例增高)、CD5⁺B细胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高，对糖皮质激素、大剂量静脉滴注丙种球蛋白、CD20单克隆抗体或环磷酰胺的治疗反应较好。
4.急性白血病(AL) 特别是白细胞减少和低增生性AL，早期肝、脾、淋巴结不肿大，外周两系或三系血细胞减少，易与AA混淆。仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单或原(幼)淋巴细胞明显增多。部分急性早幼粒细胞白血病全血细胞可减少，但骨髓细胞形态学检查、染色体易位t(15;17)和PML-RARα基因存在可帮助鉴别。
5.急性造血功能停滞 常由感染和药物引起，儿童与营养不良有关，起病多伴高热，贫血重，进展快，多误诊为急性再障。病情有自限性，不需特殊治疗，2-6周可恢复。
6.其他 反应性噬血细胞综合征也可出现全血细胞减少，但其多有感染诱因、高热、肝脾大，甚至黄疸、腹水，骨髓中成熟组织细胞明显增生且可有噬血现象。
【治疗】
(一)支持治疗
1.保护措施 预防感染(注意饮食及环境卫生，SAA保护性隔离)；避免出血(防止外伤及剧烈活动)；杜绝接触各类危险因素(包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物)；酌情预防性给予抗真菌治疗；必要的心理护理。
2.对症治疗
(1)纠正贫血：通常认为血红蛋白低于60g/L且病人对贫血耐受较差时，可输血，但应防止输血过多。
(2)控制出血：用促凝血药(止血药)，如酚磺乙胺(止血敏)等。合并血浆纤溶酶活性增高者可用抗纤溶药，如氨基己酸(泌尿生殖系统出血病人禁用)。女性子宫出血可肌注丙酸睾酮。输浓缩血小板对血小板减少引起的严重出血有效。当任意供者的血小板输注无效时，改输HLA配型相配的血小板。凝血因子不足(如肝炎)时，应予纠正。
(3)控制感染：感染性发热，应取可疑感染部位的分泌物或尿、大便、血液等作细菌培养和药敏试验，并用广谱抗生素治疗；待细菌培养和药敏试验有结果后再换用敏感窄谱的抗生素。长期广谱抗生素治疗可诱发真菌感染和肠道菌群失调，真菌感染可用两性霉素B等。
(4)护肝治疗：AA常合并肝功能损害，应酌情选用护肝药物。
(5)祛铁治疗：长期输血的AA病人血清铁蛋白水平增高，血清铁蛋白超过1000μg/L，即“铁过载”，可酌情予祛铁治疗。
(6)疫苗接种：已有一些报道提示接种疫苗可导致骨髓衰竭或AA复发，故除非绝对需要否则不主张接种疫苗。造血干细胞移植后，推荐AA病人规律接种的疫苗除外。
(二)针对发病机制的治疗
1.免疫抑制治疗
(1)抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)：主要用于SAA。马ALG10-15mg/(kg·d)连用5天，兔ATG3-5mg/(kg·d)连用5天；用药前需做过敏试验；用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应；静脉滴注ATG不宜过快，每日剂量应维持滴注12~16小时；可与环孢素(CsA)组成强化免疫抑制方案。
(2)环孢素：适用于全部AA。3-5mg/(kg·d)，疗程一般长于1年。使用时应个体化，参照病人造血功能和T细胞免疫恢复情况、药物不良反应(如肝、肾功能损害，牙龈增生及消化道反应)、血药浓度等调整用药剂量和疗程。
(3)其他：有学者使用CD3单克隆抗体、吗替麦考酚酯(MMF)、环磷酰胺、甲泼尼龙等治疗SAA。
2.促造血治疗
(1)雄激素：适用于全部AA。常用4种：司坦唑醇(康力龙)2mg，每日3次；十一酸睾酮(安雄)40~80mg，每日3次；达那唑0.2g，每日3次；丙酸睾酮100mg/d肌注。疗程及剂量应视药物的作用效果和不良反应(如男性化、肝功能损害等)调整。
(2)造血生长因子：适用于全部AA，特别是SAA。常用粒-单系集落刺激因子(GM-CSF)或粒系集落刺激因子(G-CSF)，剂量为5μg/(kg·d)；红细胞生成素(EPO)，常用50~100U/(kg·d)。一般在免疫抑制剂治疗SAA后使用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜。艾曲波帕是血小板受体激动剂，美国FDA已批准应用于SAA免疫抑制治疗未完全痊愈病人的治疗，50mg，每日1次口服。重组人血小板生成素(TPO)，已有单中心研究显示其对AA的疗效，ATG后每周3次，每次15000U，可提高病人的血液学缓解率及促进骨髓恢复造血。
3.造血干细胞移植 对40岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的SAA病人，可首先考虑异基因造血干细胞移植。
【AA的疗效标准】
1.基本治愈 贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/L、女性达110g/L，中性粒细胞达1.5×10⁹/L，血小板达100×10⁹/L，随访1年以上未复发。
2.缓解 贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/L、女性达100g/L，白细胞达3.5×10⁹/L左右，血小板也有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。
3.明显进步 贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并能维持3个月。
