摘要
第一节 糖尿病糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组由多病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)利用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪...
第一节 糖尿病
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组由多病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)利用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒(DKA)、高渗高血糖综合征。
我国传统医学中糖尿病属“消渴”症范畴，早在公元前2世纪，《黄帝内经》已有论述。
糖尿病是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征，但目前其病因和发病机制仍未完全阐明。
糖尿病是常见病、多发病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。目前在世界范围内，糖尿病患病率、发病率急剧上升，据国际糖尿病联盟(IDF)统计：2015年全球糖尿病患病人数已达4.15亿，较2014年的3.87亿增加近7.2%；预计到2040年全球糖尿病患病总人数将达到6.42亿；2015年全球因糖尿病死亡人数达500万。近30多年来，随着我国经济的高速发展、生活方式西方化和人口老龄化，肥胖率上升，我国糖尿病患病率也呈快速增长趋势：1980年我国成人糖尿病患病率为0.67%，2007年达9.7%，2013年更高达10.9%。糖尿病前期的比例更高。更为严重的是我国约有60%的糖尿病病人未被诊断，而已接受治疗者，糖尿病控制状况也很不理想。另外，儿童和青少年2型糖尿病的患病率显著增加，目前已成为超重和肥胖儿童的关键健康问题。2015年我国成人糖尿病病人数量为1.096亿，居世界第一位，2015年我国糖尿病相关医疗支出达510亿美元。
【糖尿病分型】
糖尿病的分型是依据对糖尿病的病理生理、病因和临床表现的认识而建立的综合分型，随着对糖尿病本质认识的进步和深化而逐渐丰富，但目前的认识尚不完善，故现行的分型分类方法是暂时的，今后还会不断修改。
目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的分型标准(1999)：
（一）1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)
胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。
1.免疫介导性 (1A)急性型及缓发型。
2.特发性 (1B)无自身免疫证据。
（二）2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)
从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足，到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。
（三）其他特殊类型糖尿病
是在不同水平上(从环境因素到遗传因素或两者间的相互作用)病因学相对明确的一类高血糖状态。
1.胰岛β细胞功能的基因缺陷 ①青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)；②线粒体基因突变糖尿病；③其他。
2.胰岛素作用的基因缺陷 A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。
3.胰腺外分泌疾病 胰腺炎、创伤/胰腺切除术、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。
4.内分泌疾病 肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤及其他。
5.药物或化学品所致的糖尿病 Vacor(N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、α-干扰素及其他。
6.感染 先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他。
7.不常见的免疫介导性糖尿病 僵人(stiff-man)综合征、抗胰岛素受体抗体及其他。
8.其他与糖尿病相关的遗传综合征 Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedl综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Willi综合征及其他。
（四）妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)
指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常。
不包括孕前已诊断或已患糖尿病的病人，后者称为糖尿病合并妊娠。
糖尿病病人中T2DM最多见，占90%~95%。T1DM在亚洲较少见，但在某些国家和地区发病率较高；估计我国T1DM占糖尿病的比例小于5%。
【病因、发病机制和自然史】
糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。不同类型其病因不尽相同，即使在同一类型中也存在异质性。总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病。胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血液循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，在这过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。
在糖尿病的自然进程中，无论其病因如何，都会经历几个阶段：病人已存在糖尿病相关的病理生理改变(如自身免疫抗体阳性、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能缺陷)相当长时间，但糖耐量仍正常；随病情进展首先出现糖调节受损(impaired glucose regulation，IGR)，包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)和(或)糖耐量减退(impaired glucose tolerance，IGT)，IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态；最后进展至糖尿病。
（一）T1DM
绝大多数是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病。某些外界因素(如病毒感染、化学毒物和饮食等)作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，最终导致糖尿病。近年来证实，随着儿童青少年超重和肥胖发病率的升高，部分T1DM也存在胰岛素抵抗，后者在T1DM的发病和(或)加速病情恶化中也起一定作用。T1DM的发病环节和临床表现具有高度异质性。
1.遗传因素 在同卵双生子中T1DM同病率达30%-40%，提示遗传因素在T1DM发病中起重要作用。T1DM遗传易感性涉及50多个基因，包括HLA基因和非HLA基因，现尚未被完全识别。已知位于6号染色体短臂的HLA基因为主效基因，贡献了遗传易感性的50%，其他为次效基因。HLA-I、Ⅱ类分子参与了CD4+T淋巴细胞及CD8+杀伤T淋巴细胞的免疫耐受和免疫损伤，从而参与了T1DM的发病。特定的HLA基因和单倍体与T1DM发病有关：DR3-DQ2/DR4-DQ8为易感基因，易感基因有促发个体产生自身抗体和胰岛炎的倾向，但尚不足以引起显性糖尿病。其他基因可能也参与了T1DM的易感性：如INS5'VNTR(胰岛素基因的非编码启动区，染色体11p)可能影响胰岛素基因的表达，继而影响胸腺对胰岛素反应T淋巴细胞的选择；CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞抗原A基因，染色体2q)在T淋巴细胞作用和调控中起作用；PTPN22(非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶N22基因，染色体1p)也是T淋巴细胞作用的调控因子等。近年还发现许多调节β细胞凋亡和胰岛素分泌的基因也参与从胰岛炎进展为糖尿病的过程。同时，表观遗传学调控影响基因表达和功能也可能在T1DM的发病中起重要作用。
T1DM存在着遗传异质性，遗传背景不同的亚型其病因、发病机制及临床表现不尽相同。
2.环境因素 过去30年中，全世界的T1DM的发病率上升了数倍，提示环境因素在T1DM发病中起重要作用。
（1）病毒感染：已知与T1DM发病有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等，近年肠道病毒也备受关注。病毒感染可直接损伤β细胞，迅速、大量破坏β细胞或使细胞发生微细变化，数量逐渐减少。病毒感染还可损伤β细胞而暴露其抗原成分、打破自身免疫耐受，进而启动自身免疫反应，现认为这是病毒感染导致β细胞损伤的主要机制。同时，基于T1DM动物模型的研究发现胃肠道中微生物失衡也可能与该病的发生有关。
