摘要
第一节 概述
白血病(leukemia)是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨...
第一节 概述
白血病(leukemia)是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。
根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病(acute leukemia，AL)的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病(chronic leukemia，CL)的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次，根据主要受累的细胞系列可将AL分为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia，AML)。CL则分为慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)及少见类型的白血病如：毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。
【发病情况】
我国白血病发病率为(3-4)/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位(男)和第7位(女)；儿童及35岁以下成人中，则居第1位。
我国AL比CL多见(约5.5：1)，其中AML最多(1.62/10万)，其次为ALL(0.69/10万)，CML(0.39/10万)，CLL少见(0.05/10万)。男性发病率略高于女性(1.81：1)。成人AL中以AML多见，儿童以ALL多见。CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病才明显增多。
我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其是CLL不足白血病总发病率的5%，而在欧美国家则占25%-30%。
【病因和发病机制】
人类白血病的病因尚不完全清楚。
1.生物因素 主要是病毒感染和免疫功能异常。成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)可由人类T淋巴细胞病毒I型(human T lymphotropic virus-I，HTLV-I)所致。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病病人白血病危险度会增加。
2.物理因素 包括X射线、y射线等电离辐射。早在1911年首次报道了放射工作者发生白血病的病例。日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍，病人多为AL和CML。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病发生。
3.化学因素 多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。乙双吗啉是乙亚胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变和致白血病作用。抗肿瘤药物中烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂有致白血病的作用。化学物质所致的白血病以AML为多。
4.遗传因素 家族性白血病约占白血病的0.7%。单卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为1/5，比双卵孪生者高12倍。Down综合征(唐氏综合征)有21号染色体三体改变，其白血病发病率达50/10万，比正常人群高20倍。先天性再生障碍性贫血(Fanconi贫血)、Bloom综合征(侏儒面部毛细血管扩张)、共济失调-毛细血管扩张症及先天性免疫球蛋白缺乏症等病人的白血病发病率均较高。
5.其他血液病 某些血液病最终可能发展为白血病，如MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH等。
白血病的发生可能是多步骤的，目前认为至少有两类分子事件共同参与发病，即所谓的“二次打击”学说。其一，各种原因所致的造血细胞内一些基因的决定性突变(如ras、myc等基因突变)，激活某种信号通路，导致克隆性异常造血细胞生成，此类细胞获得增殖和(或)生存优势、多有凋亡受阻；其二，一些遗传学改变(如形成PML/RARA等融合基因)可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞或分化紊乱。
第二节 急性白血病
急性白血病(acute leukemia，AL)是造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。
【分类】
对AL，目前临床并行使用法美英(FAB)分型和世界卫生组织(WHO)分型。FAB分型是基于对病人骨髓涂片细胞形态学和组织化学染色的观察与计数，是最基本的诊断学依据。WHO分型是整合了白血病细胞形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学特征(molecular biology)(简称MICM)的新分型系统，可为病人治疗方案的选择及预后判断提供帮助。
(一)AL的FAB分型
1.AML的 FAB分型
M0(急性髓细胞白血病微分化型，minimally differentiated AML)：骨髓原始细胞>30%，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞<3%；在电镜下，MPO阳性；CD33或CD13等髓系抗原可呈阳性，淋系抗原通常为阴性。血小板抗原阴性。
M1(急性粒细胞白血病未分化型，AML without maturation)：原粒细胞(I型+Ⅱ型，原粒细胞质中无颗粒为I型，出现少数颗粒为Ⅱ型)占骨髓非红系有核细胞(NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数)的90%以上，其中至少3%以上细胞为MPO阳性。
M2(急性粒细胞白血病部分分化型，AML with maturation)：原粒细胞占骨髓NEC 的 30% -89%，其他粒细胞≥10%，单核细胞<20%。
M3(急性早幼粒细胞白血病，acute promyelocytic leukemia，APL)：骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中≥30%。
M4(急性粒-单核细胞白血病，acute myelomonocytic leukemia，AMMoL)：骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞≥20%，各阶段单核细胞≥20%。
M4，Eo(AML with eosinophilia)：除上述M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%。
M5(急性单核细胞白血病，acute monocytic leukemia，AMoL)：骨髓NEC中原单核、幼单核≥30%，且原单核、幼单核及单核细胞≥80%。如果原单核细胞≥80%为M5a，<80%为M5b。
M6(红白血病，erythroleukemia，EL)：骨髓中幼红细胞≥50%，NEC中原始细胞(I型+Ⅱ型)≥30%。
M7(急性巨核细胞白血病，acute megakaryoblastic leukemia，AMeL)：骨髓中原始巨核细胞≥30%。血小板抗原阳性，血小板过氧化酶阳性。
2.ALL的 FAB分型
L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主。
L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径>12μm)为主。
L3(Burkitt型)：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞质嗜碱性，染色深。
(二) AL的 WHO分型
1.AML的WHO 分型(2016年)
(1)伴重现性遗传学异常的AMLAML伴t(8；21)(q22；q22.1)；RUNX1-RUNX1T1AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16；16)(p13.1；q22)；CBFB-MYH11APL伴 PML-RARAAML 伴 t(9；11)(p21.3；q23.3)；MLLT3-KMT2AAML 伴t(6；9)(p23；q34.1)；DEK-NUP214AML伴inv(3)(q21.3；q26.2)或t(3；3)(q21.3；q26.2)；GATA2，MECOMAML(原始巨核细胞性)伴t(1；22)(p13.3；q13.3)；RBM15-MKL1暂命名：AML伴BCR-ABL1AML伴NPM1突变AML伴 CEBPA双等位基因突变暂命名：AML伴RUNX1突变
(2)AML伴骨髓增生异常相关改变
(3)治疗相关AML
(4)非特殊类型AML(AML，NOS)
AML微分化型
AML未分化型
AML部分分化型
急性粒-单核细胞白血病
急性单核细胞白血病
纯红血病
急性巨核细胞白血病
急性嗜碱性粒细胞白血病
急性全髓增生伴骨髓纤维化
(5)髓系肉瘤
(6) Down综合征相关的髓系增殖
短暂性异常骨髓增殖(TAM)
Down 综合征相关的髓系白血病
2.ALL 的WHO 分型(2016年)
(1)原始B淋巴细胞白血病
1)B-ALL，非特指型(NOS)
2)伴重现性遗传学异常的B-ALL
B-ALL 伴t(9；22)(q34.1；q11.2)/BCR-ABL1
B-ALL伴t(v；11q23.3)/KMT2A重排
B-ALL 伴t(12；21)(p13.2；q22.1)/ETV6-RUNX1
B-ALL伴超二倍体
B-ALL伴亚二倍体
B-ALL 伴t(5；14)(q31.1；q32.3)/IL3-IGH
B-ALL伴t(1；19)(q23；p13.3)/TCF3-PBX1
3)暂命名
B-ALL，BCR-ABL1样
B-ALL伴21号染色体内部扩增(iAMP21)
(2)原始T淋巴细胞白血病
1)暂命名：早期前体T淋巴细胞白血病(ETP-ALL)
2)暂命名：自然杀伤(NK)细胞白血病
【临床表现】
AL起病急缓不一。急者可以突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。
(一)正常骨髓造血功能受抑制表现
1.贫血 部分病人因病程短，可无贫血。半数病人就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。
2.发热 半数病人以发热为早期表现。可低热，亦可高达39-40℃或以上，伴有畏寒、出汗等。
虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可有血流感染。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、硝酸盐不动杆菌等；革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌等。长期应用抗生素及粒细胞缺乏者可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因病人伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子虫病。
3.出血 以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷、死亡。有资料表明AL死于出血者占62.24%，其中87%为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。
(二)白血病细胞增殖浸润的表现
1.淋巴结和肝脾大 淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T-ALL。肝脾大多为轻至中度，除CML急性变外，巨脾罕见。
2.骨骼和关节 常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。
3.眼部 部分AML可伴粒细胞肉瘤，或称绿色瘤(chloroma)，常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。
4.口腔和皮肤 AL尤其是M4和M5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。
5.中枢神经系统 是白血病最常见的髓外浸润部位。多数化疗药物难以通过血脑屏障，不能有效杀灭隐藏在中枢神经系统的白血病细胞，因而引起中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia，CNSL)。轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。CNSL可发生在疾病各时期，尤其是治疗后缓解期，以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5和 M2。
6.睾丸 多为一侧睾丸无痛性肿大，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的部位。此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。
【实验室检查】
1.血象 大多数病人白细胞增多，>10x10e9/L者称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少，低者可<1.0x10e9/L，称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。病人常有不同程度的正常细胞性贫血，少数病人血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的病人血小板<60x10e9/L，晚期血小板往往极度减少。