判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。
4.无效 经充分治疗后，症状、血常规未达明显进步。
【预防】
加强劳动和生活环境保护，避免暴露于各类射线，不过量接触有毒化学物质(如苯类化合物等)，尽量少用、不用可能损伤骨髓的药物。
【预后】
如治疗得当，NSAA病人多数可缓解甚至治愈，仅少数进展为SAA-Ⅱ型。SAA发病急、病情重、以往病死率极高(>90%)；近10年来，随着治疗方法的改进，SAA的预后明显改善，但仍有约1/3的病人死于感染和出血。
五、溶血性贫血
第一节 概述
【定义】
溶血(hemolysis)是红细胞遭到破坏，寿命缩短的过程。骨髓具有正常造血6-8倍的代偿能力，当溶血超过骨髓的代偿能力，引起的贫血即为溶血性贫血(hemolytic anemia，HA)；当溶血发生而骨髓能够代偿时，可无贫血，称为溶血状态(hemolytic state)。HA占全部贫血的5%左右，可发生于各个年龄阶段。
【HA的临床分类】
溶血性贫血有多种临床分类方法，按发病和病情可分为急性溶血和慢性溶血(详见临床表现)；按溶血的部位可分为血管内溶血和血管外溶血(详见发病机制)；按病因可分为红细胞自身异常和红细胞外部因素，如下所述：
(一)红细胞自身异常所致的HA
1.红细胞膜异常
(1)遗传性红细胞膜异常：如遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性棘形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症等。
(2)获得性血细胞膜糖磷脂酰肌醇(GPI)锚链膜蛋白异常：如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。
2.遗传性红细胞酶缺陷
(1)磷酸戊糖途径酶缺陷：如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症等。
(2)无氧糖酵解途径酶缺陷：如丙酮酸激酶缺乏症等。此外，核苷代谢酶系、氧化还原酶系等缺陷也可导致HA。
3.遗传性珠蛋白生成障碍
(1)珠蛋白肽链结构异常：如异常血红蛋白病。
(2)珠蛋白肽链数量异常：如珠蛋白生成障碍性贫血，即地中海贫血。
(二)红细胞外部因素所致的HA
1.免疫性HA
(1)自身免疫性HA：温抗体型或冷抗体型(冷凝集素型、D-L抗体型)HA；原发性或继发性(如SLE、病毒或药物等)HA。
(2)同种免疫性HA：如血型不相容性输血反应、新生儿HA等。
2.血管性HA
(1)微血管病性HA：如血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征(TTP/HUS)、弥散性血管内凝血(DIC)、败血症等。
(2)瓣膜病：如钙化性主动脉瓣狭窄及人工心脏瓣膜、血管炎等。
(3)血管壁受到反复挤压：如行军性血红蛋白尿。
3.生物因素 蛇毒、疟疾、黑热病等。
4.理化因素 大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯肼、亚硝酸盐类等中毒，可因引起获得性高铁血红蛋白血症而溶血。
【发病机制】
不同病因导致的HA其红细胞破坏的机制不同。但红细胞被破坏的部位或为血管内或为血管外，并产生相应的临床表现及实验室改变。另外，骨髓内的幼红细胞在释入血液循环之前已在骨髓内破坏，可伴有黄疸，其本质是一种血管外溶血，称为无效性红细胞生成(ineffective erythropoiesis)或原位溶血，常见于巨幼细胞贫血等。
(一)红细胞破坏增加
1.血管内溶血 指红细胞在血液循环中被破坏，释放游离血红蛋白形成血红蛋白血症。游离的血红蛋白随即被血浆结合珠蛋白结合，该复合体被运至肝实质后，血红蛋白中的血红素被代谢降解为铁和胆绿素，胆绿素被进一步代谢降解为胆红素。
如果大量血管内溶血超过了结合珠蛋白的处理能力，游离血红蛋白可从肾小球滤过，若血红蛋白量超过近曲小管重吸收能力，则出现血红蛋白尿。血红蛋白尿的出现说明有快速血管内溶血。被肾近曲小管上皮细胞重吸收的血红蛋白分解为卟啉、珠蛋白及铁，铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在肾小管上皮细胞中，随上皮细胞脱落由尿液排出，形成含铁血黄素尿，是慢性血管内溶血的特征。
2.血管外溶血 指红细胞被脾等单核-巨噬细胞系统吞噬消化，释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素，后者被进一步分解为胆红素。
无论血红蛋白的破坏发生于何处，胆红素都是其终产物之一。非结合胆红素入血后经肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素随胆汁排入肠道，经肠道细菌作用还原为粪胆原并随粪便排出。少量粪胆原又被肠道重吸收入血并通过肝细胞重新随胆汁排泄到肠道中，即“粪胆原的肠肝循环”；其中小部分粪胆原通过肾脏随尿排出，称为尿胆原。当溶血程度超过肝脏处理胆红素的能力时，会发生溶血性黄疸。慢性血管外溶血由于长期高胆红素血症导致肝功能损害，可出现结合胆红素升高。
(二)红系代偿性增生
溶血后可引起骨髓红系代偿性增生，此时外周血网织红细胞比例增加，可达0.05-0.20。血涂片检查可见有核红细胞，严重溶血时尚可见到幼稚粒细胞。骨髓涂片检查显示骨髓增生活跃，红系比例增高，以中幼和晚幼红细胞为主，粒红比例可倒置。部分红细胞内含有核碎片，如Howell-Jolly小体和Cabot环。