（2）化学毒物和饮食因素：链脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病属于非免疫介导性β细胞破坏(急性损伤)或免疫介导性β细胞破坏(小剂量、慢性损伤)。但目前尚未识别出明确的致病因素。
3.自身免疫 许多证据支持T1DM为自身免疫性疾病：①遗传易感性与HLA区域密切相关，而HLA区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系；②常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、Addison病等；③早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；④已发现近90%新诊断的T1DM病人血清中存在针对β细胞的单株抗体；⑤动物研究表明，免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致的动物糖尿病；⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和β细胞破坏。
（1）体液免疫：已发现90%新诊断的T1DM病人血清中存在针对β细胞的单株抗体，比较重要的有多株胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白质酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体(IA-2A及IA-2BA)、锌转运体8抗体(ZnT8A)等。出现两种自身抗体阳性，今后发生T1DM的可能性达到70%，因此胰岛细胞自身抗体检测可预测T1DM的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗。
（2）细胞免疫：细胞免疫异常在T1DM发病中起更重要作用。细胞免疫失调表现为致病性和保护性T淋巴细胞比例失衡及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂，一般认为发病经历3个阶段：①免疫系统被激活；②免疫细胞释放各种细胞因子；③胰岛β细胞受到激活的T淋巴细胞影响，或在各种细胞因子或其他介质单独或协同作用下，受到直接或间接的高度特异性的自身免疫性攻击，导致胰岛炎。T1DM β细胞破坏可由于坏死或凋亡，其中凋亡更为重要。
4.T1DM的自然史 T1DM的发生发展经历以下阶段：①个体具有遗传易感性，临床无任何异常；②某些触发事件如病毒感染引起少量β细胞破坏并启动长期、慢性的自身免疫过程；此过程持续性或间歇性，期间伴随β细胞的再生；③出现免疫异常，可检测出各种胰岛细胞抗体；④β细胞数目开始减少，仍能维持糖耐量正常；⑤β细胞持续损伤达到一定程度时(儿童青少年起病者通常只残存10%~20%β细胞，成年起病者，起病时残存的β细胞可达40%)，胰岛素分泌不足，出现糖耐量降低或临床糖尿病，需用外源胰岛素治疗；⑥β细胞几乎完全消失，需依赖外源胰岛素维持生命。但T1DM的自然病程在不同个体发展不同，儿童青少年起病者往往进展较快，而成年起病者进展较慢，有时与MODY或 T2DM在临床上难以鉴别。
（二）T2DM
也是由遗传因素及环境因素共同作用而引起的多基因遗传性复杂病，是一组异质性疾病，目前对T2DM的病因和发病机制仍然认识不足。
1.遗传因素与环境因素 同卵双生子中T2DM的同病率接近100%，但起病和病情进程则受环境因素的影响而变异甚大。其遗传特点为：①参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而对血糖值无直接影响；②每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个别为主效基因；③每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；④多基因异常的总效应形成遗传易感性。环境因素包括年龄增长、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗和T2DM的发生密切相关。
2.胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷 β细胞功能缺陷导致不同程度的胰岛素缺乏和组织(特别是骨骼肌和肝脏)的胰岛素抵抗是T2DM发病的两个主要环节。不同病人其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在发病中的重要性不同，同一病人在疾病进程中两者的相对重要性也可能发生变化。在存在胰岛素抵抗的情况下，如果β细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常；当β细胞功能无法代偿胰岛素抵抗时，就会发生T2DM。
（1）胰岛素抵抗：胰岛素降低血糖的主要机制包括抑制肝脏葡萄糖产生、刺激内脏组织(如肝脏)对葡萄糖的摄取以及促进外周组织(骨骼肌、脂肪)对葡萄糖的利用。胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低。
胰岛素抵抗是T2DM的特性，现认为可能是多数T2DM发病的始发因素，且产生胰岛素抵抗的遗传背景也会影响β细胞对胰岛素抵抗的代偿能力。但胰岛素抵抗的发生机制至今尚未阐明。目前主要有脂质超载和炎症两种论点：脂肪细胞增大致血液循环中游离脂肪酸(FFA)及其代谢产物水平增高以及在非脂肪细胞(主要是肌细胞、肝细胞、胰岛β细胞)内沉积，从而抑制胰岛素信号转导；增大的脂肪细胞吸引巨噬细胞，分泌炎症性信号分子(如TNF-α、抵抗素、IL-6等)，通过Jun氨基端激酶(JNK)阻断骨骼肌内的胰岛素信号转导；两者相互交叉，互有补充。
（2）β细胞功能缺陷：在T2DM的发病中起关键作用，β细胞对胰岛素抵抗的失代偿是导致T2DM发病的最后共同机制。从糖耐量正常到IGT到T2DM的进程中，β细胞功能呈进行性减退。
β细胞功能缺陷主要表现为：①胰岛素分泌量的缺陷：T2DM早期空腹胰岛素水平正常或升高，葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多；随着疾病进展，胰岛素最大分泌水平降低。②胰岛素分泌模式异常：静脉注射葡萄糖后(IVGTT或高糖钳夹试验)第一时相胰岛素分泌减弱或消失；口服葡萄糖耐量试验中早时相胰岛素分泌延迟、减弱或消失；疾病早期第二时相(或晚时相)胰岛素分泌呈代偿性升高及峰值后移。病情进一步发展则对葡萄糖和非葡萄糖刺激反应均减退。胰岛素脉冲式分泌缺陷：胰岛素快速分泌减弱及昼夜节律紊乱。③胰岛素分泌质的缺陷：胰岛素原/胰岛素的比例增加。
目前造成胰岛β细胞缺陷的病因和易感因素、导致β细胞损害的启动因素和加重机制仍不明确。可能涉及多因素，且可能主要是由基因决定的。在糖尿病发病过程中，线粒体功能异常、三羧酸循环碳的提供和消耗异常、AMPK/丙二酰辅酶A、TG/FFA循环、β细胞合成和分泌胰岛素的生物学过程的障碍、子宫内或生命早期的内分泌激素改变和营养不良等引起的β细胞数量减少等都可能是β细胞缺陷的先天因素；糖脂毒性、氧化应激、内质网应激等则可能是β细胞缺陷的始动因素；而糖脂毒性、氧化应激和内质网应激、胰岛炎症、糖基化终末产物在胰岛堆积、胰岛脂肪和(或)淀粉样物质沉积等，导致β细胞对葡萄糖的敏感性下降、β细胞低分化(或转分化)和(或)过度凋亡等使β细胞的结构和功能进一步恶化。
3.胰岛α细胞功能异常和肠促胰素分泌缺陷 胰岛中α细胞分泌胰高血糖素在保持血糖稳态中起重要作用。正常情况下，进餐后血糖升高刺激早时相胰岛素分泌和胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)分泌，抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而使肝糖输出减少，防止出现餐后高血糖。T2DM病人由于胰岛β细胞数量明显减少，α/β细胞比例显著增加；同时α细胞对葡萄糖的敏感性下降，从而导致胰高血糖素分泌增多，肝糖输出增加。
肠促胰素GLP-1由肠道L细胞分泌，主要生物作用包括刺激β细胞葡萄糖介导的胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌。其他生物学效应包括延缓胃内容物排空、抑制食欲及摄食、促进β细胞增殖和减少凋亡、改善血管内皮功能和保护心脏功能等。GLP-1在体内迅速被DPP-IV降解而失去生物活性，其血浆半衰期不足2分钟。已证实，T2DM病人负荷后GLP-1的释放曲线低于正常个体；提高T2DM病人GLP-1水平后，可观察到葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，并可恢复α细胞对葡萄糖的敏感性。
胰岛α细胞功能异常和GLP-1分泌缺陷在T2DM发病中也起重要作用。
4.肠道 近年研究表明，T2DM病人肠道菌群结构及功能与健康人不同，肠道菌群可能通过干预宿主营养及能量的吸收利用、影响体质量和胆汁酸代谢、促进脂肪的合成及储存、影响慢性低度炎症反应等机制参与T2DM的发生发展。
5.T2DM的自然史 T2DM早期存在胰岛素抵抗而β细胞可代偿性增加胰岛素分泌时，血糖可维持正常；当β细胞无法分泌足够的胰岛素以代偿胰岛素抵抗时，则会进展为IGR和糖尿病。IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段较长，部分病人可仅通过生活方式干预即可使血糖得到控制，多数病人则需在此基础上使用口服降糖药使血糖达理想控制；随β细胞分泌胰岛素功能进行性下降，病人需应用胰岛素控制高血糖，但不依赖外源胰岛素维持生命；但随着病情进展，相当一部分病人需用胰岛素控制血糖及维持生命。