2.骨髓象 是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB分型将原始细胞≥骨髓有核细胞(ANC)的30%定义为AL的诊断标准，WHO分型则将这一比例下降至≥20%，并提出原始细胞比例<20%但伴有t(15；17)/PML-RARA，t(8；21)/RUNX1-RUNX1T1，inv(16)或t(16；16)/CBFB-MYH11者亦应诊断为AML。多数AL骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主；少数AL骨髓象增生低下，称为低增生性AL。
3.细胞化学 主要用于协助形态鉴别各类白血病。
4.免疫学检查 根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其来源。造血干/祖细胞表达CD34，APL细胞通常表达CD13、CD33和CD117，不表达HLA-DR和CD34，还可表达CD9。急性混合细胞白血病包括急性双表型(白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原)和双克隆(两群来源于各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原)白血病，其髓系和一个淋系积分均>2。
5.细胞遗传学和分子生物学检查 白血病常伴有特异的细胞遗传学(染色体核型)和分子生物学改变(如：融合基因、基因突变)。例如99%的APL有t(15；17)(q22；q12)，该易位使15号染色体上的PML(早幼粒白血病基因)与17号染色体上RARA(维A酸受体基因)形成PML-RARA融合基因。这是APL发病及用全反式维A酸及砷剂治疗有效的分子基础。
6.血液生化检查 血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。病人发生DIC时可出现凝血象异常。血清乳酸脱氢酶(LDH)可增高。
出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。
【诊断与鉴别诊断】
根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞MICM特征的不同，治疗方案及预后亦随之改变，故初诊病人应尽力获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗，并应注意排除下述疾病。
1.骨髓增生异常综合征 该病的RAEB型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于20%。
2.某些感染引起的白细胞异常 如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性。骨髓原幼细胞不增多。
3.巨幼细胞贫血 巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、VitB12治疗有效。
4.急性粒细胞缺乏症 恢复期在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。但该症多有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。短期内骨髓粒细胞成熟恢复正常。
【治疗】
根据病人的MICM结果及临床特点进行预后危险分层，按照患方意愿、经济能力，选择并设计最佳完整、系统的治疗方案。考虑治疗需要及减少病人反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)者应抽血做HLA配型。
(一)一般治疗
1.紧急处理高白细胞血症 当循环血液中白细胞数>100x10e9/L，病人可产生白细胞淤滞症(leukostasis)，表现为呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存，高白细胞不仅会增加病人早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞>100x10e9/L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞(APL一般不推荐)，同时给予水化和化疗。可根据白血病类型给予相应方案化疗，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL用地塞米松10mg/m²，静脉注射；AML用羟基脲1.5-2.5g/6h(总量6-10g/d)约36小时，然后进行联合化疗。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。
2.防治感染 白血病病人常伴有粒细胞减少或缺乏，特别在化疗、放疗后粒细胞缺乏将持续相当长时间，此时病人宜住层流病房或消毒隔离病房。G-CSF可缩短粒细胞缺乏期，用于ALL，老年、强化疗或伴感染的AML。发热应做细菌培养和药敏试验，并迅速进行经验性抗生素治疗。
3.成分输血支持 严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞，维持Hb>80g/L，但白细胞淤滞时不宜马上输红细胞，以免进一步增加血黏度。血小板计数过低会引起出血，需输注单采血小板悬液。为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应，输血时可采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。为预防输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)，输血前应将含细胞成分的血液辐照25~30Gy，以灭活其中的淋巴细胞。
4.防治高尿酸血症肾病 由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励病人多饮水。最好24小时持续静脉补液，使每小时尿量>150ml/m²并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇每次100mg，每日3次，以抑制尿酸合成。少数病人对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。当病人出现少尿、无尿、肾功能不全时，应按急性肾衰竭处理。
5.维持营养 白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗引起病人消化道黏膜炎及功能紊乱时。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给病人高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。
(二)抗白血病治疗
抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，主要方法是联合化疗，目标是使病人迅速获得完全缓解(complete remission，CR)。所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血无原始细胞，无髓外白血病；骨髓三系造血恢复，原始细胞<5%；外周血中性粒细胞>1.0x10e9/L，血小板≥100x10e9/L。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失。
达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和HSCT。诱导缓解获CR后，体内的白血病细胞由发病时的10e10~10e12降至10e8~10e9，这些残留的白血病细胞称为微小残留病灶(MRD)，MRD水平可预测复发，必须定期进行监测。MRD持续阴性的病人有望获长期无病生存(DFS)甚至治愈(DFS持续10年以上)。
1.ALL治疗 经过化疗方案的不断优化，目前儿童ALL的长期DFS已经达到80%以上；青少年ALL宜采用儿童方案治疗。随着支持治疗的加强、多药联合和高剂量化疗方案以及HSCT的应用，成人ALL的CR率可达80%-90%，预后亦有很大改善。ALL治疗方案的选择需要考虑病人年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素。
(1)诱导缓解治疗：长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案是ALL的基本方案。VP方案能使50%的成人ALL获CR，CR期3~8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物(如柔红霉素，即DNR)组成DVP方案，CR率可提高至70%以上，但需要警惕蒽环类药物的心脏毒性。DVP再加门冬酰胺酶(L-ASP)或培门冬酶(PEG-Asp)即为DVLP方案，是目前ALL常采用的诱导方案。L-ASP或PEG-Asp可提高病人无病生存率(DFS)，主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C)，可提高部分ALL的CR率和DFS。
(2)缓解后治疗：缓解后的治疗一般分强化巩固和维持治疗两个阶段。强化巩固治疗主要有化疗和HSCT两种方式，目前化疗多数采用间歇重复原诱导方案，定期给予其他强化方案的治疗。强化治疗时化疗药物剂量宜大，不同种类要交替轮换使用以避免蓄积毒性，如高剂量甲氨蝶呤(HDMTX)、Ara-C、6-巯基嘌呤(6-MP)和L-ASP。HDMTX的主要副作用为黏膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时亚叶酸钙解救。对于ALL(除成熟B-ALL外)，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍必须给予维持治疗。口服6-MP和MTX的同时间断给予VP方案化疗是普遍采用的有效维持治疗方案。如未行allo-HSCT，ALL在缓解后的巩固维持治疗一般需持续2-3年，定期检测MRD并根据ALL亚型决定巩固和维持治疗的强度和时间。成熟B-ALL采用含HD CTX和HDMTX的方案反复短程强化治疗，长期DFS率已由过去不足10%达到现在的50%以上，且缓解期超过1年者复发率很低，故对其进行维持治疗的价值有限。
另外，Ph+ALL诱导缓解化疗可联用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs，如伊马替尼或达沙替尼)进行靶向治疗，CR率可提高至90%~95%。TKI推荐持续应用至维持治疗结束。异基因HSCT 联合 TKIs的治疗也可使病人生存时间及生活质量进一步提高。
(3)中枢神经系统白血病(CNSL)的防治和睾丸白血病的治疗：中枢神经系统和睾丸因存在血脑屏障和血睾屏障，很多化疗药物无法进入，是白血病细胞的“庇护所”。"庇护所"白血病的预防是AL治疗必不可少的环节，对ALL尤为重要。CNSL的预防要贯穿于ALL治疗的整个过程。CNSL的防治措施包括颅脊椎照射、鞘内注射化疗(如MTX、Ara-C、糖皮质激素)和(或)高剂量的全身化疗(如HDMTX、Ara-C)。颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应如认知障碍、继发肿瘤、内分泌受损和神经毒性(如白质脑病)限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘内注射化疗预防CNSL的发生，而颅脊椎照射仅作为CNSL发生时的挽救治疗。对于睾丸白血病病人，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。
复发指CR后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>5%(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润，多在CR后两年内发生，以骨髓复发最常见，此时可选择原诱导化疗方案或含HDAra-C的联合方案或者新药进行再诱导治疗。但ALL一旦复发，无论采用何种化疗方案，总的二次缓解期通常短暂，长期生存率低。靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗可使约90%CD19阳性的复发ALL病人获得CR。髓外复发以CNSL最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。
HSCT对治愈成人ALL至关重要。allo-HSCT可使40%-65%的病人长期存活。主要适应证为：①复发难治ALL；②CR2期ALL；③CR1期高危ALL：如细胞遗传学分析为Ph+染色体、亚二倍体者；MLL基因重排阳性者；WBC≥30x10e9/L的前B-ALL和WBC≥100x10e9/L的T-ALL；获CR时间>4-6周；CR后在巩固维持治疗期间MRD持续存在或仍不断升高者。
2.AML治疗 近年来，由于强化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AML病人的预后有很大改善，30%-50%的AML(非APL)病人可望长期生存。