【临床表现】
急性HA多为血管内溶血，起病急骤，临床表现为严重的腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后出现高热、面色苍白和血红蛋白尿、黄疸。严重者出现周围循环衰竭和急性肾衰竭。慢性HA多为血管外溶血，临床表现有贫血、黄疸、脾大。长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。慢性溶血病程中，感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象及再障危象。慢性重度溶血性贫血时，长骨部分的黄髓可变成红髓，骨髓腔扩大，骨皮质变薄，骨骼变形。髓外造血可致肝、脾大。
【实验室检查】
除血常规等贫血的一般实验室检查外，HA的实验室检查可根据上述发病机制分为3方面：①红细胞破坏增加的检查；②红系代偿性增生的检查；③针对红细胞自身缺陷和外部异常的检查。前两者属于HA的筛查试验(表6-6-1)，用于确定是否存在溶血及溶血部位。后者为HA的特殊检查，用于确立病因和鉴别诊断。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断 根据HA的临床表现，实验室检查有贫血、红细胞破坏增多、骨髓红系代偿性增生的证据，可确定HA的诊断及溶血部位。通过详细询问病史及HA的特殊检查可确定HA的病因和类型。
2.鉴别诊断 以下几类临床表现易与HA混淆：①贫血伴网织红细胞增多：如失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血的恢复早期；②非胆红素尿性黄疸：如家族性非溶血性黄疸(Gilbert综合征等)；③幼粒幼红细胞性贫血伴轻度网织红细胞增多：如骨髓转移瘤等。以上情况虽类似HA，但本质不是溶血，缺乏红细胞破坏增多的实验室证据，故容易鉴别。
【治疗】
1.病因治疗 针对HA发病机制的治疗。如药物诱发的溶血性贫血，应立即停药并避免再次用药；自身免疫性溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术治疗等。
2.对症治疗 针对贫血及HA引起的并发症等的治疗。如输注红细胞，纠正急性肾衰竭、休克、电解质紊乱，抗血栓形成，补充造血原料等。
第二节 遗传性球形红细胞增多症
遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis，HS)是一种遗传性红细胞膜缺陷导致的溶血性贫血，临床特点为自幼发生的贫血、间歇性黄疸和脾大。
【病因和发病机制】
约75%为常染色体显性遗传，15%为常染色体隐性遗传，无家族史的散发病例可能为新发生的基因突变所致。
病理基础为红细胞膜蛋白基因异常，致膜骨架蛋白缺陷，细胞膜脂质丢失，细胞表面积减少，细胞球形变。球形红细胞的变形性和柔韧性降低，当通过脾脏时容易被破坏，出现血管外溶血性贫血。脾脏不仅扣留破坏球形红细胞，脾脏微环境也不利于红细胞的生存，低pH、低葡萄糖和低ATP浓度以及附近巨噬细胞产生的局部高浓度氧自由基都可对细胞膜造成进一步损伤，造成球形红细胞的变形性进一步降低，加速在脾内破坏。
【临床表现】
任何年龄均可发病。反复发生的溶血性贫血，间歇性黄疸和不同程度的脾大为常见临床表现。半数有阳性家族史，由于遗传方式和膜蛋白缺陷程度不同，病情异质性很大。
常见的并发症有胆囊结石(50%)，少见的并发症有下肢复发性溃疡、慢性红斑性皮炎、痛风、髓外造血性肿块。严重者常因感染诱发溶血危象、再障危象。此外，饮食中叶酸供给不足或机体对叶酸需求增加可诱发巨幼细胞贫血危象。
【诊断】
有HS的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据，外周血小球形红细胞增多(>10%)，红细胞渗透脆性增加，结合阳性家族史，本病诊断成立。若家族史阴性，需排除自身免疫性溶血性贫血等原因造成的继发性球形红细胞增多；部分不典型病人诊断需要借助更多实验，如红细胞膜蛋白组分分析、基因分析及酸化甘油溶血试验、伊红-5-马来酰亚胺结合试验等。
【治疗】
脾切除对本病有显著疗效。术后90%的病人贫血及黄疸可改善，但球形细胞依然存在。脾切除后可发生致命的肺炎链球菌感染(特别是<6岁的小儿)，故需严格掌握适应证，儿童重型HS，手术时机尽可能延迟到6岁以上；年长儿和成人HS，如病情轻微无需输血，则无强烈手术指征。手术方式应首选腹腔镜切脾，脾脏次全切除术也是一种选择。手术前、后需按期接种疫苗。贫血严重时需输注红细胞，应注意补充叶酸以防叶酸缺乏而加重贫血或诱发危象。
本病预后良好，少数死于溶血危象或脾切除后并发症。
第三节 红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症(erythrocyte glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency)是指参与红细胞磷酸戊糖旁路代谢的G-6-PD活性降低和(或)酶性质改变导致的以溶血为主要表现的一种遗传性疾病，是已发现的20余种遗传性红细胞酶病中最常见的一种。本病是一种全球性疾病，以东半球热带和亚热带多见。我国以广西某些地区(15.7%)、海南岛黎族(13.7%)和云南省傣族多见，黄河流域及黄河以北地区较少见。