【临床表现】
（一）基本临床表现
1.代谢紊乱症状群 血糖升高后因渗透性利尿引起多尿，继而口渴多饮；外周组织对葡萄糖利用障碍，脂肪分解增多，蛋白质代谢负平衡，渐见乏力、消瘦，儿童生长发育受阻；病人常有易饥、多食。故糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤瘙痒，尤其外阴瘙痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶状体渗透压改变而引起屈光改变致视物模糊。许多病人无任何症状，仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖。
2.并发症和(或)伴发病 见下文。
（二）常见类型糖尿病的临床特点
1.T1DM
（1）免疫介导性T1DM(1A型)：诊断时临床表现变化很大，可以是轻度非特异性症状、典型三多一少症状或昏迷。多数青少年病人起病较急，症状较明显；如未及时诊断治疗，当胰岛素严重缺乏时，可出现糖尿病酮症酸中毒(详见下文“DKA”)。多数TIDM病人起病初期都需要胰岛素治疗，使代谢恢复正常，但此后可能有持续数周至数个月不等的时间需要的胰岛素剂量很小，即所谓“蜜月期”，这是由于β细胞功能得到部分恢复。某些成年病人起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段或长或短的不需胰岛素治疗的阶段，称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)”。多数1A型病人血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。胰岛β细胞自身抗体检查可以阳性。
（2）特发性T1DM(1B型)：通常急性起病，β细胞功能明显减退甚至衰竭，临床上表现为糖尿病酮症甚至酸中毒，但病程中β细胞功能可以好转以至于一段时期无需继续胰岛素治疗。β细胞自身抗体检查阴性。病因未明，其临床表型的差异反映出病因和发病机制的异质性。诊断时需排除单基因突变糖尿病。
2.T2DM 为一组异质性疾病。可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病；多数起病隐匿，症状相对较轻，半数以上无任何症状；不少病人因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。常有家族史。很少自发性发生DKA，但在应激、严重感染、中断治疗等诱因下也可发生。临床上与肥胖症、血脂异常、高血压等疾病常同时或先后发生。由于诊断时病人所处的疾病病程不同，其β细胞功能表现差异较大，有些早期病人进食后胰岛素分泌高峰延迟，餐后3-5小时血浆胰岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些病人的首发临床表现。
3.某些特殊类型糖尿病
（1）青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)：是一组高度异质性的单基因遗传病。目前已确定至少有13个亚型。主要临床特征：①有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；②发病年龄小于25岁；③无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗。
（2）线粒体基因突变糖尿病：临床特征为：①母系遗传；②发病早，β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；③身材多消瘦；④常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。
（3）糖皮质激素所致糖尿病：部分病人应用糖皮质激素后可诱发或加重糖尿病，常常与剂量和使用时间相关。多数病人停用后糖代谢可恢复正常。无论以往有否糖尿病，使用糖皮质激素时均应监测血糖，及时调整降糖方案，首选胰岛素控制高血糖。
4.妊娠糖尿病 GDM通常是在妊娠中、末期出现，一般只有轻度无症状性血糖增高。GDM妇女分娩后血糖一般可恢复正常，但未来发生T2DM的风险显著增加，故GDM病人应在产后4~12周筛查糖尿病，并长期追踪观察。
【并发症】
（一）急性严重代谢紊乱
指DKA和高渗高血糖综合征，见下文。
（二）感染性疾病
糖尿病容易并发各种感染，血糖控制差者更易发生也更严重。肾盂肾炎和膀胱炎多见于女性病人，容易反复发作，严重者可发生肾及肾周脓肿、肾乳头坏死。疖、痈等皮肤化脓性感染可反复发生，有时可引起脓毒血症。皮肤真菌感染如足癣、体癣也常见。真菌性阴道炎和巴氏腺炎是女性病人常见并发症，多为白念珠菌感染所致。糖尿病合并肺结核的发生率显著增高，病灶多呈渗出干酪性，易扩展播散，且影像学表现多不典型，易致漏诊或误诊。
（三）慢性并发症
可累及全身各重要器官，可单独出现或以不同组合同时或先后出现。并发症可在诊断糖尿病前已存在，有些病人因并发症作为线索而发现糖尿病。在我国，糖尿病是导致成人失明、非创伤性截肢、终末期肾脏病的主要原因。糖尿病使心脏，脑和周围血管疾病风险增加2-7倍；与非糖尿病人群相比，糖尿病人群全因死亡、心血管病死亡、失明和下肢截肢风险均明显增高。其中心血管疾病是糖尿病病人致残致死的主要原因。
慢性并发症发病机制极其复杂，尚未完全阐明，认为与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、慢性低度炎症状态、血管内皮细胞功能紊乱、血凝异常等多种因素有关。高血糖导致血管损伤与多元醇途径激活、晚期糖基化终末产物形成增加、蛋白激酶C途径激活及己糖胺通路激活等有关；高血糖时线粒体电子传递链过氧化物产生过量引起氧化应激，是以上各条途径的共同机制。
1.微血管病变 微血管是指微小动脉和微小静脉之间、管腔直径在100μm以下的毛细血管及微血管网。微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微血管基底膜增厚和微循环障碍。主要危险因素包括长糖尿病病程、血糖控制不良、高血压、血脂异常、吸烟、胰岛素抵抗等；遗传背景在发病中也起重要作用。微血管病变可累及全身各组织器官，主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中以糖尿病肾病和视网膜病变尤为重要。
（1）糖尿病肾病：慢性肾脏病变(chronic kidney disease，CKD)的一种重要类型，是终末期肾衰竭的主要原因，是T1DM的主要死因。在T2DM，其严重性仅次于心、脑血管疾病。常见于病史超过10年的病人。糖尿病微血管病变主要引起肾小球病变，病理改变有3种类型：①结节性肾小球硬化型：有高度特异性；②弥漫性肾小球硬化型：最常见，对肾功能影响最大，但特异性较低，类似病变也可见于系膜毛细血管性肾小球肾炎和系统性红斑狼疮等疾病；③渗出性病变：特异性不高，也可见于慢性肾小球肾炎。近年发现，肾小管间质病变(如肾间质纤维化、肾小管萎缩等)的发生可以早于肾小球病变，且在肾功能损害进展中起重要作用。肾活检所见组织学改变与临床表现和肾功能损害程度之间缺乏恒定的相关性。
T1DM所致肾损害的发生、发展可分五期，T2DM导致的肾损害也参考该分期。①I期：为糖尿病初期，肾小球超滤过是此期最突出特征，肾体积增大，肾小球入球小动脉扩张，肾血浆流量增加，肾小球内压增加，肾小球滤过率(GFR)明显升高；②II期：肾小球毛细血管基底膜(GBM)增厚及系膜基质轻度增宽；尿白蛋白排泄率(UAER)多数正常，可间歇性增高(如运动后、应激状态)，GFR轻度增高；③III期：早期糖尿病肾病期，GBM增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；出现持续微量白蛋白尿，UAER持续在20-200μg/min(正常<10μg/min)，GFR仍高于正常或正常；④IV期：临床糖尿病肾病期，肾小球病变更重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；尿蛋白逐渐增多，UAER>200μg/min，相当于尿蛋白总量>0.5g/24h；GFR下降；可伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退；部分病人可表现为肾病综合征；⑤V期：尿毒症，多数肾单位闭锁；UAER降低，血肌酐升高，血压升高。美国糖尿病协会(ADA)推荐筛查和诊断微量白蛋白尿采用测定即时尿标本的白蛋白/肌酐比率，<30μg/mg、30~299μg/mg和≥300μg/mg分别定义为正常、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。
（2）糖尿病视网膜病变：病程超过10年的糖尿病病人常合并程度不等的视网膜病变，是失明的主要原因之一。2002年国际临床分级标准依据散瞳后检眼镜检查，将糖尿病视网膜改变分为两大类、六期。I期：微血管瘤、小出血点；II期：出现硬性渗出；III期：出现棉絮状软性渗出；IV期：新生血管形成、玻璃体积血；V期：纤维血管增殖、玻璃体机化；VI期：牵拉性视网膜脱离、失明。以上I~III期为非增殖期视网膜病变(NPDR)，IV~VI期为增殖期视网膜病变(PDR)。当出现PDR时，常伴有糖尿病肾病及神经病变。
（3）其他：心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可引起心肌广泛灶性坏死，称为糖尿病心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。可与其他心脏病共存，预后更差。