(1)诱导缓解治疗：①AML(非APL)：采用蒽环类药物联合标准剂量Ara-C(即3+7方案)化疗，最常用的是IA方案(I为IDA，即去甲氧柔红霉素)和DA(D为DNR)方案，60岁以下病人的总CR率为50%~80%。在好的支持治疗下，IDA 12mg/(m²·d)的IA方案与DNR60~90mg/(m²·d)的DA方案均取得较高的CR率。我国学者率先以高三尖杉酯碱(HHT)替代IDA或DNR组成的HA方案诱导治疗AML，CR率为60%-65%。HA与DNR、阿柔比星(Acla)等蒽环类药物联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR率。剂量增加的诱导化疗能提高1疗程CR率和缓解质量，但治疗相关毒性亦随之增加。中、大剂量Ara-c联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻病人的DFS。1疗程获CR者DFS长，2个标准疗程仍未CR者提示存在原发耐药，需换化疗方案或行allo-HSCT。②APL：多采用全反式维A酸(ATRA)+蒽环类药物。ATRA作用于RARA可诱导带有PML-RARA的APL细胞分化成熟，剂量为20-45mg/(m²·d)。砷剂作用于PML，小剂量能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡。ATRA+蒽环类的基础上加用砷剂(如三氧化二砷，ATO)能缩短达CR时间。低/中危组和不能耐受蒽环类药物者采用ATRA+ATO双诱导。治疗过程中需警惕出现分化综合征(differentiation syndrome)，初诊时白细胞计数较高及治疗后迅速上升者易发生，其机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。一旦出现上述任一表现，应给予糖皮质激素治疗，并予吸氧、利尿，可暂停ATRA。除分化综合征外，ATRA的其他不良反应有头痛、颅内压增高、肝功能损害等；ATO的其他不良反应有肝功能损害、心电图QT间期延长等。APL合并凝血功能障碍和出血者积极输注血小板、新鲜冷冻血浆和冷沉淀，可减少由出血导致的早期死亡。
(2)缓解后治疗：其特点如下：①AML的CNSL发生率不到3%，对初诊WBC≥40x10e9/L、伴髓外病变、M4/M5、伴t(8；21)或inv(16)的病人应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次，以进行CNSL筛查。而APL病人CR后至少预防性鞘内用药3次。②AML(非APL)比ALL治疗时间明显缩短。③APL在获得分子学缓解后可采用化疗、ATRA以及砷剂等药物交替维持治疗近2年，期间应定期监测并维持PML-RARA融合基因阴性。
年龄小于60岁的AML病人，根据危险度分组选择相应的治疗方案。预后不良组首选allo-HSCT；预后良好组(非APL)首选大剂量Ara-C为基础的化疗，复发后再行allo-HSCT；预后中等组，配型相合的allo-HSCT和大剂量Ara-C为主的化疗均可采用。无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后良好组以及预后中等组病人均可考虑行自体HSCT。无法进行危险度分组者参照预后中等组治疗，若初诊时白细胞≥100x10e9/L，则按预后不良组治疗。因年龄、并发症等原因无法采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成化疗方案轮换巩固维持，但仅10%~15%的病人能长期生存。
HDAra-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。
(3)复发和难治AML的治疗：可选用：①无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量阿糖胞苷组成的联合方案；③HSCT；④临床试验：如耐药逆转剂、新的靶向药物(如FLT3抑制剂等)、生物治疗等。再诱导达CR后应尽快行allo-HSCT。复发的APL选用ATO±ATRA再诱导，CR后融合基因转阴者行自体HSCT 或砷剂(不适合移植者)巩固治疗，融合基因仍阳性者考虑allo-HSCT或临床试验。
3.老年AL的治疗 多数大于60岁的AL病人化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率。少数体质好、支持条件佳者可采用类似年轻病人的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行减低剂量预处理的allo-HSCT。由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型及基因突变携带者，更应强调个体化治疗，如采用表观遗传学调控药物治疗或支持治疗等。
【预后】
AL若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，不少病人可长期存活。对于ALL，1-9岁且白细胞<50x10e9/L并伴有超二倍体或t(12；21)者预后最好，80%以上病人能够获得长期DFS甚至治愈。APL若能避免早期死亡则预后良好，多可治愈。老年、高白细胞的AL预后不良。染色体及一些分子标志能提供独立预后信息。继发性AL、复发、多药耐药、需多疗程化疗方能缓解以及合并髓外白血病的AL预后较差。需要指出的是，某些指标的预后意义随治疗方法的改进而变化，如L，型B-ALL的预后经高剂量、短疗程、充分CNSL防治的强化治疗已大为改观，50%-60%的成人病人可以长期存活，加用抗CD20单克隆抗体后生存率进一步提高。
第三节 慢性髓系白血病
慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)，俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤(为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病)，主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因。病程发展缓慢，脾脏多肿大。CML自然病程分为慢性期(chronic phase，CP)、加速期(accelerated phase，AP)和急变期(blastic phase or blast crisis，BP/BC)。
【临床表现和实验室检查】
CML在我国年发病率为(0.39~0.99)/10万。在各年龄组均可发病，国内中位发病年龄45-50岁，男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。病人可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊。
(一)慢性期(CP)
CP一般持续1-4年。病人有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉有左上腹坠胀感。常以脾大为最显著体征，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。如果发生脾梗死，则脾区压痛明显，并有摩擦音。肝脏明显肿大较少见。部分病人胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生白细胞淤滞症。
1.血象 白细胞数明显增高，常超过20x10e9/L，可达100x10e9/L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始(I+Ⅱ)细胞<10%；嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板可在正常水平，近半数病人增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。
2.中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP) 活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。
3.骨髓象 骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞<10%。嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gaucher样细胞。
4.细胞遗传学及分子生物学检查 95%以上的CML细胞中出现Ph染色体(小的22号染色体)，显带分析为t(9；22)(q34；q11)。9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性。Ph染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。不足5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性而Ph染色体阴性。
5.血液生化检查 血清及尿中尿酸浓度增高。血清LDH增高。
(二)加速期(AP)
AP可维持几个月到数年。常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；对原来治疗有效的药物包括酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)无效；外周血或骨髓原始细胞≥10%；外周血嗜碱性粒细胞>20%；不明原因的血小板进行性减少或增加；Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常，如：+8、双Ph染色体、17号染色体长臂的等臂【i(17q)】等。
(三)急变期(BC)
为CML的终末期，临床与AL类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数个月内死亡。外周血或骨髓中原始细胞>20%或出现髓外原始细胞浸润。
【诊断与鉴别诊断】
凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可作出诊断。Ph染色体尚可见于1%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL，应注意鉴别。不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。其他需要鉴别的疾病如下。
1.其他原因引起的脾大 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。
2.类白血病反应 常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。
3.骨髓纤维化 原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30x10e9/L。NAP阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。病人可存在JAK2V617F、CALR、MPL基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。
【治疗】
CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进入加速期或急变期(统称进展期)则预后不良。
CML CP的治疗如下。
(一)高白细胞血症紧急处理
需合用羟基脲和别嘌醇。对于白细胞计数极高或有白细胞淤滞症表现的CP病人，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选伊马替尼。
(二)分子靶向治疗
第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，IM)为2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM治疗CML病人完全细胞遗传学缓解率92%，10年总体生存率(overall survival，OS)可达84%。IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达有关，随意减停药物容易产生 BCR-ABL激酶区的突变，发生继发性耐药。第二代TKI如尼洛替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)治疗CML能够获得更快，更深的分子学反应，逐渐成为CML一线治疗方案的可选药物，TKI治疗期间可发生白细胞、血小板减少和贫血的血液学毒性以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。在开始TKI治疗后的第3个月，6个月，12个月，18个月进行疗效监测，对判定为治疗失败的病人需进行ABL激酶区基因突变检查，并根据突变形式以及病人对药物的反应更换TKI或考虑造血干细胞移植。服药的依从性以及严密监测对于获得最佳疗效非常关键。
(三)干扰素
干扰素(interferon-α，IFN-α)是分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人。常用剂量300万-500万U/(m²·d)，皮下或肌内注射，每周3-7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷(cytarabine，Ara-C)合用，Ara-C常用剂量10-20mg/(m²·d)，每个月连用10天。CCyR率约13%，但有效者10年生存率可达70%，约50%的有效者可以获得长期生存。主要副作用包括乏力、发热、头痛、食欲缺乏、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少。预防性使用对乙酰氨基酚等能够减轻流感样症状。
(四)其他药物治疗
1.羟基脲(hydroxyurea，HU)细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞计数即下降，停药后又很快回升。常用剂量为3g/d，分2次口服，待白细胞减至20x10e9/L左右时，剂量减半。降至10x10e9/L时，改为小剂量(0.5-1g/d)维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。耐受性好，单独应用HU的CP病人中位生存期约为5年。单独应用HU目前限于高龄、具有合并症、TKI和IFN-α均不耐受的病人以及用于高白细胞淤滞时的降白细胞处理。
2.其他药物 包括Ara-C、高三尖杉酯碱(homoharringtonine，HHT)、砷剂、白消安等。
(五)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)