【发病机制】
G-6-PD基因位于X染色体(Xq28)。本病为X连锁不完全显性遗传，男性多于女性。杂合子女性因Lyon现象(两条X染色体中一条随机失活)，细胞G-6-PD活性差异较大。G-6-PD参与的磷酸戊糖旁路代谢途径是红细胞产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的唯一来源。NADPH是红细胞重要的还原物质，可将氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原为还原型谷胱甘肽(GSH)。G-6-PD缺乏导致红细胞不能产生足够的NADPH，GSH显著减少，使红细胞对氧化的攻击敏感性增高，Hb的巯基遭受氧化损伤，形成高铁血红蛋白和变性Hb，沉积在红细胞膜形成海因小体(Heinz body)，使红细胞变形性明显下降，易被单核-巨噬细胞吞噬破坏发生血管外溶血；而细胞膜脂质的过氧化作用则是血管内溶血急性发作的主要因素。
【临床表现】
除少数罕见病例外，G-6-PD缺乏症的临床表现只发生于氧化应激情况下。其共同的主要表现为溶血，但轻重不一。根据诱发溶血的原因分为5种临床类型，分别为药物性溶血、蚕豆病、新生儿高胆红素血症、先天性非球形红细胞性溶血性贫血及其他诱因(感染、糖尿病酮症酸中毒等)所致溶血，以前两者多见。
1.药物性溶血 典型表现为服药后2-3天急性血管内溶血发作，一周左右贫血最严重，甚至发生周围循环衰竭或肾衰竭。溶血程度与酶缺陷类型有关。停药后7~10天溶血逐渐停止，是由于新生红细胞具有接近正常的G-6-PD酶活性，故常为自限性。但也可呈非自限性。重复用药可再度发作。如间歇或持续小量用药，可发生慢性溶血。
常见的药物包括：抗疟药(伯氨喹、奎宁等)，解热镇痛药(阿司匹林、对乙酰氨基酚等)，硝基呋喃类(呋喃唑酮)，磺胺类，酮类(噻唑酮)，砜类(氨苯砜、噻唑砜)，其他(维生素K、丙磺舒、萘、苯肼、奎尼丁等)。
2.蚕豆病(favism) 多见于10岁以下儿童，男性多于女性。40%的病人有家族史。发病集中于每年蚕豆成熟季节(3-5月)。起病急，一般食用新鲜蚕豆或其制品后2小时至几天(通常1-2天，最长15天)突然发生急性血管内溶血。溶血程度与食蚕豆的量无关。多数病人停止食用可自行恢复，严重病例需要输血及肾上腺皮质激素，并采取措施避免急性肾衰竭。
【实验室检查】
1.G-6-PD活性筛选试验 国内常用高铁血红蛋白还原试验、荧光斑点试验、硝基四氮唑蓝纸片法。可半定量判定G-6-PD活性，分为正常、中度及严重异常。
2.红细胞G-6-PD活性定量测定 是确定G-6-PD缺乏最可靠的方法，具有确诊价值。本病酶活性为正常的10%~60%，但在急性溶血期及恢复期G-6-PD活性可正常或接近正常。通常在急性溶血后2~3个月后复查能较为准确地反映病人的G-6-PD活性。有多种方法，测定结果较正常平均值低40%以上具有诊断意义。
3.基因突变型分析 用于鉴定G-6-PD基因突变的类型和多态性，也可用于产前诊断。
4.红细胞海因小体(Heinz body)生成试验 G-6-PD缺乏的红细胞内可见海因小体，计数>5%有诊断意义。但该试验缺乏特异性，也可见于其他原因引起的溶血。
【诊断】
G-6-PD缺乏症的诊断主要依靠实验室证据。对于有阳性家族史，病史中有急性溶血特征，有食蚕豆或服药等诱因者，应考虑本病并进行相关检查。如筛选试验中有两项中度异常或一项严重异常，或定量测定异常即可确立诊断。
【治疗】
在没有外源性氧化剂作用的情况下，绝大多数G-6-PD缺陷者的红细胞表现正常，因此G-6-PD缺陷者本身不需要治疗。防治原则为避免氧化剂的摄入、积极控制感染和对症治疗。对急性溶血者，应去除诱因，注意纠正水、电解质、酸碱失衡和肾功能不全等。输注红细胞(避免亲属血)可改善病情。患本病的新生儿发生溶血伴核黄疸，可应用换血、光疗或苯巴比妥注射。
第四节 血红蛋白病
血红蛋白病(hemoglobinopathy)是一组遗传性溶血性贫血，分为珠蛋白肽链合成数量异常(珠蛋白生成障碍性贫血)和异常血红蛋白病两大类。血红蛋白由亚铁血红素和珠蛋白组成。每一个血红蛋白含有2对珠蛋白肽链，一对为α链(α链和ξ链)，另一对为非α链(ε、β、γ及δ链)。每一条肽链和一个血红素连接，构成一个血红蛋白单体。人类血红蛋白由2对(4条)血红蛋白单体聚合而成。正常人出生后有3种血红蛋白：①血红蛋白A(HbA，α₂β₂，占95%以上)；②血红蛋白A₂(HbA₂，α₂δ₂，占2%-3%)；③胎儿血红蛋白(HbF，α₂γ₂，约占1%)。
A、珠蛋白生成障碍性贫血
原名地中海贫血(thalassemia)、海洋性贫血，因某个或多个珠蛋白基因异常引起一种或一种以上珠蛋白肽链合成减少或缺乏，导致珠蛋白链比例失衡，引起正常血红蛋白合成不足和过剩的珠蛋白肽链在红细胞内聚集形成不稳定产物。前者引起小细胞低色素性贫血，后者可导致无效红细胞生成(骨髓内破坏)及溶血。根据受抑制的肽链不同分为有α、β、δ、δβ和γβ珠蛋白生成障碍性贫血，最常见的为α和β珠蛋白生成障碍性贫血。本病呈世界性分布，多见于东南亚、地中海区域，我国西南、华南一带为高发地区。
(一) α 珠蛋白生成障碍性贫血
