摘要
骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，PNs)指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组髓系肿瘤性疾病。临床有一种或多种血细胞增生，伴肝、...
骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，MPNs)指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组髓系肿瘤性疾病。临床有一种或多种血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大。典型MPNs可分为慢性髓系白血病(CML)、真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)、原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)，随病程进展部分可转化为其他疾病或各亚型之间相互转化。
本章着重介绍真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)，它们又称为Ph染色体阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤(MPNs)。
第一节 真性红细胞增多症
真性红细胞增多症(PV)简称真红，是一种以获得性克隆性红细胞异常增多为主的慢性MPNs。其外周血血细胞比容增加，血液黏稠度增高，常伴有白细胞和血小板增高、脾大，病程中可出现血栓和出血等并发症。
【发病机制】
为获得性克隆性造血干细胞疾病，90%~95%病人都可发现JAK2V617F基因突变。
【临床表现】
中老年人发病居多，男性稍多于女性。起病缓慢，病变若干年后才出现症状，或偶然查血时发现。血液黏滞度增高可致血流缓慢和组织缺氧，可出现以下临床症状：
1.神经系统表现 表现为头痛、眩晕、多汗、疲乏、健忘、耳鸣、眼花、视力障碍、肢端麻木与刺痛等症状，多因血液黏滞度增高所致。
2.多血质表现 皮肤和黏膜红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端(指、趾及大小鱼际)为甚，眼结膜显著充血。
3.血栓形成、栓塞和出血 伴血小板增多时，可有血栓形成和梗死，常见于脑、周围血管、冠状动脉、门静脉、肠系膜等。出血仅见于少数病人，与血管内膜损伤、血小板功能异常等因素有关。
4.消化系统 嗜碱性粒细胞增多，释放组胺刺激胃腺壁细胞，可致消化性溃疡及相关症状。
5.肝脾大 40%~50%病人有肝大、70%-90%有脾大，是本病的重要体征，脾大多为中、重度肿大，表面平坦，质硬，引起腹胀、食欲缺乏、便秘。若发生脾梗死，则引起脾区疼痛。
6.其他 骨髓细胞过度增殖可导致高尿酸血症，少数病人出现继发性痛风、肾结石及肾功能损害；嗜碱性粒细胞增多可刺激皮肤有明显瘙痒症；因血容量增加，约半数病人合并高血压。
【实验室检查】
1.血液检查 红细胞计数增高至(6-10)x10e12/L，Hb增高至(170-240)g/L，呈小细胞低色素性(由于缺铁)，血细胞比容增高至0.6~0.8，用51Cr标记法测红细胞容量(red cell mass，RCM)大于正常值，男>36ml/kg，女>32ml/kg。网织红细胞计数正常，当脾大伴髓外造血时，外周血可有少数幼红细胞。白细胞增多至(10-30)x10e9/L，常有核左移，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高。可有血小板增多，可达(300~1000)x10e9/L。血液黏滞性为正常的5~8倍。
2.骨髓检查 各系造血细胞都显著增生，脂肪组织减少，粒红比例常下降，巨核细胞增生常较明显。铁染色显示贮存铁减少。
3.血液生化检查 多数病人血尿酸增加。可有高组胺血症和高组胺尿症。血清维生素B12浓度及维生素B12结合力增加，血清铁降低，EPO减少。
4.基因检测 多数PV病人造血细胞存在JAK2 V617F基因突变。
5.骨髓细胞体外培养 利用骨髓细胞体外培养确认是否有内源性红细胞集落(endogenous ery-throid colonies，EEC)形成。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断(2016年WHO标准)