2.动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD) 动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、血脂异常等在糖尿病(主要是T2DM)人群中的发生率均明显增高，致糖尿病人群动脉粥样硬化的患病率较高，发病更早，病情进展较快。动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。
3.神经系统并发症 可累及神经系统任何一部分。病因复杂，可能涉及动脉粥样硬化血管疾病和微血管病变、代谢因素、自身免疫机制以及生长因子不足等。
（1）中枢神经系统并发症：①伴随严重DKA、高渗高血糖综合征或低血糖症出现的神志改变；②缺血性脑卒中；③脑老化加速及老年性痴呆等。
（2）周围神经病变：常见的类型有：①远端对称性多发性神经病变：是最常见的类型；以手足远端感觉运动神经受累最多见。通常为对称性，典型者呈手套或袜套式分布；下肢较上肢严重，先出现肢端感觉异常，可伴痛觉过敏、疼痛；后期感觉丧失，可伴运动神经受累，手足小肌群萎缩，出现感觉性共济失调及神经性关节病(Charcot关节)。腱反射早期亢进、后期减弱或消失，音叉震动感减弱或消失。电生理检查可早期发现感觉和运动神经传导速度减慢。②局灶性单神经病变：可累及任何脑神经或脊神经，但以动眼神经、正中神经及腘神经最常见，一般起病急，表现为病变神经分布区域疼痛，常是自限性。③非对称性的多发局灶性神经病变：指同时累及多个单神经的神经病变。④多发神经根病变(糖尿病性肌萎缩)：最常见为腰段多发神经根病变，典型表现为初起股、髋和臀部疼痛，后骨盆近端肌群软弱、萎缩。
诊断糖尿病周围神经病变时需排除其他病因引起的神经病变。
（3）自主神经病变：一般认为有症状者预后不良。多影响胃肠、心血管、泌尿生殖系统等。临床表现为胃排空延迟(胃轻瘫)、腹泻(饭后或午夜)、便秘等；休息时心动过速、直立性低血压、寂静性心肌缺血、QT间期延长等，严重者可发生心脏性猝死；残尿量增加、尿失禁、尿潴留等；其他还有阳痿、瞳孔改变(缩小且不规则、光反射消失、调节反射存在)、排汗异常(无汗、少汗或多汗)等。
4.糖尿病足 指与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和(或)深层组织破坏，是糖尿病最严重和治疗费用最多的慢性并发症之一，是糖尿病非外伤性截肢的最主要原因。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、胼胝(高危足)；重者可出现足部溃疡、坏疽。
5.其他 糖尿病还可引起视网膜黄斑病、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等。口腔疾病也是常见的糖尿病并发症，而年龄≥30岁的口腔疾病病人不少存在糖代谢异常。皮肤病变也很常见，某些为糖尿病特异性，大多数为非特异性。糖尿病病人某些癌症如肝癌、胰腺癌、膀胱癌等的患病率升高。此外，抑郁、焦虑和认知功能损害等也较常见。
【实验室检查】
（一）糖代谢异常严重程度或控制程度的检查
1.尿糖测定 尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索。但尿糖阳性只是提示血糖值超过肾糖阈(约10mmol/L)，因而尿糖阴性不能排除糖尿病可能。并发肾脏病变时，肾糖阈升高，虽然血糖升高，但尿糖阴性。肾糖阈降低时，虽然血糖正常，尿糖可阳性。
2.血糖测定和口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT) 血糖升高是诊断糖尿病的主要依据，也是判断糖尿病病情和控制情况的主要指标。血糖值反映的是瞬间血糖状态，常用葡萄糖氧化酶法测定。抽静脉血或取毛细血管血，可用血浆、血清或全血。如血细胞比容正常，血浆、血清血糖数值比全血血糖可升高15%。诊断糖尿病时必须用静脉血浆测定血糖，治疗过程中随访血糖控制情况可用便携式血糖计测定末梢血糖。
当血糖高于正常范围而又未达到糖尿病诊断标准时，须进行OGTT。OGTT应在无摄入任何热量8小时后，清晨空腹进行，成人口服75g无水葡萄糖，溶于250~300ml水中，5~10分钟内饮完，测定空腹及开始饮葡萄糖水后2小时静脉血浆葡萄糖。儿童服糖量按1.75g/kg计算，总量不超过75g。
如下因素可影响OGTT结果的准确性：试验前连续3日膳食中糖类摄入受限、长期卧床或极少活动、应激情况、应用药物(如噻嗪类利尿剂、β受体阻断剂、糖皮质激素等)、吸烟等。因此急性疾病或应激情况时不宜行OGTT；试验区程中，受试者不喝茶及咖啡、不吸烟、不做剧烈运动；试验前3天内摄入足量碳水化合物；试验前3~7天停用可能影响结果的药物。
3.糖化血红蛋白(HbA1c)和糖化血浆白蛋白测定 HbA1c是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应(一种不可逆的蛋白糖化反应)的产物，其量与血糖浓度呈正相关。HbA1c有a、b、c三种，以HbA1c最为主要。正常人HbA1c占血红蛋白总量的3%~6%，不同实验室之间其参考值有一定差异。血糖控制不良者HbA1c升高，并与血糖升高的程度和持续时间相关。由于红细胞在血液循环中的寿命约为120天，因此HbA1c反映患者近8-12周平均血糖水平。需要注意HbA1c受检测方法、有否贫血和血红蛋白异常疾病、红细胞转换速度、年龄等诸多因素的影响。另外，HbA1c不能反映瞬时血糖水平及血糖波动情况，也不能确定是否发生过低血糖。
血浆蛋白(主要为白蛋白)同样也可与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应而形成果糖胺(fructosamine，FA)，其形成的量也与血糖浓度和持续时间相关，正常值为1.7-2.8mmol/L。由于白蛋白在血中半衰期为19天，故FA反映患者近2-3周内平均血糖水平，为糖尿病患者近期病情监测的指标。
（二）胰岛β细胞功能检查
1.胰岛素释放试验 正常人空腹基础血浆胰岛素为35-145pmol/L(5-20mU/L)，口服75g无水葡萄糖(或100g标准面粉制作的馒头)后，血浆胰岛素在30-60分钟上升至高峰，峰值为基础值的5-10倍，3~4小时恢复到基础水平。本试验反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。胰岛素测定受血清中胰岛素抗体和外源性胰岛素干扰。
2.C肽释放试验 方法同上。正常人空腹基础值不小于400pmol/L，高峰时间同上，峰值为基础值的5-6倍。也反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。C肽测定不受血清中的胰岛素抗体和外源性胰岛素影响。
3.其他检测 β细胞功能的方法如静脉注射葡萄糖-胰岛素释放试验和高糖钳夹试验可了解胰岛素释放第一时相；胰高血糖素-C肽刺激试验和精氨酸刺激试验可了解非糖介导的胰岛素分泌功能等。可根据病人的具体情况和检查目的而选用。
（三）并发症检查
急性严重代谢紊乱时的酮体、电解质、酸碱平衡检查，心、肝、肾、脑、眼科、口腔以及神经系统的各项辅助检查等。
（四）有关病因和发病机制的检查
GADA、ICA、IAA、IA-2A及ZnT8A的联合检测；胰岛素敏感性检查；基因分析等。
【诊断与鉴别诊断】
在临床工作中要善于发现糖尿病，尽可能早期诊断和治疗。糖尿病诊断以血糖异常升高作为依据，血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点是依据血糖值与糖尿病和糖尿病特异性并发症(如视网膜病变)发生风险的关系来确定。应注意如单纯检查空腹血糖，糖尿病漏诊率高，应加验餐后血糖，必要时进行OGTT。诊断时应注意是否符合糖尿病诊断标准、分型、有无并发症(及严重程度)和伴发病或加重糖尿病的因素存在。
1.诊断线索 ①三多一少症状。②以糖尿病各种急慢性并发症或伴发病首诊的病人。③高危人群：有IGR史；年龄≥45岁；超重或肥胖；T2DM的一级亲属；GDM史；多囊卵巢综合征；长期接受抗抑郁症药物治疗等。此外，45岁以上健康体检或因各种疾病、手术住院时应常规排除糖尿病。
2.诊断标准
糖尿病诊断标准
(WHO糖尿病专家委员会报告，1999年)
诊断标准 静脉血浆葡萄糖水平（mmol/L）
（1）糖尿病症状加随机血糖 ≥11.1
或
（2）空腹血糖(FPG) ≥7.0
或
（3）OGTT 2小时血糖(2hPG) ≥11.1
注：若无典型“三多一少”的症状，需再测一次予证实，诊断才能成立。随机血糖不能用来诊断IFG或IGT
我国目前采用国际上通用WHO糖尿病专家委员会(1999)提出的诊断和分类标准，要点如下：
（1）糖尿病诊断是基于空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、随机血糖(任意时间点)或OGTT中2小时血糖值(2 hours plasma glucose，2hPG)。空腹指至少8小时内无任何热量摄入；任意时间指一日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量。糖尿病症状指多尿、烦渴多饮和难以解释的体重减轻。FPG 3.9-6.0mmol/L为正常；6.1-6.9mmol/L为IFG；≥7.0mmol/L应考虑糖尿病。OGTT 2hPG<7.7mmol/L为正常糖耐量；7.8-11.0mmol/L为IGT；≥11.1mmol/L应考虑糖尿病。