主要为α珠蛋白基因缺失所致，少数可由α珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失引起，导致α珠蛋白肽链合成完全或部分不足。正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(aa/aa)。病人临床表现的严重程度取决于遗传有缺陷a基因的数目。α链合成减少使含有此链的3种血红蛋白(HbA，HbA₂，HbF)合成减少。在胎儿及新生儿导致γ链过剩，聚合形成HbBart(γ₄)；在成人导致β链过剩，形成血红蛋白H(HbH，β₄)。这两种血红蛋白对氧有高度亲和力，造成组织缺氧；由于γ₄和β₄四聚体是可溶性的，所以在骨髓内的红细胞不出现明显沉淀，故α珠蛋白生成障碍性贫血没有严重的无效造血。然而，HbH可在红细胞老化时沉淀，形成包涵体(靶形红细胞)，造成红细胞僵硬和膜损伤，导致红细胞在脾内被破坏，引起溶血。根据α基因缺失的数目和临床表现分为以下几类：
1.静止型(1个α基因异常)、标准型(2个α基因异常)α珠蛋白生成障碍性贫血 静止型为携带者，α/β链合成比0.9，接近正常1.0，无临床症状。标准型病人，α/β链合成比约0.6，无明显临床表现，红细胞呈小细胞低色素性。经煌焦油蓝温育后，少数红细胞内有HbH包涵体。血红蛋白电泳无异常发现。
2.HbH病(3个α基因异常) α/β链合成比0.3~0.6，临床表现为轻至中度贫血。患儿出生时情况良好，生长发育正常，出生1年后出现贫血和脾大。妊娠、感染或服用氧化剂药物可加重贫血。红细胞低色素性明显，靶形细胞可见，红细胞渗透脆性降低。可见大量HbH包涵体，血红蛋白电泳分析HbH占5%-40%。
3.Hb Bart胎儿水肿综合征(4个α基因异常) α链绝对缺乏，γ链自相聚合成HbBart(γ₄)，是α海洋性贫血中最严重的类型。胎儿多在妊娠30~40周宫内死亡。如非死胎，娩出婴儿呈发育不良、明显苍白、全身水肿伴腹水、心肺窘迫症状严重、肝脾显著肿大，称为HbBart胎儿水肿综合征。患儿多在出生数小时内因严重缺氧而死亡。血红蛋白电泳见HbBart占80%-100%。
(二)β珠蛋白生成障碍性贫血
β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链合成受抑，称为β珠蛋白生成障碍性贫血。正常人自父母双方各继承一个β珠蛋白基因，若继承了异常的β基因，则β链合成减少或缺乏，α链相对增多，γ和δ链可代偿性合成，致HbA₂(α₂δ₂)和HbF(α₂γ₂)增多。未结合的α链极难溶解，在红细胞前体及其子代细胞中沉淀。这些大的包涵体导致红系前体细胞在骨髓内破坏(无效红细胞生成)；过剩的α链产生高铁血红素，继而造成红细胞膜结构损伤。少数能进入外周的红细胞，很快被脾和肝清除。脾脏的进行性肿大导致血液稀释也加重贫血。由此造成的严重贫血可使循环中EPO水平增高，骨髓和髓外造血组织增生明显，造成骨骼畸形和不同程度的生长及代谢紊乱。根据贫血的严重程度，分为以下类型：
1.轻型 临床可无症状或轻度贫血，偶有轻度脾大。血红蛋白电泳HbA₂>3.5%(4%~8%)，HbF正常或轻度增加(<5%)。
2.中间型 中度贫血，脾大。少数有轻度骨骼改变，性发育延迟。可见靶形细胞，红细胞呈小细胞低色素性。HbF可达10%。
3.重型(Cooley贫血) 父母均有珠蛋白生成障碍性贫血。患儿出生后半年逐渐苍白，贫血进行性加重，有黄疸及肝、脾大。生长发育迟缓，骨质疏松，甚至发生病理性骨折；额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增宽，呈特殊面容。血红蛋白常低于60g/L，呈小细胞低色素性贫血。靶形细胞占10%~35%。骨髓红系造血显著增生，细胞外铁及内铁增多。血红蛋白电泳HbF高达30%~90%，HbA多低于40%甚至为0。红细胞渗透脆性明显减低。X线检查见颅骨板障增厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。
珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病，根据家族史、临床表现和实验室检查结果，临床诊断不难。采用限制性内切酶酶谱法、聚合酶链反应(PCR)及寡核苷酸探针杂交法等进行基因分析，可进一步作出基因诊断。
【治疗和预防】
根据疾病类型及病情程度，主要是对症治疗，如输红细胞、防止继发性血色病及脾切除。对诱发溶血的因素如感染等应积极防治。脾切除适用于输血量不断增加，伴脾功能亢进及明显压迫症状者。有HLA相匹配的供者，可行异基因造血干细胞移植，是目前唯一的根治措施。虽然轻型病人不需治疗，但病人间婚配可能产生重型珠蛋白生成障碍性贫血患儿，产前基因诊断可有效预防严重珠蛋白生成障碍性贫血胎儿出生，对遗传保健有重要意义。
B、异常血红蛋白病
是一组遗传性珠蛋白链结构异常的血红蛋白病。90%以上表现为单个氨基酸替代，其余少见的异常包括双氨基酸的替代、缺失、插入、链延伸、链融合。结构异常可发生于任何一种珠蛋白链，但以β珠蛋白链受累为常见。肽链结构改变可导致血红蛋白功能和理化性质的变化或异常，表现为溶解度降低形成聚集体(如血红蛋白S)、氧亲和力变化、形成不稳定血红蛋白或高铁血红蛋白等，以溶血、发绀、血管阻塞为主要临床表现，绝大多数为常染色体显性遗传病。
1.镰状细胞贫血 又称血红蛋白S(HbS)病，主要见于黑种人。因β珠蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸替代所致，以常染色体显性方式遗传。HbS在缺氧情况下形成溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞(镰变)。可造成以下病理现象：①溶血：这类细胞机械脆性增高，变形性差，易发生血管外和血管内溶血；②血管阻塞：系僵硬的红细胞在微循环中瘀滞所致，亦与血管内皮的炎性活化有关。