Allo-HSCT是CML的根治性治疗方法，但在CML慢性期不作为一线选择。Allo-HSCT仅用于移植风险很低且对TKI耐药、不耐受以及进展期的CML病人。
进展期 CML的治疗如下。
AP和BC统称为CML的进展期。CML进入进展期之后，需要评估病人的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL激酶区的突变。AP病人，如果既往未使用过TKI治疗，可以采用加量的一代或者二代TKI(甲磺酸伊马替尼600-800mg/d或尼洛替尼800mg/d或达沙替尼140mg/d)使病人回到CP，立即行allo-HSCT治疗。BC病人，明确急变类型后，可以在加量的TKI基础上，加以联合化疗方案使病人回到CP后，立即行allo-HSCT治疗。Allo-HSCT干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行单倍型相合亲缘供体移植。移植后需辅以TKI治疗以减少复发，并可以行预防性供体淋巴细胞输注以增加移植物抗白血病效应。移植后复发可以用供体淋巴细胞输注联合或不联合TKI治疗以求再缓解。
进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果，TKI可以改善移植预后。有报道TKI联合allo-HSCT治疗进展期CML，3年OS达59%。
除allo-HSCT外，进展期CML还可采用单用TKI，联合化疗，干扰素治疗或其他治疗，疗效有限且不能持久。
【预后】
TKI出现前，CML CP病人中位生存期为39-47个月，3~5年内进入BC终末期，少数病人CP可延续10~20年。影响CML预后的因素包括：病人初诊时的风险评估；疾病治疗的方式；病情的演变。干扰素治疗的OS较化疗有所提高，对干扰素的反应对预后有预示作用。TKI应用以来，生存期显著延长。
第四节 慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。CLL细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但免疫学表型和功能异常。CLL均起源于成熟B细胞，病因及发病机制尚未完全明确。本病在西方国家是较常见的成人白血病，但在亚洲发病率显著下降。
【临床表现】
本病好发于老年人群，男性病人多见。起病缓慢，诊断时多无自觉症状，超过半数病人在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗等。60%~80%的病人存在淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位。肿大淋巴结一般为无痛性、质韧、无粘连，随病程进展可逐渐增大或融合。CT扫描可发现纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。半数以上病人有轻至中度的脾大，肝大多为轻度，胸骨压痛少见。晚期病人可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少，常并发感染。由于免疫功能失调，10%~15%的CLL病人可并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性血小板减少症(ITP)等。部分病人可转化为幼淋巴细胞白血病(PLL)、Richter综合征(CLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤)。
【实验室检查】
1.血象 以淋巴细胞持续性增多为主要特征，外周血B淋巴细胞绝对值≥5x10e9/L(至少持续3个月)。大多数病人的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞质少，胞核染色质呈凝块状。多数病人外周血涂片可见破碎细胞(涂抹细胞)，少数病人细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹(Reider细胞)。偶可见原始淋巴细胞。中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。
2.骨髓象 有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，至晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。
3.免疫学检查 免疫表型检查是目前CLL疾病诊断、预后分层和疗效监测的重要手段，目前大多使用流式细胞仪进行检测。CLL细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征。细胞膜表面免疫球蛋白(slg)为弱阳性表达，多为IgM或IgM和IgD型，呈κ或λ单克隆轻链型；CD5、CD19、CD79a、CD23阳性；CD20、CD22、CD11c弱阳性；FMC7、CD79b阴性或弱阳性；CD10、cyclinD1阴性。可应用免疫表型的积分系统与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病进行鉴别。CLL病人中60%有低γ球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现AIHA。
4.细胞遗传学检查 常规显带1/3-1/2的病人有克隆性核型异常。由于CLL细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率较低，间期荧光原位杂交(FISH)技术能明显提高检出率，可检测到>80%的病人存在染色体异常。如13q14 缺失(50%)、12号染色体三体(20%)、11q22-23缺失、17p13缺失和6q缺失等。单纯13q14缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q22~23缺失预后差。
5.分子生物学检查 50%-60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区(IgHV)基因体细胞突变，IgHV突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞(后生发中心)，此类病例生存期长；无IgHV突变者，起源于未经抗原选择的原始B细胞(前生发中心)。无IgHV突变的CLL细胞多数高表达CD38、ZAP70，均与不良预后相关。5%~8%的初诊CLL存在p53基因突变(该基因位于17p13)，与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。此外，近年来发现CLL中存在SF3B1、NOTCH1、MYD88等基因突变，可能与CLL发病和耐药相关。
【诊断与鉴别诊断】
结合临床表现，外周血B淋巴细胞绝对值≥5x10e9/L(至少持续3个月)和典型的细胞形态和免疫表型特征，可以作出诊断。但需与下列疾病相鉴别：
1.病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症 淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染控制可逐步恢复正常。
2.其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病 侵犯骨髓的其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病(如滤泡淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤等)与CLL易混淆，前者除具有原发病病史外，细胞形态学、淋巴结及骨髓病理、免疫表型特征及细胞遗传学与CLL不同。
3.幼淋巴细胞白血病(PLL) 多见于老年病人，白细胞计数增高，脾大明显，淋巴结肿大较少，外周血和骨髓涂片可见较多的(>55%)带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5 阴性。幼稚淋巴细胞>10%而<55%的 CLL称为CLL伴幼淋细胞增多(CLL/PL)。
4.毛细胞白血病(HCL) 多数为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见，易于鉴别。但少数病人白细胞升高达(10-30)x10e9/L。外周血及骨髓中可见“毛细胞"，即有纤毛状胞质突出物的HCL细胞，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性，CD5阴性，高表达CD25、CD11e、CD103和CD123，以及具有特征性的BRAFV600E 突变。
【临床分期】
疾病分期目的在于选择治疗方案及预后评估。常用分期标准包括Rai和Binet分期。
Rai分期
0 血和骨髓中淋巴细胞增多，中位存活期150个月
I 0+淋巴结肿大，101个月
II I+脾大、肝大或肝脾均大，71个月
III II+贫血(Hb<110g/L)，19个月
IV III+血小板减少（<100x10e9/L），19个月
Binet分期
A 血和骨髓中淋巴细胞增多，＜3个区域的淋巴组织肿大，>12年
B 血和骨髓中淋巴细胞增多，≥3个区域的淋巴组织肿大，7年
C 与B期相同外，尚有贫血（Hb：男性＜110g/L，女性＜100g/L）或血小板减少(<100x10e9/L)，2年
注：5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、脾专指体检阳性
【治疗】
CLL为惰性白血病，并非所有病人在确诊后都需要立刻治疗。回顾性研究结果表明过早治疗并不能延长病人生存期，目前认为早期(Rai 0-II期或Binet A期)病人无需治疗，定期随访即可。出现下列情况之一说明疾病处于活动状态，建议开始治疗：①疾病相关症状，包括6个月内无其他原因出现体重减少≥10%、极度疲劳、非感染性发热(超过38℃)≥2周、盗汗；②巨脾(肋下缘>10cm)或进行性脾大及脾区疼痛；③淋巴结进行性肿大或直径>10cm；④进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加>50%，或倍增时间<6个月；⑤出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；⑥骨髓进行性衰竭；贫血和(或)血小板减少进行性加重。
既往CLL治疗多为姑息性，以减轻肿瘤负荷，改善症状为主要目的。近来随着新型药物的出现，治疗效果不断提升，发现治疗后获得完全缓解(CR)的病人生存期较部分缓解和无效者延长。
(一)化学治疗
1.烷化剂 苯丁酸氮芥(chlorambucil，CLB)，对初治CLL单药治疗反应率50%~60%，但CR率不足10%。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的病人。环磷酰胺的疗效与CLB相当，组成COP或CHOP方案并不优于单药。苯达莫司汀(bendamustine)是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗CLL，不论是初治或复发难治性病人，均显示了较高的治疗反应率和CR率。
2.嘌呤类似物 氟达拉滨(fludarabine，Flu)，总反应率60%-80%，CR率达20%-30%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺(FC方案)，优于单用Flu，能有效延长初治CLL的无进展生存期，也可用于治疗难治性复发CLL。克拉屈滨、喷司他丁也可用于CLL的治疗，疗效、副作用与氟达拉滨相近。
3.糖皮质激素 主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用，但大剂量甲泼尼龙对难治性CLL，尤其是17p缺失病人有较高的治疗反应率。
(二)免疫治疗
利妥昔单抗(rituximab)是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，对于表达CD20的CLL细胞有显著的治疗作用，但因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，利妥昔单抗在CLL病人体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。
(三)化学免疫治疗
利妥昔单抗联合化疗药物可以产生协同抗肿瘤效应，提高病人治疗的总体反应率和生存率。FC联合利妥昔单抗(FCR方案)治疗初治CLL，CR率可高达70%，总治疗反应率>90%，40%以上CR病人经PCR检测未发现微小残留病灶。
(四)分子靶向治疗
CLL细胞内存在BTK、PI3K、Syk等多种分子信号通路异常激活，针对以上信号通路的特异性抑制剂可能成为治疗CLL的药物。目前针对BTK通路的特异性抑制剂伊布替尼已经应用于CLL病人的一线和挽救治疗，单药伊布替尼一线治疗CLL的反应率达到90%，11%的病人达到CR，并且副作用较少。
(五)造血干细胞移植
大多数CLL病人无需一线接受造血干细胞移植，但是高危或复发难治病人可作为二线治疗。Allo-HSCT可使部分病人长期存活甚至治愈。但常规移植的相关并发症多，非清髓性移植(NST)可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。
(六)并发症治疗
因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL病人极易感染，甚至导致病人死亡，因此应积极治疗和预防。反复感染或严重低γ球蛋白血症病人可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗。有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑放射治疗缓解症状。
【预后】
CLL是一种高度异质性疾病，从终身无需治疗到疾病短期快速进展，病程长短不一。CLL病人多死于骨髓衰竭导致的严重感染、贫血和出血。CLL临床尚可发生转化，如Richter综合征、PLL等。近年来CLL的治疗发展迅速，单克隆抗体联合化疗的免疫化学治疗模式显著提高了病人的治疗反应率和生存率，而针对B细胞信号通路的特异性抑制剂等新型药物有望进一步提高临床疗效。