（2）糖尿病的临床诊断推荐采用葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖。
（3）对于无糖尿病症状、仅一次血糖值达到糖尿病诊断标准者，须在另一天复查核实而确定诊断；如复查结果未达到糖尿病诊断标准，应定期复查。IFG或IGT的诊断应根据3个月内的两次OGTT结果，用其平均值来判断。严重疾病或应激情况下，可发生应激性高血糖，但常为暂时性和自限性，因此不能据此时血糖诊断糖尿病，须在应激消除后复查才能明确其糖代谢状况。
（4）儿童糖尿病诊断标准与成人相同。
（5）妊娠糖尿病强调对具有高危因素的孕妇(GDM个人史、肥胖、尿糖阳性、或有糖尿病家族史者)，孕期首次产前检查时，使用普通糖尿病诊断标准筛查孕前未诊断的T2DM，如达到糖尿病诊断标准即可判断孕前就患有糖尿病。如初次检查结果正常，则在孕24-28周行75gOGTT，筛查有无GDM：达到或超过下列至少一项指标：FPG≥5.1mmol/L，1hPG≥10.0mmol/L和(或)2hPG≥8.5mmol/L可诊断GDM。
（6）关于应用HbA1c诊断糖尿病HbA1c能稳定和可靠地反映病人的预后。ADA已经将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断标准，WHO也建议在条件成熟的地方采用HbA1c作为糖尿病的诊断指标。由于我国有关HbA1c诊断糖尿病切点的相关资料尚不足，且缺乏HbA1c检测方法的标准化，故目前在我国尚不推荐采用HbA1c诊断糖尿病。但对于采用标准化检测方法并且有严格质量控制的单位，HbA1c≥6.5%可作为诊断糖尿病的参考。如果测得的HbA1c和血糖水平之间存在明显的不一致，应该考虑由于血红蛋白变异(如血红蛋白病)对HbA1c检测干扰的可能性，并考虑用无干扰的方法或血浆血糖的标准诊断糖尿病。
3.鉴别诊断 注意鉴别其他原因所致尿糖阳性。
甲亢、胃空肠吻合术后，因碳水化合物在肠道吸收快，可引起进食后1/2-1小时血糖过高，出现糖尿，但FPG和2hPG正常。严重肝病时肝糖原合成受阻，肝糖原贮存减少，进食后1/2-1小时血糖过高，出现糖尿，但FPG偏低，餐后2-3小时血糖正常或低于正常。
4.分型 最重要的是鉴别T1DM和T2DM，由于二者缺乏明确的生化或遗传学标志，分型主要根据临床特点和发展过程，从发病年龄、起病急缓、症状轻重、体重、有否酮症酸中毒倾向、是否依赖外源胰岛素维持生命等方面，结合胰岛β细胞自身抗体和β细胞功能检查结果而进行临床综合分析判断。从上述各方面来说，二者的区别都是相对的，有些病人诊断初期可能同时具有T1DM和T2DM的特点，暂时很难明确归为T1DM或T2DM，这时可先做一个临时性分型，用于指导治疗。然后依据对治疗的初始反应和β细胞功能的动态变化再重新评估和分型。此外，目前临床上诊断的T2DM可能是一组异质性疾病，随着对糖尿病发病机制研究的深入，将来很可能会有相当一部分归入特殊类型糖尿病。
MODY 和线粒体基因突变糖尿病有一定临床特点，但确诊有赖于基因检测。
5.并发症和伴发病的诊断 对糖尿病的各种并发症及经常伴随出现的肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停、癌症、认知功能障碍、焦虑症、抑郁症等也须进行相应检查和诊断，以便及时治疗。
T1DM应根据症状和体征进行自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮等筛查。
【治疗】
由于糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明，目前仍缺乏病因治疗。
糖尿病治疗的近期目标是控制高血糖和相关代谢紊乱以消除糖尿病症状和防止急性严重代谢紊乱；远期目标是预防和(或)延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展，维持良好健康和学习、劳动能力，保障儿童生长发育，提高病人的生活质量、降低病死率和延长寿命。
糖尿病管理强调以病人为中心的协同管理模式，管理团队应包括临床医师、护士、营养师、运动学专家、药剂师、口腔医师、足病师及精神科医师等，病人从中得到专业治疗，并积极参与整个治疗过程。在糖尿病诊疗过程中要充分考虑病人的临床特征(如年龄、BMI、性别、种族、遗传差异、合并症、低血糖风险等)及病人的偏好、需求、价值取向。所有临床决策均需病人与临床医师共同制订。
重视对糖尿病病人的综合医学评估和合并症评估。在病人首次就诊时即应进行完整的医学评估，后续随访也应定期评估，包括并发症和合并症情况和管理、社会心理状态、病人自我管理情况、营养状态、社会支持等。
使新诊断的糖尿病病人达到良好血糖控制可延缓糖尿病微血管病变的发生、发展；早期良好控制血糖可能对动脉粥样硬化性心血管疾病有长期的保护作用(代谢记忆效应)，尚可保护β细胞功能以及改善胰岛素敏敏性；全面控制T2DM的危险因素可明显降低动脉粥样硬化性心血管疾病和微血管病变的发生风险和死亡风险。故糖尿病管理须遵循早期和长期、积极而理性、综合治疗和全面达标、治疗措施个体化等原则。IDF提出糖尿病综合管理五个要点(有“五驾马车”之称)：糖尿病教育、医学营养治疗、运动治疗、血糖监测和药物治疗。
应对血糖控制的风险与获益、可行性和社会因素等进行综合评估，为病人制定合理的个体化HbA1c控制目标。对大多数非妊娠成人，HbA1c的合理控制目标为＜7%；而对病程短、预期寿命长、无明显CVD等病人，可考虑更严格的HbA1c目标；对于有严重低血糖病史、预期寿命有限、已有显著微血管或大血管并发症、糖尿病病程长的病人，应采用较为宽松的HbA1c目标。
（一）糖尿病健康教育
是重要的基础管理措施，是决定糖尿病管理成败的关键。健康教育包括糖尿病防治专业人员的培训，医务人员的继续医学教育，病人及其家属和公众的卫生保健教育。每位糖尿病病人均应接受全面糖尿病教育，充分认识糖尿病并掌握自我管理技能。
（二）医学营养治疗
医学营养治疗(medical nutrition therapy，MNT)是糖尿病基础管理措施，是综合管理的重要组成部分。推荐所有糖尿病病人接受由营养师制订的个体化的医学营养治疗。对医学营养治疗的依从性是决定病人能否达到理想代谢控制的关键影响因素。其主要目标是：帮助病人制订营养计划和形成良好的饮食习惯、纠正代谢紊乱、达到良好的代谢控制，减少ASCVD的危险因素、提供最佳营养以改善病人健康状况、增加胰岛素敏感性和减缓β细胞功能障碍的进展。总的原则是确定合理的总能量摄入，合理、均衡地分配各种营养物质，恢复并维持理想体重。
1.合理控制总热量 控制总能量摄入，体重低于理想体重者、儿童、孕妇、哺乳期妇女、伴有消耗性疾病者，能量摄入可适当增加10%-20%；肥胖者酌减，使体重逐渐恢复至理想体重的±5%左右。病人每天总能量根据年龄、身高、体重、劳动强度而定。理想体重的估算公式为：理想体重(kg)=身高(cm)-105。成人正常体重者完全卧床时每日每千克理想体重给予能量15-20kcal，休息状态下25~30kcal，轻体力劳动30-35kcal，中度体力劳动35-40kcal，重体力劳动40kcal以上。
2.营养物质分配 保证碳水化合物的摄入，膳食中碳水化合物供给量应占总热量的50%~60%，成年病人每日主食摄入量为250-400g，肥胖者酌情可控制在200-250g。不同种类碳水化合物引起血糖增高的速度和程度有很大不同，可用食物血糖生成指数(glycemic index，GI)来衡量。GI指进食恒量的食物(含50g碳水化合物)后2-3小时内的血糖曲线下面积相比空腹时的增幅除以进食50g葡萄糖后的相应增幅，是反映食物引起血糖应答特性的生理学指标。GI≤55为低GI食物，55~70为中GI食物，GI≥70为高GI食物。糖尿病病人应选择低GI食物，有利于血糖控制和控制体重。应限制单、双糖的摄入，可适量摄入糖醇和非营养性甜味剂。
蛋白质摄入量应占总热量的15%-20%，成年病人每日每千克理想体重0.8-1.2g；孕妇、哺乳期妇女、营养不良或伴消耗性疾病者增至1.5~2.0g；伴有糖尿病肾病而肾功能正常者应限制至0.8g；肾小球滤过率降低者，需降至0.6~0.7g。蛋白质应至少有1/2来自动物蛋白质，以保证必需氨基酸的供给。
每日脂肪摄入量占总热量的25%-30%，其中饱和脂肪酸摄入量小于总能量的10%，胆固醇摄入量<300mg/d。
富含膳食纤维的食品可延缓食物吸收，降低餐后血糖高峰，有利于改善糖、脂代谢紊乱，并增加饱腹感。建议我国成人膳食纤维的摄入量为25~30g/d。每日摄入食盐应限制在6g以下。戒烟限酒。
3.合理餐次分配 确定每日饮食总热量和糖类、蛋白质、脂肪的组成比例后，按每克糖类、蛋白质产热4kcal，每克脂肪产热9kcal，将热量换算为食品后制订食谱，并根据个体生活习惯、病情和配合药物治疗需要进行安排。可按每日三餐分配为1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3等模式。规律饮食、定时定量，注意进餐顺序。
4.随访 以上仅是原则估算，在治疗过程中随访调整十分重要。养成良好的饮食习惯。
（三）运动治疗
在糖尿病的管理中占重要地位，尤其对肥胖的T2DM病人，运动可增加胰岛素敏感性，有助于控制血糖和体重。根据年龄、性别、体力、病情、有无并发症以及既往运动情况等，在医师指导下开展有规律的合适运动，循序渐进，并长期坚持。久坐时应每隔30分钟进行一次短暂的身体活动，建议每周150分钟中等强度运动。运动前、后要监测血糖。运动量大或激烈运动时应建议病人调整食物及药物，以免发生低血糖。T1DM病人为避免血糖波动过大，体育锻炼宜在餐后进行。血糖>14~16mmol/L、近期频繁发作低血糖或者血糖波动较大、有糖尿病急性并发症和严重心、脑、眼、肾等慢性并发症者暂不适宜运动。