杂合子一般不发生镰变和贫血。纯合子多于出生半年后出现临床表现。主要症状为：①溶血：黄疸、贫血及肝、脾大；②急性事件：病情可急剧加重或出现危象，血管阻塞危象最为常见，可造成肢体或脏器的疼痛或功能障碍甚至坏死，其他急性事件包括再障危象、巨幼细胞危象和脾扣留危象等，可出现病情急剧变化，甚至危及生命。
红细胞镰变试验时可见大量镰状红细胞、血红蛋白电泳发现HbS将有助于诊断。本病治疗主要是对症治疗，包括各种急性事件、危象的预防和处理，抗感染、补液和输血等，羟基脲能够诱导HbF合成，HbF有抗镰变作用，可以在一定程度上缓解病情和疼痛。异基因造血干细胞移植为根治本病的措施。多次输血的病人需注意铁过载。
2.不稳定血红蛋白病 本病是由于珠蛋白链氨基酸替换或缺失导致血红蛋白空间构象改变，形成不稳定血红蛋白，有120余种。不稳定的珠蛋白链在细胞内发生沉淀，形成海因小体，使红细胞变形性降低和膜通透性增加，易于在脾脏内被破坏。本病呈常染色体显性遗传，杂合子发病。轻者无贫血，发热或氧化性药物可诱发溶血。病人海因小体生成试验阳性，异丙醇试验及热变性试验阳性。本病一般不需特殊治疗，控制感染和避免服用磺胺类及其他氧化药物。
3.血红蛋白M(HbM)病 HbM是由于珠蛋白肽链发生氨基酸替代，使血红素的铁易于氧化为高铁(Fe³⁺)状态，至今共发现7种变异类型。本病的发病率很低，为常染色体显性遗传，病人均为杂合子型。病人可有发绀，溶血多不明显。实验室检查可见高铁血红蛋白增高，但一般不超过30%，有异常血红蛋白吸收光谱。本病不需治疗。
4.氧亲和力异常的血红蛋白病 本病是由于珠蛋白肽链发生氨基酸替代，改变了血红蛋白的立体空间构象，造成其氧亲和力的异常(增高或降低)，氧解离曲线的改变(左移或右移)，引起血液向组织供氧能力的改变。氧亲和力降低的血红蛋白病，血红蛋白的输氧功能不受影响，动脉氧分压和组织氧合正常，但因高铁血红蛋白增多，出现发绀。氧亲和力增高的血红蛋白病，存在氧解离障碍，引起动脉氧饱和度下降和组织缺氧，可出现代偿性红细胞增多。氧亲和力增高的血红蛋白病更具有病理和临床意义，测定氧解离曲线有助于与真性红细胞增多症相鉴别，如出现明显的血液高黏滞征象应予对症治疗。
5.其他 HbE病是由于珠蛋白β链第26位谷氨酸被赖氨酸替代，因谷/赖氨酸理化性质相同，故对血红蛋白稳定性和功能影响不大。为常染色体不完全显性遗传，杂合子不发病，纯合子仅有轻度溶血，呈小细胞低色素性贫血，靶形细胞增多(25%-75%)。HbE病为我国最常见的异常血红蛋白病，广东及云南省多见。血红蛋白电泳HbE可高达90%，HbE对氧化剂不稳定，异丙醇试验多呈阳性。
第五节 自身免疫性溶血性贫血
自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)系因免疫调节功能发生异常，产生抗自身红细胞抗体致使红细胞破坏的一种HA。
根据有无病因分为原发性和继发性AIHA；根据致病抗体最佳活性温度分为温抗体型和冷抗体型AIHA。
A、温抗体型AIHA
【病因和发病机制】
占AIHA的80%-90%，抗体主要为IgG，其次为C3，少数为IgA和IgM，37℃最活跃，为不完全抗体，吸附于红细胞表面。致敏的红细胞主要在单核-巨噬细胞系统内破坏，发生血管外溶血。IgG抗体和C3同时存在，引起的溶血最重；C3单独存在，引起的溶血最轻。研究发现AIHA存在Th1/Th2细胞失衡，Th2细胞功能异常，如IL-4、IL-6、IL-10升高；以及Treg细胞异常。
约50%的温抗体型AIHA原因不明，常见的继发性病因有：①淋巴细胞增殖性疾病，如淋巴瘤等；②自身免疫性疾病，如SLE等；③感染，特别是病毒感染；④药物，如青霉素、头孢菌素等。
【临床表现】
多为慢性血管外溶血，起病缓慢，成年女性多见，以贫血、黄疸和脾大为特征，1/3病人有贫血及黄疸，半数以上有轻中度脾大，1/3有肝大。长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。可并发血栓栓塞性疾病，以抗磷脂抗体阳性者多见。感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象及再障危象。10%-20%的病人可合并免疫性血小板减少，称为Evans综合征。继发性病人常有原发病的表现。
【实验室检查】
1.血象及骨髓象 贫血轻重不一，多呈正细胞正色素性；网织红细胞比例增高，溶血危象时可高达0.50；白细胞及血小板多正常，急性溶血阶段白细胞可增多。外周血涂片可见数量不等的球形红细胞及幼红细胞；骨髓呈代偿性增生，以幼红细胞增生为主，可达80%。再障危象时全血细胞减少，网织红细胞减低，甚至缺如；骨髓增生减低。
2.抗人球蛋白试验(Coombs试验) 直接抗人球蛋白试验(DAT)阳性是本病最具诊断意义的实验室检查，主要为抗IgG及抗补体C3型。间接抗人球蛋白试验(IAT)可为阳性或阴性。
3.溶血相关的其他实验室检查
【诊断】
有溶血性贫血的临床表现和实验室证据，DAT阳性，冷凝集素效价在正常范围，近4个月内无输血和特殊药物应用史，可诊断本病。少数Coombs试验阴性者需与其他溶血性贫血(特别是遗传性球形红细胞增多症)鉴别。另外，依据能否查到病因可诊断为继发性或原发性AIHA。
【治疗】
(一)病因治疗
积极寻找病因，治疗原发病。
(二)控制溶血发作