白血病(leukemia)是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。
根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病(acute leukemia，AL)的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病(chronic leukemia，CL)的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次，根据主要受累的细胞系列可将AL分为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia，AML)。CL则分为慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)及少见类型的白血病如：毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。
【发病情况】
我国白血病发病率为(3-4)/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位(男)和第7位(女)；儿童及35岁以下成人中，则居第1位。
我国AL比CL多见(约5.5：1)，其中AML最多(1.62/10万)，其次为ALL(0.69/10万)，CML(0.39/10万)，CLL少见(0.05/10万)。男性发病率略高于女性(1.81：1)。成人AL中以AML多见，儿童以ALL多见。CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病才明显增多。
我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其是CLL不足白血病总发病率的5%，而在欧美国家则占25%-30%。
【病因和发病机制】
人类白血病的病因尚不完全清楚。
1.生物因素 主要是病毒感染和免疫功能异常。成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)可由人类T淋巴细胞病毒I型(human T lymphotropic virus-I，HTLV-I)所致。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病病人白血病危险度会增加。
2.物理因素 包括X射线、y射线等电离辐射。早在1911年首次报道了放射工作者发生白血病的病例。日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍，病人多为AL和CML。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病发生。
3.化学因素 多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。乙双吗啉是乙亚胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变和致白血病作用。抗肿瘤药物中烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂有致白血病的作用。化学物质所致的白血病以AML为多。
4.遗传因素 家族性白血病约占白血病的0.7%。单卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为1/5，比双卵孪生者高12倍。Down综合征(唐氏综合征)有21号染色体三体改变，其白血病发病率达50/10万，比正常人群高20倍。先天性再生障碍性贫血(Fanconi贫血)、Bloom综合征(侏儒面部毛细血管扩张)、共济失调-毛细血管扩张症及先天性免疫球蛋白缺乏症等病人的白血病发病率均较高。
5.其他血液病 某些血液病最终可能发展为白血病，如MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH等。
白血病的发生可能是多步骤的，目前认为至少有两类分子事件共同参与发病，即所谓的“二次打击”学说。其一，各种原因所致的造血细胞内一些基因的决定性突变(如ras、myc等基因突变)，激活某种信号通路，导致克隆性异常造血细胞生成，此类细胞获得增殖和(或)生存优势、多有凋亡受阻；其二，一些遗传学改变(如形成PML/RARA等融合基因)可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞或分化紊乱。
第二节 急性白血病
急性白血病(acute leukemia，AL)是造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。
【分类】
对AL，目前临床并行使用法美英(FAB)分型和世界卫生组织(WHO)分型。FAB分型是基于对病人骨髓涂片细胞形态学和组织化学染色的观察与计数，是最基本的诊断学依据。WHO分型是整合了白血病细胞形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学特征(molecular biology)(简称MICM)的新分型系统，可为病人治疗方案的选择及预后判断提供帮助。
(一)AL的FAB分型
1.AML的 FAB分型
M0(急性髓细胞白血病微分化型，minimally differentiated AML)：骨髓原始细胞>30%，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞<3%；在电镜下，MPO阳性；CD33或CD13等髓系抗原可呈阳性，淋系抗原通常为阴性。血小板抗原阴性。
M1(急性粒细胞白血病未分化型，AML without maturation)：原粒细胞(I型+Ⅱ型，原粒细胞质中无颗粒为I型，出现少数颗粒为Ⅱ型)占骨髓非红系有核细胞(NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数)的90%以上，其中至少3%以上细胞为MPO阳性。
M2(急性粒细胞白血病部分分化型，AML with maturation)：原粒细胞占骨髓NEC 的 30% -89%，其他粒细胞≥10%，单核细胞<20%。
M3(急性早幼粒细胞白血病，acute promyelocytic leukemia，APL)：骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中≥30%。
M4(急性粒-单核细胞白血病，acute myelomonocytic leukemia，AMMoL)：骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞≥20%，各阶段单核细胞≥20%。
M4，Eo(AML with eosinophilia)：除上述M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%。
M5(急性单核细胞白血病，acute monocytic leukemia，AMoL)：骨髓NEC中原单核、幼单核≥30%，且原单核、幼单核及单核细胞≥80%。如果原单核细胞≥80%为M5a，<80%为M5b。
M6(红白血病，erythroleukemia，EL)：骨髓中幼红细胞≥50%，NEC中原始细胞(I型+Ⅱ型)≥30%。
M7(急性巨核细胞白血病，acute megakaryoblastic leukemia，AMeL)：骨髓中原始巨核细胞≥30%。血小板抗原阳性，血小板过氧化酶阳性。
2.ALL的 FAB分型
L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主。
L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径>12μm)为主。
L3(Burkitt型)：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞质嗜碱性，染色深。
(二) AL的 WHO分型
1.AML的WHO 分型(2016年)
(1)伴重现性遗传学异常的AMLAML伴t(8；21)(q22；q22.1)；RUNX1-RUNX1T1AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16；16)(p13.1；q22)；CBFB-MYH11APL伴 PML-RARAAML 伴 t(9；11)(p21.3；q23.3)；MLLT3-KMT2AAML 伴t(6；9)(p23；q34.1)；DEK-NUP214AML伴inv(3)(q21.3；q26.2)或t(3；3)(q21.3；q26.2)；GATA2，MECOMAML(原始巨核细胞性)伴t(1；22)(p13.3；q13.3)；RBM15-MKL1暂命名：AML伴BCR-ABL1AML伴NPM1突变AML伴 CEBPA双等位基因突变暂命名：AML伴RUNX1突变
(2)AML伴骨髓增生异常相关改变
(3)治疗相关AML
(4)非特殊类型AML(AML，NOS)
AML微分化型
AML未分化型
AML部分分化型
急性粒-单核细胞白血病
急性单核细胞白血病
纯红血病
急性巨核细胞白血病
急性嗜碱性粒细胞白血病
急性全髓增生伴骨髓纤维化
(5)髓系肉瘤
(6) Down综合征相关的髓系增殖
短暂性异常骨髓增殖(TAM)
Down 综合征相关的髓系白血病
2.ALL 的WHO 分型(2016年)
(1)原始B淋巴细胞白血病
1)B-ALL，非特指型(NOS)
2)伴重现性遗传学异常的B-ALL
B-ALL 伴t(9；22)(q34.1；q11.2)/BCR-ABL1
B-ALL伴t(v；11q23.3)/KMT2A重排
B-ALL 伴t(12；21)(p13.2；q22.1)/ETV6-RUNX1
B-ALL伴超二倍体
B-ALL伴亚二倍体
B-ALL 伴t(5；14)(q31.1；q32.3)/IL3-IGH
B-ALL伴t(1；19)(q23；p13.3)/TCF3-PBX1
3)暂命名
B-ALL，BCR-ABL1样
B-ALL伴21号染色体内部扩增(iAMP21)
(2)原始T淋巴细胞白血病
1)暂命名：早期前体T淋巴细胞白血病(ETP-ALL)
2)暂命名：自然杀伤(NK)细胞白血病
【临床表现】
AL起病急缓不一。急者可以突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。
(一)正常骨髓造血功能受抑制表现
1.贫血 部分病人因病程短，可无贫血。半数病人就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。
2.发热 半数病人以发热为早期表现。可低热，亦可高达39-40℃或以上，伴有畏寒、出汗等。
虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可有血流感染。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、硝酸盐不动杆菌等；革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌等。长期应用抗生素及粒细胞缺乏者可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因病人伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子虫病。
3.出血 以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷、死亡。有资料表明AL死于出血者占62.24%，其中87%为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。
(二)白血病细胞增殖浸润的表现
1.淋巴结和肝脾大 淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T-ALL。肝脾大多为轻至中度，除CML急性变外，巨脾罕见。
2.骨骼和关节 常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。
3.眼部 部分AML可伴粒细胞肉瘤，或称绿色瘤(chloroma)，常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。
4.口腔和皮肤 AL尤其是M4和M5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。
5.中枢神经系统 是白血病最常见的髓外浸润部位。多数化疗药物难以通过血脑屏障，不能有效杀灭隐藏在中枢神经系统的白血病细胞，因而引起中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia，CNSL)。轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。CNSL可发生在疾病各时期，尤其是治疗后缓解期，以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5和 M2。
6.睾丸 多为一侧睾丸无痛性肿大，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的部位。此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。
【实验室检查】
1.血象 大多数病人白细胞增多，>10x10e9/L者称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少，低者可<1.0x10e9/L，称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。病人常有不同程度的正常细胞性贫血，少数病人血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的病人血小板<60x10e9/L，晚期血小板往往极度减少。