1.主要诊断指标①Hb，男性>165g/L，女性>160g/L，或者血细胞比容男性>0.49，女性>0.48，或者RCM超过平均正常预测值的25%。②骨髓活检提示相对于年龄而言的全髓细胞高增生，包括显著的红系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟巨核细胞增殖。③存在JAK2 V617F突变或者JAK2外显子12的突变。
2.次要诊断指标 血清EPO低于正常值。
主要标准②在以下情况不要求：如果主要标准③和次要标准同时满足，且血红蛋白男性>185g/L，女性>165g/L，或血细胞比容男性>0.55，女性>0.49。
符合3项主要标准，或前2项主要标准和次要标准则可诊断PV。
(二)鉴别诊断
1.继发性红细胞增多症 ①慢性缺氧状态，如高原居住、肺气肿、发绀性先天性心脏病、肺源性心脏病、慢性风湿性心脏瓣膜病等；②大量吸烟使碳氧血红蛋白增高和异常血红蛋白病引起组织缺氧；③分泌EPO增多的情况，如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等或患肝癌、肺癌、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤等肿瘤时。
2.相对性红细胞增多症 见于脱水、烧伤和慢性肾上腺皮质功能减退而致的血液浓缩。
【治疗】
治疗目标是避免血栓形成，控制疾病相关症状，延缓疾病进展。
1.静脉放血 每隔2~3天放血200~400ml，直至血细胞比容<0.45。应注意：①放血后红细胞及血小板可能会反跳性增高，需用药物；②反复放血可加重缺铁；③老年及有心血管病者，放血后有诱发血栓形成的可能。
2.血栓形成的预防 若无禁忌证存在，口服小剂量阿司匹林50-100mg/d长期预防治疗。
3.降细胞治疗 对年龄>40岁者可考虑使用羟基脲10-20mg/(kg.d)，维持白细胞(3.5-5)x10e9/L；而对于年龄<40岁或妊娠期应使用干扰素300万U/m，每周3次，皮下注射。
4.JAK2抑制剂 2014年12月，美国FDA批准芦可替尼用于对羟基脲无应答或不耐受的病人。
【预后】
可生存10~15年或以上。出血、血栓形成和栓塞是主要死因，个别可演变为急性白血病。
第二节 原发性血小板增多症
原发性血小板增多症(ET)为造血干细胞克隆性疾病，外周血血小板计数明显增高而功能异常，骨髓中巨核细胞增殖旺盛，50%-70%病人有JAK2V617F基因突变。也称为出血性血小板增多症。
【临床表现】
起病缓慢，病人早期可能无任何临床症状，仅在做血细胞计数时偶然发现。出血或血栓形成为主要临床表现，可有疲劳、乏力，脾大。
【实验室检查】
1.血液检查 血小板(1000-3000)x10e9/L，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶见巨核细胞碎片。聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降，对肾上腺素的反应消失是本病的特征之一。白细胞增多，为(10-30)x10e9/L，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。如半固体细胞培养有自发性巨核细胞集落形成单位(CFU-Meg)形成，则有利于本病的诊断。
2.骨髓检查 各系明显增生，以巨核细胞和血小板增生为主，巨核细胞体积较大，多为成熟型。骨髓活检有时伴轻至中度纤维组织增多。
3.基因检查 半数以上的ET病人存在JAK2 V617F突变。
4.细胞遗传学检查 有助于排除其他的慢性髓系疾病，如Ph染色体阳性有助于诊断CML等。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断
1.主要标准 ①血小板计数持续≥450x10e9/L；②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维轻度(1级)增多；③不能满足MDS、BCR-ABL'CML、PV、原发性骨髓纤维化(PMF)及其他髓系肿瘤的诊断标准；④有JAK2、CALR或MPL基因突变。
2.次要标准 有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。
符合4项主要标准或前3项主要标准和次要标准即可诊断ET。
(二)鉴别诊断
1.继发性血小板增多症 见于慢性炎症性疾病、急性感染恢复期、肿瘤、大量出血后、缺铁性贫血、脾切除术后或使用肾上腺素后。
2.其他 MPNs(PV、CML、MF鉴别见各章节)
【治疗】
年龄<60岁，无心血管疾病史的低危无症状病人无需治疗；而年龄>60岁，和(或)有心血管疾病史的高危病人则需积极治疗。