1.糖皮质激素 首选治疗，有效率80%以上。常用泼尼松1-1.5mg/(kg·d)口服，急性溶血者可用地塞米松、甲泼尼龙等静脉滴注。糖皮质激素初始剂量应维持3-4周，用至血细胞比容>0.3或者血红蛋白水平稳定于100g/L以上时考虑减量。减量速度酌情而定，一般每周5~10mg，小剂量泼尼松(5-10mg/d)持续至少3~6个月。若使用推荐剂量治疗4周仍未达到上述疗效，建议考虑二线用药。足量糖皮质激素治疗3周病情无改善，则视为激素治疗无效。
2.脾切除 二线治疗，有效率约60%。指征：①糖皮质激素无效；②泼尼松维持量>10mg/d；③有激素应用禁忌证或不能耐受。术后复发病例再用糖皮质激素治疗，仍可有效。
3.利妥昔单抗(rituximab) 是一种直接针对B淋巴细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，通常用于治疗B细胞淋巴瘤。用于治疗AIHA是基于其可特异性清除B淋巴细胞，其中包括产生红细胞自身抗体的淋巴细胞。但其作用机制可能更为复杂。脾切除无效的病人利妥昔单抗可能有效。标准用法375mg/(m²·w)，连续4周，一年有效率80%至几乎100%。监测B淋巴细胞水平可指导控制药物并发症，包括感染、进行性多灶性白质脑病等。
4.其他免疫抑制剂 指征：①糖皮质激素和脾切除都不缓解者；②有脾切除禁忌证；③泼尼松维持量>10mg/d。常用环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯(MMF)或环孢素等，多与激素同用，总疗程需半年左右。
5.其他 达那唑联合糖皮质激素对部分病人有效。大剂量免疫球蛋白静脉注射，因疗效有限，用于严重溶血、输血依赖、激素治疗反应不佳时。
(三)输血
贫血较重者应输洗涤红细胞，且速度应缓慢。
B、冷抗体型 AIHA
相对少见，占AIHA的10%~20%。
1.冷凝集素综合征(cold agglutinin syndrome，CAS) 常继发于淋巴细胞增殖性疾病，支原体肺炎、传染性单核细胞增多症，部分老年人有一过性生理性冷凝集素试验阳性。抗体多为冷凝集素性IgM，是完全抗体，在28~31℃即可与红细胞反应，0~5℃表现为最大的反应活性。以血管内溶血为主，遇冷时IgM可直接在血液循环中使红细胞发生凝集反应并激活补体，发生血管内溶血。但严重的血管内溶血罕见，因为磷脂酰肌醇锚链的红细胞膜蛋白能保护红细胞免受自身补体损伤。红细胞在流经身体深部复温后，红细胞释放冷凝集素，只留有C3和C4调理素片段，主要在肝脏中被巨噬细胞清除，发生慢性血管外溶血。临床表现为末梢部位发绀，受暖后消失，伴贫血、血红蛋白尿等。冷凝集素试验阳性。DAT阳性者多为C3型。
2.阵发性冷性血红蛋白尿(paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH) 多继发于梅毒或病毒感染。抗体是IgG型双相溶血素，又称D-L抗体(即Donath-Landsteiner antibody)，20℃以下时其吸附于红细胞上并固定补体，当复温至37℃时补体被迅速激活导致血管内溶血。临床表现为遇冷后出现血红蛋白尿，伴发热、腰背痛、恶心、呕吐等；发作多呈自限性，仅持续1-2天。冷热溶血试验(D-L试验)阳性可以诊断。
治疗：针对病因进行治疗；保暖是最重要的治疗措施；有症状者应接受利妥昔单抗治疗或使用其他细胞毒性免疫抑制剂。激素疗效不佳，切脾无效。
第六节 阵发性睡眠性血红蛋白尿症
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一种后天获得性的造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病，是一种良性克隆性疾病。临床表现以血管内溶血性贫血为主，可伴有血栓形成和骨髓衰竭。典型病人有特征性间歇发作的睡眠后血红蛋白尿。发病高峰年龄在20-40岁，国内男性多于女性。
【病因和发病机制】
本病系一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A(phosphatidylinositol glycan class A，PIGA)基因突变所致。PIGA的蛋白产物是糖基转移酶，是合成糖磷脂酰肌醇(glycosyl-phosphatidylinositol，GPI)锚所必需的。异常的造血干细胞及其所有子代细胞(红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及血小板)GPI锚合成障碍，使得需要通过GPI锚才能链接在细胞膜上的多种功能蛋白(称为GPI锚链蛋白)缺失。补体调节蛋白CD55(衰变加速因子)和CD59(反应性溶血膜抑制因子)属锚链蛋白，前者可抑制补体C3转化酶的形成，后者能阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。红细胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH发生血管内溶血的基础。
PNH病人的血液是正常和异常细胞的“嵌合体”，不同病人PIGA突变克隆的大小差别显著。此外，PIGA基因表型的嵌合决定了GPI锚链蛋白的缺失程度。PNHⅢ型细胞为完全缺失；Ⅱ型细胞部分缺失；I型细胞表达正常。病人体内各型细胞数量与溶血程度有关。
PNH具有血栓形成倾向，机制尚未明确，可能与血小板被补体激活、溶血造成的促凝物质增加、纤维蛋白生成及溶解活性异常等因素有关。
【临床表现】