2.骨髓象 是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB分型将原始细胞≥骨髓有核细胞(ANC)的30%定义为AL的诊断标准，WHO分型则将这一比例下降至≥20%，并提出原始细胞比例<20%但伴有t(15；17)/PML-RARA，t(8；21)/RUNX1-RUNX1T1，inv(16)或t(16；16)/CBFB-MYH11者亦应诊断为AML。多数AL骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主；少数AL骨髓象增生低下，称为低增生性AL。
3.细胞化学 主要用于协助形态鉴别各类白血病。
4.免疫学检查 根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其来源。造血干/祖细胞表达CD34，APL细胞通常表达CD13、CD33和CD117，不表达HLA-DR和CD34，还可表达CD9。急性混合细胞白血病包括急性双表型(白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原)和双克隆(两群来源于各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原)白血病，其髓系和一个淋系积分均>2。
5.细胞遗传学和分子生物学检查 白血病常伴有特异的细胞遗传学(染色体核型)和分子生物学改变(如：融合基因、基因突变)。例如99%的APL有t(15；17)(q22；q12)，该易位使15号染色体上的PML(早幼粒白血病基因)与17号染色体上RARA(维A酸受体基因)形成PML-RARA融合基因。这是APL发病及用全反式维A酸及砷剂治疗有效的分子基础。
6.血液生化检查 血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。病人发生DIC时可出现凝血象异常。血清乳酸脱氢酶(LDH)可增高。
出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。
【诊断与鉴别诊断】
根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞MICM特征的不同，治疗方案及预后亦随之改变，故初诊病人应尽力获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗，并应注意排除下述疾病。
1.骨髓增生异常综合征 该病的RAEB型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于20%。
2.某些感染引起的白细胞异常 如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性。骨髓原幼细胞不增多。
3.巨幼细胞贫血 巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、VitB12治疗有效。
4.急性粒细胞缺乏症 恢复期在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。但该症多有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。短期内骨髓粒细胞成熟恢复正常。
【治疗】
根据病人的MICM结果及临床特点进行预后危险分层，按照患方意愿、经济能力，选择并设计最佳完整、系统的治疗方案。考虑治疗需要及减少病人反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)者应抽血做HLA配型。
(一)一般治疗
1.紧急处理高白细胞血症 当循环血液中白细胞数>100x10e9/L，病人可产生白细胞淤滞症(leukostasis)，表现为呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存，高白细胞不仅会增加病人早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞>100x10e9/L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞(APL一般不推荐)，同时给予水化和化疗。可根据白血病类型给予相应方案化疗，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL用地塞米松10mg/m²，静脉注射；AML用羟基脲1.5-2.5g/6h(总量6-10g/d)约36小时，然后进行联合化疗。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。
2.防治感染 白血病病人常伴有粒细胞减少或缺乏，特别在化疗、放疗后粒细胞缺乏将持续相当长时间，此时病人宜住层流病房或消毒隔离病房。G-CSF可缩短粒细胞缺乏期，用于ALL，老年、强化疗或伴感染的AML。发热应做细菌培养和药敏试验，并迅速进行经验性抗生素治疗。
3.成分输血支持 严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞，维持Hb>80g/L，但白细胞淤滞时不宜马上输红细胞，以免进一步增加血黏度。血小板计数过低会引起出血，需输注单采血小板悬液。为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应，输血时可采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。为预防输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)，输血前应将含细胞成分的血液辐照25~30Gy，以灭活其中的淋巴细胞。
4.防治高尿酸血症肾病 由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励病人多饮水。最好24小时持续静脉补液，使每小时尿量>150ml/m²并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇每次100mg，每日3次，以抑制尿酸合成。少数病人对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。当病人出现少尿、无尿、肾功能不全时，应按急性肾衰竭处理。
5.维持营养 白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗引起病人消化道黏膜炎及功能紊乱时。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给病人高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。
(二)抗白血病治疗
抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，主要方法是联合化疗，目标是使病人迅速获得完全缓解(complete remission，CR)。所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血无原始细胞，无髓外白血病；骨髓三系造血恢复，原始细胞<5%；外周血中性粒细胞>1.0x10e9/L，血小板≥100x10e9/L。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失。
达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和HSCT。诱导缓解获CR后，体内的白血病细胞由发病时的10e10~10e12降至10e8~10e9，这些残留的白血病细胞称为微小残留病灶(MRD)，MRD水平可预测复发，必须定期进行监测。MRD持续阴性的病人有望获长期无病生存(DFS)甚至治愈(DFS持续10年以上)。
1.ALL治疗 经过化疗方案的不断优化，目前儿童ALL的长期DFS已经达到80%以上；青少年ALL宜采用儿童方案治疗。随着支持治疗的加强、多药联合和高剂量化疗方案以及HSCT的应用，成人ALL的CR率可达80%-90%，预后亦有很大改善。ALL治疗方案的选择需要考虑病人年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素。
(1)诱导缓解治疗：长春新碱(VCR)和泼尼松(P)组成的VP方案是ALL的基本方案。VP方案能使50%的成人ALL获CR，CR期3~8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物(如柔红霉素，即DNR)组成DVP方案，CR率可提高至70%以上，但需要警惕蒽环类药物的心脏毒性。DVP再加门冬酰胺酶(L-ASP)或培门冬酶(PEG-Asp)即为DVLP方案，是目前ALL常采用的诱导方案。L-ASP或PEG-Asp可提高病人无病生存率(DFS)，主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺(CTX)或阿糖胞苷(Ara-C)，可提高部分ALL的CR率和DFS。
(2)缓解后治疗：缓解后的治疗一般分强化巩固和维持治疗两个阶段。强化巩固治疗主要有化疗和HSCT两种方式，目前化疗多数采用间歇重复原诱导方案，定期给予其他强化方案的治疗。强化治疗时化疗药物剂量宜大，不同种类要交替轮换使用以避免蓄积毒性，如高剂量甲氨蝶呤(HDMTX)、Ara-C、6-巯基嘌呤(6-MP)和L-ASP。HDMTX的主要副作用为黏膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时亚叶酸钙解救。对于ALL(除成熟B-ALL外)，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍必须给予维持治疗。口服6-MP和MTX的同时间断给予VP方案化疗是普遍采用的有效维持治疗方案。如未行allo-HSCT，ALL在缓解后的巩固维持治疗一般需持续2-3年，定期检测MRD并根据ALL亚型决定巩固和维持治疗的强度和时间。成熟B-ALL采用含HD CTX和HDMTX的方案反复短程强化治疗，长期DFS率已由过去不足10%达到现在的50%以上，且缓解期超过1年者复发率很低，故对其进行维持治疗的价值有限。
另外，Ph+ALL诱导缓解化疗可联用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs，如伊马替尼或达沙替尼)进行靶向治疗，CR率可提高至90%~95%。TKI推荐持续应用至维持治疗结束。异基因HSCT 联合 TKIs的治疗也可使病人生存时间及生活质量进一步提高。
(3)中枢神经系统白血病(CNSL)的防治和睾丸白血病的治疗：中枢神经系统和睾丸因存在血脑屏障和血睾屏障，很多化疗药物无法进入，是白血病细胞的“庇护所”。"庇护所"白血病的预防是AL治疗必不可少的环节，对ALL尤为重要。CNSL的预防要贯穿于ALL治疗的整个过程。CNSL的防治措施包括颅脊椎照射、鞘内注射化疗(如MTX、Ara-C、糖皮质激素)和(或)高剂量的全身化疗(如HDMTX、Ara-C)。颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应如认知障碍、继发肿瘤、内分泌受损和神经毒性(如白质脑病)限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘内注射化疗预防CNSL的发生，而颅脊椎照射仅作为CNSL发生时的挽救治疗。对于睾丸白血病病人，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。
复发指CR后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>5%(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润，多在CR后两年内发生，以骨髓复发最常见，此时可选择原诱导化疗方案或含HDAra-C的联合方案或者新药进行再诱导治疗。但ALL一旦复发，无论采用何种化疗方案，总的二次缓解期通常短暂，长期生存率低。靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗可使约90%CD19阳性的复发ALL病人获得CR。髓外复发以CNSL最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。
HSCT对治愈成人ALL至关重要。allo-HSCT可使40%-65%的病人长期存活。主要适应证为：①复发难治ALL；②CR2期ALL；③CR1期高危ALL：如细胞遗传学分析为Ph+染色体、亚二倍体者；MLL基因重排阳性者；WBC≥30x10e9/L的前B-ALL和WBC≥100x10e9/L的T-ALL；获CR时间>4-6周；CR后在巩固维持治疗期间MRD持续存在或仍不断升高者。
2.AML治疗 近年来，由于强化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AML病人的预后有很大改善，30%-50%的AML(非APL)病人可望长期生存。