（四）病情监测
包括血糖监测、其他CVD危险因素和并发症的监测。
血糖监测基本指标包括空腹血糖、餐后血糖和HbA1c。建议病人应用便携式血糖仪进行自我血糖监测(SMBG)，指导调整治疗方案。持续血糖监测(CGM)可作为无症状低血糖和(或)频发低血糖病人SMBG的补充。HbA1c用于评价长期血糖控制情况，也是临床指导调整治疗方案的重要依据之一，病人初诊时都应常规检查，开始治疗时每3个月检测1次，血糖达标后每年也应至少监测2次。也可用糖化血清白蛋白来评价近2-3周的血糖控制情况。
对于糖尿病前期和糖尿病的人群，评估并治疗其他心血管疾病危险因素。病人每次就诊时均应测量血压；每年至少1次全面了解血脂以及心、肾、神经、眼底等情况，尽早给予相应处理。
（五）高血糖的药物治疗
包括口服药物和注射制剂两大类。在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时应用降糖药物治疗。
口服降糖药物主要有促胰岛素分泌剂(磺脲类和格列奈类)、双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-IV抑制剂(DPP-V抑制剂)和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2抑制剂)。
注射制剂有胰岛素及胰岛素类似物、胰高血糖素样多肽-1受体激动剂(GLP-1受体激动剂)。
1.口服降糖药物 T2DM是进展性的疾病，为使血糖控制达标，临床上多数病人需药物治疗，且常常需要多种口服降糖药物的联合治疗。
（1）促胰岛素分泌剂
1)磺脲类(sulfonylureas，SUs)：SUs的主要作用为刺激β细胞分泌胰岛素，其作用于β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道(KATP)，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降。其促胰岛素分泌作用不依赖于血糖浓度。SUs降血糖作用的前提是机体尚保存一定数量有功能的β细胞。磺脲类药物可以使HbA1c降低1%-2%。常用磺脲类药物：格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列吡嗪控释片、格列齐特(gliclazide)、格列齐特缓释片、格列喹酮(gliquidone)、格列美脲(glimepiride)。
适应证：SUs作为单药治疗主要选择应用于新诊断的T2DM非肥胖病人、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。随着疾病进展，SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。当T2DM晚期β细胞功能衰竭时，SUs不再有效，而须采用外源性胰岛素替代治疗。
禁忌证或不适应证：T1DM，有严重并发症或β细胞功能很差的T2DM，儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围术期，全胰腺切除术后，对SUs过敏或有严重不良反应者等。
不良反应：①低血糖反应：最常见而重要，常发生于老年病人(60岁以上)，肝肾功能不全或营养不良者，药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则或减少、饮含酒精饮料等为常见诱因。②体重增加。③皮肤过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒等。④消化系统：上腹不适、食欲减退等，偶见肝功能损害、胆汁淤积性黄疸。⑤心血管系统：某些SUs可减弱心肌缺血的预处理能力，可能会对心血管系统带来不利影响，但目前尚无资料证实会增加T2DM病人心血管疾病的发病率和病死率。
临床应用：各种SUs虽存在作用强度的差别，但相同片数的各种SUs临床效能大致相似，各种SUs最大剂量时降糖作用也大致一样。建议从小剂量开始，早餐前半小时一次服用，根据血糖逐渐增加剂量，剂量较大时改为早、晚餐前两次服药，直到血糖达到良好控制。格列吡嗪控释药片和格列齐特的缓释药片，每天服药一次。一般来说，格列本脲作用强、价廉，但容易引起低血糖，老年人及肝、肾、心、脑功能不好者慎用；格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮作用较温和，较适用于老年人；轻度肾功能减退时几种药物均仍可使用，中度肾功能减退时宜使用格列喹酮，重度肾功能减退时格列喹酮也不宜使用。应强调不宜同时使用2种SUs，也不宜与其他促胰岛素分泌剂(如格列奈类)合用。
2)格列奈类：非磺脲类促胰岛素分泌剂。此类药物也作用在胰岛β细胞膜上的KATP，但结合位点与SUs不同，是一类快速作用的促胰岛素分泌剂，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，主要用于控制餐后高血糖，也有一定降低空腹血糖作用。于餐前或进餐时口服。可降低HbA1c0.3%~1.5%。
适应证：同SUs，较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年病人。
禁忌证或不适应证：与SUs相同。
不良反应：常见是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较SUs轻。
临床应用：①瑞格列奈(repaglinide)：为苯甲酸衍生物，常用剂量为每次0.5~4mg，每天3次。②那格列奈(nateglinide)：为D-苯丙氨酸衍生物，常用剂量为每次60~120mg，每天3次。③米格列奈(mitiglinide calcium)，常用剂量为每次10-20mg，每天3次。
（2）双胍类(biguanides)：目前广泛应用的是二甲双胍。二甲双胍是T2DM病人控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。
二甲双胍通过激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)信号系统而发挥多方面的代谢调节作用。主要药理作用是通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖；并可改善血脂谱、增加纤溶系统活性、降低血小板聚集性、使动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长受抑制等，可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2%，但不增加体重。
适应证：①作为T2DM治疗一线用药，可单用或联合其他药物。②T1DM：与胰岛素联合应用可能减少胰岛素用量和血糖波动。
禁忌证或不适应证：①肾功能不全(肾小球滤过率<45ml/min)、肝功能不全、缺氧及高热病人禁止使用，慢性胃肠病、慢性营养不良不宜使用；②T1DM不宜单独使用本药；③T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、缺氧、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等；④对药物过敏或有严重不良反应者；⑤酗酒者。
不良反应：①消化道反应：主要副作用，可通过进餐时服药，从小剂量开始、逐渐增加剂量，可减少消化道不良反应；②皮肤过敏反应；③乳酸性酸中毒：为最严重的副作用，但罕见；④单独用药极少引起低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生危险；⑤长期使用可能导致维生素B12缺乏，应定期监测维生素B12水平，必要时补充。
临床应用：高龄不是使用二甲双胍的禁忌。eGFR在45-59ml/min应减量；<45ml/min禁用。行静脉注射碘造影剂检查术，eGFR>60ml/min者检查时停用二甲双胍即可；eGFR在45–60ml/min的病人，在注射碘化造影剂48小时前必须停服二甲双胍；所有病人在检查完成48小时后复查肾功能无恶化时可恢复服用。二甲双胍500~1500mg/d，分2~3次口服，最大剂量一般不超过2g/d。
（3）噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs，格列酮类)：主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)起作用，增加靶组织对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。TZDs促进脂肪重新分布，使脂肪组织从内脏组织转移至皮下组织，可能与其提高胰岛素敏感性的作用有关。TZDs可以使HbA1c下降1.0%-1.5%。
适应证：可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。
禁忌证或不适应证：不宜用于T1DM、孕妇、哺乳期妇女和儿童。有心力衰竭【纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅱ级以上】、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2倍及以上以及严重骨质疏松和骨折病史的病人应禁用。现有或既往有膀胱癌病史或存在不明原因肉眼血尿的病人禁用吡格列酮。
不良反应：单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生风险。体重增加和水肿是TZDs的常见副作用，在与胰岛素合并使用时更加明显。TZDs还与骨折和心力衰竭风险增加相关。