1.抗血小板，防治血栓并发症 小剂量阿司匹林50~100mg/d；ADP受体拮抗剂(噻氯匹啶与氯吡格雷)；阿那格雷。
2.降低血小板计数 血小板>1000x10e9/L，骨髓抑制药首选羟基脲每日15mg/kg，可长期间歇用药。干扰素300万U/m，每周3次，皮下注射，可用于孕妇。血小板单采术(plateletpheresis)可迅速减少血小板量，常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。
【预后】
进展缓慢，多年保持良性过程。有反复出血或血栓形成者，预后较差。少数病人可转化为其他类型的 MPNs。
第三节 原发性骨髓纤维化
原发性骨髓纤维化(PMF)是一种造血干细胞克隆性增殖所致的MPNs，表现为不同程度的血细胞减少和(或)增多，外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞，骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝脾大。
【发病机制】
骨髓纤维化是骨髓造血干细胞异常克隆而引起的成纤维细胞反应性增生。增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子(PDGF)及转化生长因子(TGF-β)等，刺激骨髓内成纤维细胞分裂和增殖及胶原合成增多，并在骨髓基质中过度积聚，形成骨髓纤维化。肝、脾、淋巴结内的髓样化生是异常造血细胞累及髓外脏器的表现，不是骨髓纤维化的代偿作用。约50%的纤维化期PMF病人存在JAK2 V617F点突变。
【临床表现】
中位发病年龄为60岁，起病隐匿，偶然发现脾大而就诊。常见症状包括贫血和脾大压迫引起的各种症状：乏力、食欲减退、左上腹疼痛。代谢增高所致的低热、盗汗、体重下降等。少数有骨骼疼痛和出血。严重贫血和出血为本病的晚期表现。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石。
90%的病人存在不同程度的脾大，巨脾是本病的特征性表现，质硬、表面光滑、无触痛。肝大占50%~80%，因肝及门静脉血栓形成，可致门静脉高压症。
【实验室和其他检查】
1.血液检查 正常细胞性贫血，外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值。白细胞数增多或正常，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。晚期白细胞和血小板减少。血尿酸增高。
2.骨髓检查 穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生，特别是粒系和巨核细胞，但后期显示增生低下。骨髓活检可见大量网状纤维组织，根据活检结果可将PMF分为4级。
MF-0 无交叉分散的线型网硬蛋白，与正常骨髓二致
MF-1 许多交叉松散的网硬蛋白网，尤其在血管周围区域
MF-2 广泛交叉的弥漫而密集的网硬蛋白增多，偶见常由胶原构成的灶性厚纤维束和（或）局灶性骨硬化
MF-3 广泛交叉的弥漫而密集的网硬蛋白增多，以及由胶原构成粗糙的厚纤维束，通常伴有骨硬化
3.细胞遗传学及分子生物学检查 无Ph染色体。半数以上PMF有JAK2 V617F突变。
4.脾穿刺检查 表现类似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核细胞增多最为明显且纤维组织增生。
5.肝穿刺检查 有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。
6.X线检查 部分病人X线检查平片早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样改变，中期呈现骨硬化现象，晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮区。磁共振成像对PMF的早期诊断敏感度很高，有多个斑点、斑片状低信号灶。
【诊断与鉴别诊断】
(一) 诊断(2016 WHO诊断标准)
WHO 2016分型将PMF分为纤维化前期(pre-PMF)和纤维化期(overt-PMF)，对应诊断标准如下。pre-PMF确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准。