1.贫血 可有不同程度的贫血。贫血原因除血管内溶血外，少部分病人可转为AA-PNH综合征，因骨髓衰竭导致贫血；若溶血频繁发作，因持续含铁血黄素尿而引起缺铁，导致贫血加重。
2.血红蛋白尿 晨起血红蛋白尿是本病典型表现，约1/4病人以此为首发症状，重者尿液外观呈酱油或红葡萄酒样；伴乏力、胸骨后及腰腹疼痛、发热等；轻者仅为尿隐血试验阳性。睡眠后溶血加重的机制尚未阐明，可能与睡眠中血液酸化有关。此外，感染、输血、劳累、服用铁剂等可诱发血红蛋白尿。
3.血细胞减少的表现 PNH为骨髓衰竭性疾病，除贫血外，可出现中性粒细胞及血小板减少。中性粒细胞减少及功能缺陷可致各种感染，如支气管、肺、泌尿系统感染等。血小板减少可有出血倾向，严重出血为本病死因之一。
4.血栓形成 病人有血栓形成倾向，约1/3病人并发静脉血栓形成，常发生于不同寻常的部位。肝静脉最常见，引起Budd-Chiari综合征，为PNH最常见的死亡原因。其次为肠系膜、脑静脉和下肢深静脉等，并引起相应临床表现。动脉栓塞少见。我国病人血栓形成相对少见，发生率为3%-11%，以肢体浅静脉为主，内脏血栓少见。
5.平滑肌功能障碍 腹痛，食管痉挛，吞咽困难，勃起功能障碍为常见症状，可能与溶血产生大量游离血红蛋白使一氧化氮(NO)耗竭致平滑肌功能障碍有关。
【实验室检查】
(一)血象
贫血常呈正细胞或大细胞性，也可出现小细胞低色素性贫血；网织红细胞增多，但不如其他HA明显；粒细胞通常减少；血小板多为中到重度减少。约半数病人全血细胞减少。血涂片可见有核红细胞和红细胞碎片。
(二)骨髓象
骨髓增生活跃或明显活跃，尤以红系明显，有时可呈增生低下骨髓象。长期尿铁丢失过多，铁染色示骨髓内、外铁减少。
(三)血管内溶血检查
(四)诊断性试验
针对PNH红细胞的补体敏感性及血细胞膜上GPI锚链膜蛋白缺乏的相关检查。
1.流式细胞术检测CD55和CD59 粒细胞、单核细胞、红细胞膜上的CD55和CD59表达下降。
2.流式细胞术检测嗜水气单胞菌溶素变异体 嗜水气单胞菌产生的嗜水气单胞菌溶素前体可以特异性地结合GPI锚链蛋白。通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体(fluorescent aerolysin，FLAER)，可以区分GPI蛋白阳性和阴性细胞。目前FLAER一般用于有核细胞的检测，不能评价红细胞PNH克隆，是PNH检测的新方法，更敏感、更特异，特别是对检测微小PNH克隆敏感性较高，且不受输血和溶血的影响。
3.特异性血清学试验 酸溶血试验(Ham试验)、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、微量补体敏感试验，这些试验敏感度和特异度均不高。
【诊断与鉴别诊断】
临床表现符合PNH，实验室检查具备以下1项或2项者均可诊断，1、2两项可以相互佐证。
1.酸化血清溶血试验(Ham试验)、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等项试验中，凡符合下述任何一种情况即可诊断。
(1)两项以上阳性。
(2)一项阳性但是具备下列条件：①两次以上阳性。②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。③能除外其他溶血性疾病。
2.流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞>10%(5%~10%为可疑)，或FLAER阴性细胞>1%。
本病需与自身免疫性HA(尤其是阵发性冷性血红蛋白尿或冷凝集素综合征)、骨髓增生异常综合征及 AA等鉴别。
【PNH 分类(国际 PNH工作组)】
1.经典型PNH 该类病人有典型的溶血和血栓形成。
2.合并其他骨髓衰竭性疾病 如AA或MDS。
3.亚临床型 PNH 病人有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。
【治疗】
(一)支持对症治疗
1.输血 必要时输注红细胞，宜采用去白红细胞。
2.雄激素 可用十一酸睾酮、达那唑、司坦唑醇等刺激红细胞生成。
3.铁剂 如有缺铁证据，小剂量(常规量的1/3-1/10)铁剂治疗，如有溶血应停用。
(二)控制溶血发作
1.糖皮质激素 对部分病人有效。可给予泼尼松0.25-1mg/(kg·d)，为避免长期应用的副作用，应酌情短周期应用。
2.碳酸氢钠 口服或静脉滴注5%碳酸氢钠，碱化血液、尿液。
3.抗氧化药物 对细胞膜有保护作用，如大剂量维生素E，效果并不肯定。
4.抗补体单克隆抗体 Eculizumab是人源化抗补体C5的单克隆抗体，阻止膜攻击复合物的形成。可显著减轻血管内溶血，减少血栓形成，延长生存期。推荐剂量每周静脉滴注600mg，用4次，第5周900mg，以后每2周900mg，持续12周。应用前需接种脑膜炎奈瑟菌疫苗，该药虽能控制溶血症状，但无法彻底治愈PNH，并且有发生突破性溶血的可能性。
(三)血栓形成的防治
对于发生血栓者应给予抗凝治疗。对是否采取预防性抗凝治疗尚无定论。
(四)异基因造血干细胞移植
仍是目前唯一可能治愈本病的方法。但PNH并非恶性病，且移植有一定风险，应严格掌握适应证。
【预后】
PNH病人中位生存期10-15年。部分病程较长的病人病情逐渐减轻，出现不同程度的自发缓解。主要死亡原因是感染、血栓形成和出血。PNH除可转变成AA外，少数病人转化为MDS或急性白血病，预后不良。
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