临床应用：①罗格列酮(rosiglitazone)：4~8mg/d，每日1次或分2次口服；②吡格列酮(pioglitazone)：15-45mg/d，每日1次口服。
（4）α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)：食物中淀粉、糊精和双糖(如蔗糖)的吸收需要小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶，AGI抑制这一类酶从而延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。AGI可使HbA1c降低0.5%~0.8%，
不增加体重。
适应证：适用于以碳水化合物为主要食物成分，或空腹血糖正常(或不太高)而餐后血糖明显升高者。可单独用药或与其他降糖药物合用。T1DM病人在胰岛素治疗基础上加用AGI有助于降低餐后高血糖。
禁忌证或不适应证：肠道吸收甚微，通常无全身毒性反应，但肝、肾功能不全者仍应慎用。不适用于有胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童。T1DM病人不得单独使用。
不良反应：常见为胃肠道反应，如腹胀、排气增多或腹泻。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单用本药不引起低血糖，但如与SUs或胰岛素合用，仍可发生低血糖，一旦发生应直接给予葡萄糖口服或静脉注射，进食双糖或淀粉类食物无效。
临床应用：①阿卡波糖(acarbose)：主要抑制α-淀粉酶，每次50-100mg，每日3次；②伏格列波糖(voglibose)：主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，每次0.2mg，每日3次；③米格列醇(miglitol)：每次50~100mg，每日3次。AGI应在进食第一口食物后立即服用。
（5）DPP-IV抑制剂：现已开发出两类基于肠促胰素的降糖药物应用于临床。包括DPP-IV抑制剂和GLP-1受体激动剂。该类药物通过抑制DPP-IV活性而减少GLP-1的失活，提高内源性GLP-1水平。可降低HbA1c0.5%~1.0%。单独使用不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。
适应证：单药使用，或与其他口服降糖药物或胰岛素联合应用治疗T2DM。
禁忌证或不适应证：孕妇、儿童和对DPP-IV抑制剂有超敏反应的病人，T1DM或DKA病人的治疗禁止使用。
不良反应：总体不良反应发生率低。可能出现头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎、关节痛等不良反应，多可耐受。DPP-IV抑制剂整体心血管安全性良好，阿格列汀和沙格列汀不增加心血管事件风险，但可能增加心力衰竭住院风险，尤其是已存在心脏或肾脏疾病的病人。
临床应用：目前在国内上市的有5种DPP-IV抑制剂，包括沙格列汀(saxagliptin)5mg，每日1次；西格列汀(sitagliptin)100mg，每日1次；维格列汀(vildagliptin)50mg，每日1~2次；利格列汀(linagliptin)5mg，每日1次；阿格列汀(alogliptin)25mg，每日1次。肾功能不全的病人在使用时，除了利格列汀，应注意根据eGFR调整药物剂量。
（6）钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂：通过抑制近段肾小管管腔侧细胞膜上的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)的作用而抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈、促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血糖的作用。
SGLT-2抑制剂可降低HbA1c0.5%-1.0%，还具有减轻体重和降低血压作用。另外，SGLT-2抑制剂可降低尿酸水平，减少尿蛋白排泄，降低TC，同时升高HDL-C和LDL-C。临床研究发现，SGLT-2抑制剂恩格列净可降低合并心血管疾病的T2DM病人的全因死亡率和心血管死亡率；坎格列净降低心血管复合终点、心衰住院风险和肾脏复合结局风险。SGLT-2抑制剂单用不增加低血糖风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。
适应证：单独使用，或与其他口服降糖药物及胰岛素联合使用治疗T2DM。
禁忌证或不适应证：T1DM。eGFR<45ml/min禁用。
不良反应：总体不良反应发生率低。可能出现生殖泌尿道感染，多数轻到中度，抗感染治疗有效。部分药物可能增加截肢风险和骨折风险。SGLT-2抑制剂可能会引起酮症酸中毒，在使用期间应密切监测；明确诊断为DKA者应立即停用，并按DKA治疗原则处理。
临床应用：主要有达格列净(dapagliflozin)5~10mg，每日1次；坎格列净(canagliflozin)100~300mg，每日1次；恩格列净(empagliflozin)10-25mg，每日1次。从小剂量开始，根据血糖控制需求和是否耐受可调整至最大剂量。达格列净和恩格列净餐前或餐后服用均可，坎格列净需要在第一次正餐前口服。
2.注射制剂
（1）胰岛素：胰岛素是控制高血糖的重要和有效手段。
1)适应证：①T1DM；②各种严重的糖尿病急性或慢性并发症；③手术、妊娠和分娩；④新发病且与T1DM鉴别困难的消瘦糖尿病病人；⑤新诊断的T2DM伴有明显高血糖；或在糖尿病病程中无明显诱因出现体重显著下降者；⑥T2DM β细胞功能明显减退者；⑦某些特殊类型糖尿病。
2)胰岛素和胰岛素类似物的分类：根据来源和化学结构的不同，可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。按作用起效快慢和维持时间，胰岛素(包括人和动物)又可分为短效、中效、长效和预混胰岛素；胰岛素类似物分为速效、长效和预混胰岛素类似物。
短效胰岛素皮下注射后发生作用快，但持续时间短，可经静脉注射用于抢救DKA；短效胰岛素和速效胰岛素类似物皮下注射主要控制一餐饭后高血糖。中效胰岛素主要有低精蛋白胰岛素(neutral protamine Hagedorn，NPH)，主要用于提供基础胰岛素，可控制两餐饭后高血糖。长效制剂有精蛋白锌胰岛素注射液(protamine zinc insulin，PZI)，主要用于提供基础胰岛素。
胰岛素类似物是通过应用DNA重组技术合成并对其氨基酸序列进行修饰，其也能与胰岛素受体结合，功能及作用与人胰岛素相似，目前已有多种不同氨基酸序列及作用特性的胰岛素类似物，可提供符合临床需要的速效、长效和预混制剂。胰岛素类似物控制血糖的能力与人胰岛素相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面优于人胰岛素。
速效胰岛素类似物：①赖脯胰岛素(insulin lispro)：将胰岛素B链28位的脯氨酸(Pro)与29位的赖氨酸(Lys)位置互换；②门冬胰岛素(insulin aspart)：胰岛素B链28位的脯氨酸被门冬氨酸(Asp)取代；③谷赖胰岛素(insulin glulisine)：胰岛素B链3位的天冬酰胺被赖氨酸(Lys)替代，29位赖氨酸被谷氨酸(Glu)取代。上述改变使胰岛素分子自我聚合能力减弱，能保持单聚体或二聚体状态，皮下注射后吸收加快，通常15分钟起效，30-60分钟达峰，持续2-5小时，更符合进餐时的生理需求。速效胰岛素类似物可于进餐前注射。
长效胰岛素类似物：①甘精胰岛素(insulin glargine)：胰岛素A链21位的门冬氨酸换成甘氨酸，并在B链C末端加上两分子精氨酸，使等电点偏向酸性，在生理pH体液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，缓慢分解吸收。②地特胰岛素(insulin detemir)：在胰岛素B链29位赖氨酸上接一个游离脂肪酸侧链，切去第30位苏氨酸，经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。③德谷胰岛素(insulin degludec)：去掉其B链第30位氨基酸，再通过1个谷氨酸连接子，将一条16碳脂肪二酸的侧链连接到B链第29位上，德谷胰岛素的制剂中添加了苯酚、锌，使各个六聚体相互作用结合，形成稳定的多六聚体，从而达到缓慢释放进入血液循环的目的。长效胰岛素类似物提供的基础胰岛素水平较稳定，血糖控制较好，低血糖发生减少。
胰岛素使用注意事项：制剂类型、注射技术、注射部位、病人反应性差异、胰岛素抗体形成等均可影响胰岛素起效时间、作用强度和持续时间。胰岛素不能冷冻保存，应避免温度过高、过低及剧烈晃动。我国常用制剂有每毫升含40U和100U两种规格，使用时应注意注射器与胰岛素浓度匹配。现有各种比例的预混制剂，常用的是含30%(或50%)短效或速效和70%(或50%)中效的制剂，使用方便；但由于其比例固定，仅适用于血糖波动性小且容易控制的病人。胰岛素“笔”型注射器使用预装胰岛素(或胰岛素类似物)的笔芯，使用方便且便于携带。接受胰岛素治疗前病人应接受教育，掌握正确胰岛素注射技术；开始治疗后还需对病人进行跟踪，鼓励和指导病人进行自我血糖监测。
3)胰岛素使用原则和方法：使用原则：①胰岛素治疗应在综合治疗基础上进行；②胰岛素治疗方案应力求模拟生理性胰岛素分泌模式；③从小剂量开始，根据血糖水平逐渐调整至合适剂量。