1.主要标准 ①骨髓活检有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常常伴有网状纤维或胶原纤维化，或无显著的网状纤维增多(≤MF-1)，巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高；②不能满足PV、CML(BCR-ABL融合基因阳性)、MDS或其他髓系肿瘤的诊断标准；③有JAK2 V617F、CALR、MPL基因突变，若无上述突变，则存在其他克隆性增殖标志(如ASXL1，EZH2，TET2，IDH1/IDH2，SRSF，SF3BI)，或不满足反应性骨髓网状纤维增生的最低标准。
2.次要标准(以下检查需要连续检测两次) ①贫血非其他疾病并发；②白细胞计数>11x10e9/L；③可触及的脾大；④血清LDH水平增高。
Overt PMF确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准。
1.主要标准 ①有巨核细胞增生和异型巨核细胞，伴有网状纤维和(或)胶原纤维化(MF-2或-3)；②和③同 pre-PMF。
2.次要标准(以下检查需要连续检测两次) ①-④同pre-PMF；⑤骨髓病性贫血。
(二)鉴别诊断
本病必须与各种原因引起的脾大相鉴别。此外，血液系统肿瘤如CML、淋巴瘤、骨髓瘤等以及恶性肿瘤骨髓转移，均有可能引起继发性骨髓纤维组织局部增生，也应与本病鉴别。
【治疗】
对于无临床症状、病情稳定、可持续数年的病人不需要特殊治疗。
1.支持治疗 贫血和低血小板需要输红细胞和血小板，长期红细胞输注应注意铁过载，配合铁螯合剂治疗。EPO水平低者可用重组人EPO。雄激素可加速幼红细胞的成熟与释放，但改善贫血效果不肯定。
2.缩小脾脏和抑制髓外造血 白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时可用沙利度胺、来那度胺、阿那格雷、羟基脲、美法仑等。部分病人可以改善症状，但不能改变自然病程。干扰素α和γ对有血小板增多的骨髓纤维化疗效较好。活性维生素D，抑制巨核细胞增殖，并有诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化的作用。
3.脾切除 指征：①脾大引起压迫和(或)脾梗死疼痛难以忍受；②无法控制的溶血、脾相关性血小板减少；③门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血。但是，脾切除后可使肝迅速增大，应慎重考虑。
4.JAK2抑制剂 芦可替尼是JAK2抑制剂，用于治疗中度或高风险的骨髓纤维化，包括PMF、PV或ET继发的骨髓纤维化，已在国内上市。
5.HSCT 是目前唯一有可能根治本病的方法，但年龄过高和相关并发症失败率高，近年采用减低剂量预处理(RIC)方案提高了成功率。
【预后】
确定诊断后中位生存期为5年。近20%的病人最后演变为急性白血病。死因多为严重贫血、心力衰竭、出血或反复感染。
本章着重介绍真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)，它们又称为Ph染色体阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤(MPNs)。
第一节 真性红细胞增多症
真性红细胞增多症(PV)简称真红，是一种以获得性克隆性红细胞异常增多为主的慢性MPNs。其外周血血细胞比容增加，血液黏稠度增高，常伴有白细胞和血小板增高、脾大，病程中可出现血栓和出血等并发症。
【发病机制】
为获得性克隆性造血干细胞疾病，90%~95%病人都可发现JAK2V617F基因突变。
【临床表现】
中老年人发病居多，男性稍多于女性。起病缓慢，病变若干年后才出现症状，或偶然查血时发现。血液黏滞度增高可致血流缓慢和组织缺氧，可出现以下临床症状：
1.神经系统表现 表现为头痛、眩晕、多汗、疲乏、健忘、耳鸣、眼花、视力障碍、肢端麻木与刺痛等症状，多因血液黏滞度增高所致。
2.多血质表现 皮肤和黏膜红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端(指、趾及大小鱼际)为甚，眼结膜显著充血。
3.血栓形成、栓塞和出血 伴血小板增多时，可有血栓形成和梗死，常见于脑、周围血管、冠状动脉、门静脉、肠系膜等。出血仅见于少数病人，与血管内膜损伤、血小板功能异常等因素有关。
4.消化系统 嗜碱性粒细胞增多，释放组胺刺激胃腺壁细胞，可致消化性溃疡及相关症状。
5.肝脾大 40%~50%病人有肝大、70%-90%有脾大，是本病的重要体征，脾大多为中、重度肿大，表面平坦，质硬，引起腹胀、食欲缺乏、便秘。若发生脾梗死，则引起脾区疼痛。