(1)诱导缓解治疗：①AML(非APL)：采用蒽环类药物联合标准剂量Ara-C(即3+7方案)化疗，最常用的是IA方案(I为IDA，即去甲氧柔红霉素)和DA(D为DNR)方案，60岁以下病人的总CR率为50%~80%。在好的支持治疗下，IDA 12mg/(m²·d)的IA方案与DNR60~90mg/(m²·d)的DA方案均取得较高的CR率。我国学者率先以高三尖杉酯碱(HHT)替代IDA或DNR组成的HA方案诱导治疗AML，CR率为60%-65%。HA与DNR、阿柔比星(Acla)等蒽环类药物联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR率。剂量增加的诱导化疗能提高1疗程CR率和缓解质量，但治疗相关毒性亦随之增加。中、大剂量Ara-c联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻病人的DFS。1疗程获CR者DFS长，2个标准疗程仍未CR者提示存在原发耐药，需换化疗方案或行allo-HSCT。②APL：多采用全反式维A酸(ATRA)+蒽环类药物。ATRA作用于RARA可诱导带有PML-RARA的APL细胞分化成熟，剂量为20-45mg/(m²·d)。砷剂作用于PML，小剂量能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡。ATRA+蒽环类的基础上加用砷剂(如三氧化二砷，ATO)能缩短达CR时间。低/中危组和不能耐受蒽环类药物者采用ATRA+ATO双诱导。治疗过程中需警惕出现分化综合征(differentiation syndrome)，初诊时白细胞计数较高及治疗后迅速上升者易发生，其机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。一旦出现上述任一表现，应给予糖皮质激素治疗，并予吸氧、利尿，可暂停ATRA。除分化综合征外，ATRA的其他不良反应有头痛、颅内压增高、肝功能损害等；ATO的其他不良反应有肝功能损害、心电图QT间期延长等。APL合并凝血功能障碍和出血者积极输注血小板、新鲜冷冻血浆和冷沉淀，可减少由出血导致的早期死亡。
(2)缓解后治疗：其特点如下：①AML的CNSL发生率不到3%，对初诊WBC≥40x10e9/L、伴髓外病变、M4/M5、伴t(8；21)或inv(16)的病人应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次，以进行CNSL筛查。而APL病人CR后至少预防性鞘内用药3次。②AML(非APL)比ALL治疗时间明显缩短。③APL在获得分子学缓解后可采用化疗、ATRA以及砷剂等药物交替维持治疗近2年，期间应定期监测并维持PML-RARA融合基因阴性。
年龄小于60岁的AML病人，根据危险度分组选择相应的治疗方案。预后不良组首选allo-HSCT；预后良好组(非APL)首选大剂量Ara-C为基础的化疗，复发后再行allo-HSCT；预后中等组，配型相合的allo-HSCT和大剂量Ara-C为主的化疗均可采用。无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后良好组以及预后中等组病人均可考虑行自体HSCT。无法进行危险度分组者参照预后中等组治疗，若初诊时白细胞≥100x10e9/L，则按预后不良组治疗。因年龄、并发症等原因无法采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成化疗方案轮换巩固维持，但仅10%~15%的病人能长期生存。
HDAra-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。
(3)复发和难治AML的治疗：可选用：①无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量阿糖胞苷组成的联合方案；③HSCT；④临床试验：如耐药逆转剂、新的靶向药物(如FLT3抑制剂等)、生物治疗等。再诱导达CR后应尽快行allo-HSCT。复发的APL选用ATO±ATRA再诱导，CR后融合基因转阴者行自体HSCT 或砷剂(不适合移植者)巩固治疗，融合基因仍阳性者考虑allo-HSCT或临床试验。
3.老年AL的治疗 多数大于60岁的AL病人化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率。少数体质好、支持条件佳者可采用类似年轻病人的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行减低剂量预处理的allo-HSCT。由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型及基因突变携带者，更应强调个体化治疗，如采用表观遗传学调控药物治疗或支持治疗等。
【预后】
AL若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，不少病人可长期存活。对于ALL，1-9岁且白细胞<50x10e9/L并伴有超二倍体或t(12；21)者预后最好，80%以上病人能够获得长期DFS甚至治愈。APL若能避免早期死亡则预后良好，多可治愈。老年、高白细胞的AL预后不良。染色体及一些分子标志能提供独立预后信息。继发性AL、复发、多药耐药、需多疗程化疗方能缓解以及合并髓外白血病的AL预后较差。需要指出的是，某些指标的预后意义随治疗方法的改进而变化，如L，型B-ALL的预后经高剂量、短疗程、充分CNSL防治的强化治疗已大为改观，50%-60%的成人病人可以长期存活，加用抗CD20单克隆抗体后生存率进一步提高。
第三节 慢性髓系白血病
慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)，俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤(为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病)，主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因。病程发展缓慢，脾脏多肿大。CML自然病程分为慢性期(chronic phase，CP)、加速期(accelerated phase，AP)和急变期(blastic phase or blast crisis，BP/BC)。
【临床表现和实验室检查】
CML在我国年发病率为(0.39~0.99)/10万。在各年龄组均可发病，国内中位发病年龄45-50岁，男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。病人可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊。
(一)慢性期(CP)
CP一般持续1-4年。病人有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉有左上腹坠胀感。常以脾大为最显著体征，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。如果发生脾梗死，则脾区压痛明显，并有摩擦音。肝脏明显肿大较少见。部分病人胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生白细胞淤滞症。
1.血象 白细胞数明显增高，常超过20x10e9/L，可达100x10e9/L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始(I+Ⅱ)细胞<10%；嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板可在正常水平，近半数病人增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。
2.中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP) 活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。
3.骨髓象 骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞<10%。嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gaucher样细胞。
4.细胞遗传学及分子生物学检查 95%以上的CML细胞中出现Ph染色体(小的22号染色体)，显带分析为t(9；22)(q34；q11)。9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性。Ph染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。不足5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性而Ph染色体阴性。
5.血液生化检查 血清及尿中尿酸浓度增高。血清LDH增高。
(二)加速期(AP)
AP可维持几个月到数年。常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；对原来治疗有效的药物包括酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)无效；外周血或骨髓原始细胞≥10%；外周血嗜碱性粒细胞>20%；不明原因的血小板进行性减少或增加；Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常，如：+8、双Ph染色体、17号染色体长臂的等臂【i(17q)】等。
(三)急变期(BC)
为CML的终末期，临床与AL类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数个月内死亡。外周血或骨髓中原始细胞>20%或出现髓外原始细胞浸润。
【诊断与鉴别诊断】
凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可作出诊断。Ph染色体尚可见于1%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL，应注意鉴别。不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。其他需要鉴别的疾病如下。
1.其他原因引起的脾大 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。
2.类白血病反应 常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。
3.骨髓纤维化 原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30x10e9/L。NAP阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。病人可存在JAK2V617F、CALR、MPL基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。
【治疗】
CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进入加速期或急变期(统称进展期)则预后不良。
CML CP的治疗如下。
(一)高白细胞血症紧急处理
需合用羟基脲和别嘌醇。对于白细胞计数极高或有白细胞淤滞症表现的CP病人，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选伊马替尼。
(二)分子靶向治疗
第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，IM)为2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM治疗CML病人完全细胞遗传学缓解率92%，10年总体生存率(overall survival，OS)可达84%。IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达有关，随意减停药物容易产生 BCR-ABL激酶区的突变，发生继发性耐药。第二代TKI如尼洛替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)治疗CML能够获得更快，更深的分子学反应，逐渐成为CML一线治疗方案的可选药物，TKI治疗期间可发生白细胞、血小板减少和贫血的血液学毒性以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。在开始TKI治疗后的第3个月，6个月，12个月，18个月进行疗效监测，对判定为治疗失败的病人需进行ABL激酶区基因突变检查，并根据突变形式以及病人对药物的反应更换TKI或考虑造血干细胞移植。服药的依从性以及严密监测对于获得最佳疗效非常关键。
(三)干扰素
干扰素(interferon-α，IFN-α)是分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人。常用剂量300万-500万U/(m²·d)，皮下或肌内注射，每周3-7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷(cytarabine，Ara-C)合用，Ara-C常用剂量10-20mg/(m²·d)，每个月连用10天。CCyR率约13%，但有效者10年生存率可达70%，约50%的有效者可以获得长期生存。主要副作用包括乏力、发热、头痛、食欲缺乏、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少。预防性使用对乙酰氨基酚等能够减轻流感样症状。
(四)其他药物治疗
1.羟基脲(hydroxyurea，HU)细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞计数即下降，停药后又很快回升。常用剂量为3g/d，分2次口服，待白细胞减至20x10e9/L左右时，剂量减半。降至10x10e9/L时，改为小剂量(0.5-1g/d)维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。耐受性好，单独应用HU的CP病人中位生存期约为5年。单独应用HU目前限于高龄、具有合并症、TKI和IFN-α均不耐受的病人以及用于高白细胞淤滞时的降白细胞处理。
2.其他药物 包括Ara-C、高三尖杉酯碱(homoharringtonine，HHT)、砷剂、白消安等。
(五)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)
Allo-HSCT是CML的根治性治疗方法，但在CML慢性期不作为一线选择。Allo-HSCT仅用于移植风险很低且对TKI耐药、不耐受以及进展期的CML病人。
进展期 CML的治疗如下。