6.其他 骨髓细胞过度增殖可导致高尿酸血症，少数病人出现继发性痛风、肾结石及肾功能损害；嗜碱性粒细胞增多可刺激皮肤有明显瘙痒症；因血容量增加，约半数病人合并高血压。
【实验室检查】
1.血液检查 红细胞计数增高至(6-10)x10e12/L，Hb增高至(170-240)g/L，呈小细胞低色素性(由于缺铁)，血细胞比容增高至0.6~0.8，用51Cr标记法测红细胞容量(red cell mass，RCM)大于正常值，男>36ml/kg，女>32ml/kg。网织红细胞计数正常，当脾大伴髓外造血时，外周血可有少数幼红细胞。白细胞增多至(10-30)x10e9/L，常有核左移，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高。可有血小板增多，可达(300~1000)x10e9/L。血液黏滞性为正常的5~8倍。
2.骨髓检查 各系造血细胞都显著增生，脂肪组织减少，粒红比例常下降，巨核细胞增生常较明显。铁染色显示贮存铁减少。
3.血液生化检查 多数病人血尿酸增加。可有高组胺血症和高组胺尿症。血清维生素B12浓度及维生素B12结合力增加，血清铁降低，EPO减少。
4.基因检测 多数PV病人造血细胞存在JAK2 V617F基因突变。
5.骨髓细胞体外培养 利用骨髓细胞体外培养确认是否有内源性红细胞集落(endogenous ery-throid colonies，EEC)形成。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断(2016年WHO标准)
1.主要诊断指标①Hb，男性>165g/L，女性>160g/L，或者血细胞比容男性>0.49，女性>0.48，或者RCM超过平均正常预测值的25%。②骨髓活检提示相对于年龄而言的全髓细胞高增生，包括显著的红系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟巨核细胞增殖。③存在JAK2 V617F突变或者JAK2外显子12的突变。
2.次要诊断指标 血清EPO低于正常值。
主要标准②在以下情况不要求：如果主要标准③和次要标准同时满足，且血红蛋白男性>185g/L，女性>165g/L，或血细胞比容男性>0.55，女性>0.49。
符合3项主要标准，或前2项主要标准和次要标准则可诊断PV。
(二)鉴别诊断
1.继发性红细胞增多症 ①慢性缺氧状态，如高原居住、肺气肿、发绀性先天性心脏病、肺源性心脏病、慢性风湿性心脏瓣膜病等；②大量吸烟使碳氧血红蛋白增高和异常血红蛋白病引起组织缺氧；③分泌EPO增多的情况，如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等或患肝癌、肺癌、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤等肿瘤时。
2.相对性红细胞增多症 见于脱水、烧伤和慢性肾上腺皮质功能减退而致的血液浓缩。
【治疗】
治疗目标是避免血栓形成，控制疾病相关症状，延缓疾病进展。
1.静脉放血 每隔2~3天放血200~400ml，直至血细胞比容<0.45。应注意：①放血后红细胞及血小板可能会反跳性增高，需用药物；②反复放血可加重缺铁；③老年及有心血管病者，放血后有诱发血栓形成的可能。
2.血栓形成的预防 若无禁忌证存在，口服小剂量阿司匹林50-100mg/d长期预防治疗。
3.降细胞治疗 对年龄>40岁者可考虑使用羟基脲10-20mg/(kg.d)，维持白细胞(3.5-5)x10e9/L；而对于年龄<40岁或妊娠期应使用干扰素300万U/m，每周3次，皮下注射。
4.JAK2抑制剂 2014年12月，美国FDA批准芦可替尼用于对羟基脲无应答或不耐受的病人。
【预后】
可生存10~15年或以上。出血、血栓形成和栓塞是主要死因，个别可演变为急性白血病。
第二节 原发性血小板增多症
原发性血小板增多症(ET)为造血干细胞克隆性疾病，外周血血小板计数明显增高而功能异常，骨髓中巨核细胞增殖旺盛，50%-70%病人有JAK2V617F基因突变。也称为出血性血小板增多症。
【临床表现】
起病缓慢，病人早期可能无任何临床症状，仅在做血细胞计数时偶然发现。出血或血栓形成为主要临床表现，可有疲劳、乏力，脾大。
【实验室检查】
1.血液检查 血小板(1000-3000)x10e9/L，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶见巨核细胞碎片。聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降，对肾上腺素的反应消失是本病的特征之一。白细胞增多，为(10-30)x10e9/L，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。如半固体细胞培养有自发性巨核细胞集落形成单位(CFU-Meg)形成，则有利于本病的诊断。