AP和BC统称为CML的进展期。CML进入进展期之后，需要评估病人的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL激酶区的突变。AP病人，如果既往未使用过TKI治疗，可以采用加量的一代或者二代TKI(甲磺酸伊马替尼600-800mg/d或尼洛替尼800mg/d或达沙替尼140mg/d)使病人回到CP，立即行allo-HSCT治疗。BC病人，明确急变类型后，可以在加量的TKI基础上，加以联合化疗方案使病人回到CP后，立即行allo-HSCT治疗。Allo-HSCT干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行单倍型相合亲缘供体移植。移植后需辅以TKI治疗以减少复发，并可以行预防性供体淋巴细胞输注以增加移植物抗白血病效应。移植后复发可以用供体淋巴细胞输注联合或不联合TKI治疗以求再缓解。
进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果，TKI可以改善移植预后。有报道TKI联合allo-HSCT治疗进展期CML，3年OS达59%。
除allo-HSCT外，进展期CML还可采用单用TKI，联合化疗，干扰素治疗或其他治疗，疗效有限且不能持久。
【预后】
TKI出现前，CML CP病人中位生存期为39-47个月，3~5年内进入BC终末期，少数病人CP可延续10~20年。影响CML预后的因素包括：病人初诊时的风险评估；疾病治疗的方式；病情的演变。干扰素治疗的OS较化疗有所提高，对干扰素的反应对预后有预示作用。TKI应用以来，生存期显著延长。
第四节 慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。CLL细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但免疫学表型和功能异常。CLL均起源于成熟B细胞，病因及发病机制尚未完全明确。本病在西方国家是较常见的成人白血病，但在亚洲发病率显著下降。
【临床表现】
本病好发于老年人群，男性病人多见。起病缓慢，诊断时多无自觉症状，超过半数病人在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗等。60%~80%的病人存在淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位。肿大淋巴结一般为无痛性、质韧、无粘连，随病程进展可逐渐增大或融合。CT扫描可发现纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。半数以上病人有轻至中度的脾大，肝大多为轻度，胸骨压痛少见。晚期病人可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少，常并发感染。由于免疫功能失调，10%~15%的CLL病人可并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性血小板减少症(ITP)等。部分病人可转化为幼淋巴细胞白血病(PLL)、Richter综合征(CLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤)。
【实验室检查】
1.血象 以淋巴细胞持续性增多为主要特征，外周血B淋巴细胞绝对值≥5x10e9/L(至少持续3个月)。大多数病人的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞质少，胞核染色质呈凝块状。多数病人外周血涂片可见破碎细胞(涂抹细胞)，少数病人细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹(Reider细胞)。偶可见原始淋巴细胞。中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。
2.骨髓象 有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，至晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。
3.免疫学检查 免疫表型检查是目前CLL疾病诊断、预后分层和疗效监测的重要手段，目前大多使用流式细胞仪进行检测。CLL细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征。细胞膜表面免疫球蛋白(slg)为弱阳性表达，多为IgM或IgM和IgD型，呈κ或λ单克隆轻链型；CD5、CD19、CD79a、CD23阳性；CD20、CD22、CD11c弱阳性；FMC7、CD79b阴性或弱阳性；CD10、cyclinD1阴性。可应用免疫表型的积分系统与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病进行鉴别。CLL病人中60%有低γ球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现AIHA。
4.细胞遗传学检查 常规显带1/3-1/2的病人有克隆性核型异常。由于CLL细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率较低，间期荧光原位杂交(FISH)技术能明显提高检出率，可检测到>80%的病人存在染色体异常。如13q14 缺失(50%)、12号染色体三体(20%)、11q22-23缺失、17p13缺失和6q缺失等。单纯13q14缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q22~23缺失预后差。
5.分子生物学检查 50%-60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区(IgHV)基因体细胞突变，IgHV突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞(后生发中心)，此类病例生存期长；无IgHV突变者，起源于未经抗原选择的原始B细胞(前生发中心)。无IgHV突变的CLL细胞多数高表达CD38、ZAP70，均与不良预后相关。5%~8%的初诊CLL存在p53基因突变(该基因位于17p13)，与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。此外，近年来发现CLL中存在SF3B1、NOTCH1、MYD88等基因突变，可能与CLL发病和耐药相关。
【诊断与鉴别诊断】
结合临床表现，外周血B淋巴细胞绝对值≥5x10e9/L(至少持续3个月)和典型的细胞形态和免疫表型特征，可以作出诊断。但需与下列疾病相鉴别：
1.病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症 淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染控制可逐步恢复正常。
2.其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病 侵犯骨髓的其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病(如滤泡淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤等)与CLL易混淆，前者除具有原发病病史外，细胞形态学、淋巴结及骨髓病理、免疫表型特征及细胞遗传学与CLL不同。
3.幼淋巴细胞白血病(PLL) 多见于老年病人，白细胞计数增高，脾大明显，淋巴结肿大较少，外周血和骨髓涂片可见较多的(>55%)带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5 阴性。幼稚淋巴细胞>10%而<55%的 CLL称为CLL伴幼淋细胞增多(CLL/PL)。
4.毛细胞白血病(HCL) 多数为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见，易于鉴别。但少数病人白细胞升高达(10-30)x10e9/L。外周血及骨髓中可见“毛细胞"，即有纤毛状胞质突出物的HCL细胞，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性，CD5阴性，高表达CD25、CD11e、CD103和CD123，以及具有特征性的BRAFV600E 突变。
【临床分期】
疾病分期目的在于选择治疗方案及预后评估。常用分期标准包括Rai和Binet分期。
Rai分期
0 血和骨髓中淋巴细胞增多，中位存活期150个月
I 0+淋巴结肿大，101个月
II I+脾大、肝大或肝脾均大，71个月
III II+贫血(Hb<110g/L)，19个月
IV III+血小板减少（<100x10e9/L），19个月
Binet分期
A 血和骨髓中淋巴细胞增多，＜3个区域的淋巴组织肿大，>12年
B 血和骨髓中淋巴细胞增多，≥3个区域的淋巴组织肿大，7年
C 与B期相同外，尚有贫血（Hb：男性＜110g/L，女性＜100g/L）或血小板减少(<100x10e9/L)，2年
注：5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、脾专指体检阳性
【治疗】
CLL为惰性白血病，并非所有病人在确诊后都需要立刻治疗。回顾性研究结果表明过早治疗并不能延长病人生存期，目前认为早期(Rai 0-II期或Binet A期)病人无需治疗，定期随访即可。出现下列情况之一说明疾病处于活动状态，建议开始治疗：①疾病相关症状，包括6个月内无其他原因出现体重减少≥10%、极度疲劳、非感染性发热(超过38℃)≥2周、盗汗；②巨脾(肋下缘>10cm)或进行性脾大及脾区疼痛；③淋巴结进行性肿大或直径>10cm；④进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加>50%，或倍增时间<6个月；⑤出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；⑥骨髓进行性衰竭；贫血和(或)血小板减少进行性加重。
既往CLL治疗多为姑息性，以减轻肿瘤负荷，改善症状为主要目的。近来随着新型药物的出现，治疗效果不断提升，发现治疗后获得完全缓解(CR)的病人生存期较部分缓解和无效者延长。
(一)化学治疗
1.烷化剂 苯丁酸氮芥(chlorambucil，CLB)，对初治CLL单药治疗反应率50%~60%，但CR率不足10%。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的病人。环磷酰胺的疗效与CLB相当，组成COP或CHOP方案并不优于单药。苯达莫司汀(bendamustine)是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗CLL，不论是初治或复发难治性病人，均显示了较高的治疗反应率和CR率。
2.嘌呤类似物 氟达拉滨(fludarabine，Flu)，总反应率60%-80%，CR率达20%-30%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺(FC方案)，优于单用Flu，能有效延长初治CLL的无进展生存期，也可用于治疗难治性复发CLL。克拉屈滨、喷司他丁也可用于CLL的治疗，疗效、副作用与氟达拉滨相近。
3.糖皮质激素 主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用，但大剂量甲泼尼龙对难治性CLL，尤其是17p缺失病人有较高的治疗反应率。
(二)免疫治疗
利妥昔单抗(rituximab)是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，对于表达CD20的CLL细胞有显著的治疗作用，但因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，利妥昔单抗在CLL病人体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。
(三)化学免疫治疗
利妥昔单抗联合化疗药物可以产生协同抗肿瘤效应，提高病人治疗的总体反应率和生存率。FC联合利妥昔单抗(FCR方案)治疗初治CLL，CR率可高达70%，总治疗反应率>90%，40%以上CR病人经PCR检测未发现微小残留病灶。
(四)分子靶向治疗
CLL细胞内存在BTK、PI3K、Syk等多种分子信号通路异常激活，针对以上信号通路的特异性抑制剂可能成为治疗CLL的药物。目前针对BTK通路的特异性抑制剂伊布替尼已经应用于CLL病人的一线和挽救治疗，单药伊布替尼一线治疗CLL的反应率达到90%，11%的病人达到CR，并且副作用较少。
(五)造血干细胞移植
大多数CLL病人无需一线接受造血干细胞移植，但是高危或复发难治病人可作为二线治疗。Allo-HSCT可使部分病人长期存活甚至治愈。但常规移植的相关并发症多，非清髓性移植(NST)可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。
(六)并发症治疗
因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL病人极易感染，甚至导致病人死亡，因此应积极治疗和预防。反复感染或严重低γ球蛋白血症病人可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗。有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑放射治疗缓解症状。
【预后】
CLL是一种高度异质性疾病，从终身无需治疗到疾病短期快速进展，病程长短不一。CLL病人多死于骨髓衰竭导致的严重感染、贫血和出血。CLL临床尚可发生转化，如Richter综合征、PLL等。近年来CLL的治疗发展迅速，单克隆抗体联合化疗的免疫化学治疗模式显著提高了病人的治疗反应率和生存率，而针对B细胞信号通路的特异性抑制剂等新型药物有望进一步提高临床疗效。
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