2.骨髓检查 各系明显增生，以巨核细胞和血小板增生为主，巨核细胞体积较大，多为成熟型。骨髓活检有时伴轻至中度纤维组织增多。
3.基因检查 半数以上的ET病人存在JAK2 V617F突变。
4.细胞遗传学检查 有助于排除其他的慢性髓系疾病，如Ph染色体阳性有助于诊断CML等。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断
1.主要标准 ①血小板计数持续≥450x10e9/L；②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维轻度(1级)增多；③不能满足MDS、BCR-ABL'CML、PV、原发性骨髓纤维化(PMF)及其他髓系肿瘤的诊断标准；④有JAK2、CALR或MPL基因突变。
2.次要标准 有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。
符合4项主要标准或前3项主要标准和次要标准即可诊断ET。
(二)鉴别诊断
1.继发性血小板增多症 见于慢性炎症性疾病、急性感染恢复期、肿瘤、大量出血后、缺铁性贫血、脾切除术后或使用肾上腺素后。
2.其他 MPNs(PV、CML、MF鉴别见各章节)
【治疗】
年龄<60岁，无心血管疾病史的低危无症状病人无需治疗；而年龄>60岁，和(或)有心血管疾病史的高危病人则需积极治疗。
1.抗血小板，防治血栓并发症 小剂量阿司匹林50~100mg/d；ADP受体拮抗剂(噻氯匹啶与氯吡格雷)；阿那格雷。
2.降低血小板计数 血小板>1000x10e9/L，骨髓抑制药首选羟基脲每日15mg/kg，可长期间歇用药。干扰素300万U/m，每周3次，皮下注射，可用于孕妇。血小板单采术(plateletpheresis)可迅速减少血小板量，常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。
【预后】
进展缓慢，多年保持良性过程。有反复出血或血栓形成者，预后较差。少数病人可转化为其他类型的 MPNs。
第三节 原发性骨髓纤维化
原发性骨髓纤维化(PMF)是一种造血干细胞克隆性增殖所致的MPNs，表现为不同程度的血细胞减少和(或)增多，外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞，骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝脾大。
【发病机制】
骨髓纤维化是骨髓造血干细胞异常克隆而引起的成纤维细胞反应性增生。增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子(PDGF)及转化生长因子(TGF-β)等，刺激骨髓内成纤维细胞分裂和增殖及胶原合成增多，并在骨髓基质中过度积聚，形成骨髓纤维化。肝、脾、淋巴结内的髓样化生是异常造血细胞累及髓外脏器的表现，不是骨髓纤维化的代偿作用。约50%的纤维化期PMF病人存在JAK2 V617F点突变。
【临床表现】
中位发病年龄为60岁，起病隐匿，偶然发现脾大而就诊。常见症状包括贫血和脾大压迫引起的各种症状：乏力、食欲减退、左上腹疼痛。代谢增高所致的低热、盗汗、体重下降等。少数有骨骼疼痛和出血。严重贫血和出血为本病的晚期表现。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石。
90%的病人存在不同程度的脾大，巨脾是本病的特征性表现，质硬、表面光滑、无触痛。肝大占50%~80%，因肝及门静脉血栓形成，可致门静脉高压症。
【实验室和其他检查】
1.血液检查 正常细胞性贫血，外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值。白细胞数增多或正常，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。晚期白细胞和血小板减少。血尿酸增高。
2.骨髓检查 穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生，特别是粒系和巨核细胞，但后期显示增生低下。骨髓活检可见大量网状纤维组织，根据活检结果可将PMF分为4级。
MF-0 无交叉分散的线型网硬蛋白，与正常骨髓二致
MF-1 许多交叉松散的网硬蛋白网，尤其在血管周围区域
MF-2 广泛交叉的弥漫而密集的网硬蛋白增多，偶见常由胶原构成的灶性厚纤维束和（或）局灶性骨硬化
MF-3 广泛交叉的弥漫而密集的网硬蛋白增多，以及由胶原构成粗糙的厚纤维束，通常伴有骨硬化
3.细胞遗传学及分子生物学检查 无Ph染色体。半数以上PMF有JAK2 V617F突变。
4.脾穿刺检查 表现类似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核细胞增多最为明显且纤维组织增生。
5.肝穿刺检查 有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。
6.X线检查 部分病人X线检查平片早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样改变，中期呈现骨硬化现象，晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮区。磁共振成像对PMF的早期诊断敏感度很高，有多个斑点、斑片状低信号灶。
【诊断与鉴别诊断】
(一) 诊断(2016 WHO诊断标准)
WHO 2016分型将PMF分为纤维化前期(pre-PMF)和纤维化期(overt-PMF)，对应诊断标准如下。pre-PMF确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准。
1.主要标准 ①骨髓活检有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常常伴有网状纤维或胶原纤维化，或无显著的网状纤维增多(≤MF-1)，巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高；②不能满足PV、CML(BCR-ABL融合基因阳性)、MDS或其他髓系肿瘤的诊断标准；③有JAK2 V617F、CALR、MPL基因突变，若无上述突变，则存在其他克隆性增殖标志(如ASXL1，EZH2，TET2，IDH1/IDH2，SRSF，SF3BI)，或不满足反应性骨髓网状纤维增生的最低标准。
2.次要标准(以下检查需要连续检测两次) ①贫血非其他疾病并发；②白细胞计数>11x10e9/L；③可触及的脾大；④血清LDH水平增高。
Overt PMF确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准。
1.主要标准 ①有巨核细胞增生和异型巨核细胞，伴有网状纤维和(或)胶原纤维化(MF-2或-3)；②和③同 pre-PMF。
2.次要标准(以下检查需要连续检测两次) ①-④同pre-PMF；⑤骨髓病性贫血。
(二)鉴别诊断
本病必须与各种原因引起的脾大相鉴别。此外，血液系统肿瘤如CML、淋巴瘤、骨髓瘤等以及恶性肿瘤骨髓转移，均有可能引起继发性骨髓纤维组织局部增生，也应与本病鉴别。
【治疗】
对于无临床症状、病情稳定、可持续数年的病人不需要特殊治疗。
1.支持治疗 贫血和低血小板需要输红细胞和血小板，长期红细胞输注应注意铁过载，配合铁螯合剂治疗。EPO水平低者可用重组人EPO。雄激素可加速幼红细胞的成熟与释放，但改善贫血效果不肯定。
2.缩小脾脏和抑制髓外造血 白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时可用沙利度胺、来那度胺、阿那格雷、羟基脲、美法仑等。部分病人可以改善症状，但不能改变自然病程。干扰素α和γ对有血小板增多的骨髓纤维化疗效较好。活性维生素D，抑制巨核细胞增殖，并有诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化的作用。
3.脾切除 指征：①脾大引起压迫和(或)脾梗死疼痛难以忍受；②无法控制的溶血、脾相关性血小板减少；③门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血。但是，脾切除后可使肝迅速增大，应慎重考虑。
4.JAK2抑制剂 芦可替尼是JAK2抑制剂，用于治疗中度或高风险的骨髓纤维化，包括PMF、PV或ET继发的骨髓纤维化，已在国内上市。
5.HSCT 是目前唯一有可能根治本病的方法，但年龄过高和相关并发症失败率高，近年采用减低剂量预处理(RIC)方案提高了成功率。
【预后】
确定诊断后中位生存期为5年。近20%的病人最后演变为急性白血病。死因多为严重贫血、心力衰竭、出血或反复感染。
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