T1DM：一经诊断就应开始胰岛素治疗并需终身替代治疗。由于病人残余β细胞数量和功能有差异，胰岛素治疗方案要注意个体化。①某些LADA病人早期或部分T1DM病人在“蜜月期”，可短期使用预混胰岛素每日2次注射。但预混胰岛素不宜用于T1DM的长期治疗。②多数病人需采用多次皮下注射胰岛素或持续皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII，俗称胰岛素泵)方案，尤其β细胞功能已衰竭或妊娠时。初始剂量为0.5-1.0U/(kg·d)；其中全天剂量的40%~50%用于提供基础胰岛素，剩余部分分别用于每餐前。例如每餐前20-30分钟皮下注射短效胰岛素(或餐前即时注射速效胰岛素类似物)，睡前注射中效或长效胰岛素(或胰岛素类似物)以提供基础胰岛素；胰β功能特别差、血糖波动大者可另于早餐前给予一次小剂量中效或长效胰岛素以维持日间的基础水平。CSII可提供更接近生理性胰岛素分泌模式的胰岛素治疗方法，低血糖发生风险较少。
T2DM：在如下情况下应考虑起始胰岛素：①经生活方式干预和较大剂量多种口服降糖药联合治疗，血糖仍未达控制目标(HbA1c≥7.0%)；②在糖尿病病程中，出现无明显诱因的体重显著下降时；③对症状显著，血糖明显升高的新诊断T2DM，诊断时即可考虑胰岛素治疗，可以联用或不联用其他药物。可根据病人的具体情况，选择基础胰岛素(通常白天继续服用口服降糖药，睡前注射中效胰岛素或长效胰岛素类似物)或预混胰岛素，根据病人的血糖水平，选择每日1~2次的注射方案；当使用每日2次注射方案时，应停用促胰岛素分泌剂。胰岛素替代治疗的适应证主要包括：T2DM β细胞功能明显减退、口服降糖药治疗反应差伴体重减轻或持续性高血糖、难以分型的消瘦糖尿病等。治疗方案可为每天注射2次预混胰岛素或预混胰岛素类似物；也可以采用餐时+基础的多次皮下注射胰岛素、每日3次预混胰岛素类似物或CSII等胰岛素替代治疗方案。
总而言之，可先为病人制订试用方案，逐渐调整至达到良好血糖控制。
采用替代胰岛素治疗方案后，有时早晨空腹血糖仍然较高，可能的原因是：①夜间胰岛素应用不足；②“黎明现象(dawn phenomenon)”：即夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明短时间内出现高血糖，可能由于清晨皮质醇、生长激素等分泌增多所致；③Somogyi效应：即夜间曾有低血糖，在睡眠中未被察觉，但导致体内胰岛素拮抗激素分泌增加，继而发生低血糖后的反跳性高血糖。夜间多次(于0、2、4、6、8时)测定血糖，有助于鉴别早晨高血糖的原因。
采用强化胰岛素治疗时，低血糖症发生率增加，应注意避免、及早识别和处理。2岁以下幼儿、老年病人、已有严重并发症者均不宜采用强化胰岛素治疗。
糖尿病病人在急性应激时，容易促使代谢紊乱迅速恶化。此时不论哪一种类型糖尿病，也不论原用哪一类药物，均应使用胰岛素治疗以渡过急性期，待应激消除后再调整糖尿病治疗方案。急性期血糖控制良好与预后有密切关系，但应注意避免发生低血糖，对老年、合并急性心肌梗死或脑卒中的病人尤其要小心，目前建议危重病人血糖维持在7.8-10.0mmol/L较合适。糖尿病病人如需施行择期大手术，应至少在手术前3天即开始使用或改用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素或联合应用短效和中效制剂，术后恢复期再调整糖尿病治疗方案。上述情况下，如需静脉滴注葡萄糖液，可每2~4g葡萄糖加入1U短效胰岛素。
4)胰岛素的抗药性和不良反应：各种胰岛素制剂因本身来源、结构、成分特点及含有一定杂质，有抗原性和致敏性。胰岛素类似物的抗原性与人胰岛素类似。胰岛素抗药性指在无DKA也没有拮抗胰岛素因素的情况下，每日胰岛素需要量超过100U或200U，机制不明，极少发生。可试用静脉注射20U并观察1/2-1小时，如仍无效，应给予静脉滴注，有时每日剂量可达1000U以上，必要时联合应用糖皮质激素及口服降糖药治疗。由于胰岛素可从已形成的复合物中分离并使循环中游离胰岛素骤增，引起严重低血糖，故应严密监护、及早发现和处理。胰岛素抗药性经适当治疗后可消失。
胰岛素的主要不良反应是低血糖，与剂量过大和(或)饮食失调有关。胰岛素治疗初期可因钠潴留而发生轻度水肿，可自行缓解；部分病人出现视物模糊，为晶状体屈光改变，常于数周内自然恢复。胰岛素过敏反应通常表现为注射部位瘙痒或荨麻疹样皮疹，罕见严重过敏反应。处理措施包括更换胰岛素制剂，使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法等。严重者需停止或暂时中断胰岛素治疗。脂肪营养不良为注射部位皮下脂肪萎缩或增生，停止在该部位注射后可缓慢自然恢复，应经常更换注射部位以防止其发生。
（2）GLP-1受体激动剂：与胰腺β细胞的GLP-1受体结合后，可葡萄糖依赖性地刺激胰岛素合成和分泌；减少胰高血糖素释放；还可作用于中枢神经系统GLP-1受体，进而减少食物摄入；并通过促进棕色脂肪组织的生热作用和白色脂肪组织分解以增加能量消耗；延迟胃排空。
GLP-1受体激动剂均需皮下注射，可使HbA1c降低1.0%~1.5%，且有显著的降低体重作用。目前已上市或即将上市的GLP-1受体激动剂有短效制剂：艾塞那肽、利司那肽和利西拉来；长效制剂：利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、艾塞那肽缓释混悬液、他司鲁肽等。艾塞那肽，贝那鲁肽和利拉鲁肽等3种GLP-1受体激动剂已在我国上市。
适应证：可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。
禁忌证或不适应证：有胰腺炎病史者禁用。不用于T1DM或DKA的治疗。艾塞那肽禁用于eGFR<30ml/min病人；利拉鲁肽不用于既往有甲状腺髓样癌史或家族史病人以及2型多发性内分泌肿瘤综合征病人。
不良反应：恶心、呕吐、腹泻、消化不良、上呼吸道感染和注射部位结节是常见的不良反应，低血糖的发生率很低；罕见不良反应包括胰腺炎、皮炎等。大多数治疗开始时出现恶心的病人，症状的频率和严重程度会随着继续治疗时间延长而减轻。
临床应用：①艾塞那肽起始剂量为5μg，每日2次，于早餐和晚餐前60分钟内给药。治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg，每日2次。长效艾塞那肽缓释剂型，1周只需注射1次。②利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至每天1.2mg，部分病人可能需要增加至每天1.8mg。每日注射1次，可在任意时间注射，推荐每天同一时间使用，无需根据进餐时间给药。③贝那鲁肽起始剂量为每次0.1mg(5μl)，每日3次，餐前5分钟皮下注射。
（六）T2DM高血糖的管理策略和治疗流程
糖尿病是一组异质性疾病，病因和发病机制极为复杂，遗传及环境因素在个体发病中所起的作用差异很大。目前真正实行个体化靶向治疗仅限于单基因糖尿病，治疗范例有限。采用遗传学、生理学/病理生理学、组学的数据对糖尿病病人进行精准防治是未来发展之路。
应依据病人病情特点并结合其经济、文化、对治疗的依从性、医疗条件等多种因素，制订个体化治疗方案，且强调跟踪随访，根据病情变化调整治疗方案，力求做到安全平稳降糖、长期达标。
生活方式干预是T2DM的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗始终。如果单纯生活方式干预血糖不能达标，应开始药物治疗。首选二甲双胍，如无禁忌证，应长期保留。不适合二甲双胍治疗者可选其他药物。单用二甲双胍未达标者，可加用其他药物。基线HbA1c较高的病人，也可直接开始两种口服药联合治疗。两种联合治疗仍未达标的，可采用三种口服药联合或加用胰岛素治疗(每日1次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素)或GLP-1受体激动剂。若仍不达标，则调整为多次胰岛素治疗或CSII。基线HbA1c很高的新诊断病人(如≥9.0%或FPG≥11.1%)，可直接开始短期胰岛素强化降糖治疗。对于长期血糖控制不佳且已有动脉粥样硬化性心血管疾病的T2DM病人，应考虑联合SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗，因其已被证实可降低心血管事件和全因死亡率。
（七）代谢手术治疗糖尿病
体重管理是糖尿病综合管理的重要内容，超重或肥胖病人减重有助于血糖控制和减少对降糖药物的需求。首选生活方式干预，必要时加用减重药物。选择降糖药物时应考虑对体重的影响。若生活方式干预联合或不联合药物治疗未能有效减轻体重且血糖控制不佳者，可考虑代谢手术。近年来研究证实，代谢手术可显著改善肥胖T2DM病人的体重、高血糖、血脂异常。代谢手术应在具备多学科团队、拥有糖尿病和胃肠外科疾病经验的大医院进行。术前应对病人进行全面评估，包括对治疗的依从性、心理健康、是否有酒精或药物滥用史、相关精神疾病病史等；术后病人应根据国内外专业学会的代谢手术术后管理指南接受长期生活方式支持，并定期监测微量营养素和营养状态，终身随访。但目前代谢手术治疗的适应证、禁忌证及具体术式尚未统一，且现有临床证据多来自非亚洲人群。在国内开展相关治疗应严格规范手术适应证，权衡利弊，保证治疗效果的同时降低手术短期和长期并发症风险。
（八）胰腺移植和胰岛细胞移植
单独胰腺移植或胰肾联合移植可解除对胰岛素的依赖，改善生活质量。治疗对象主要为T1DM病人，目前局限于伴终末期肾病的T1DM；或经胰岛素强化治疗仍难以达标，且反复发生严重代谢紊乱者。然而，移植后会发生免疫排斥反应，常导致移植失败，因此必须长期使用免疫抑制剂。同种异体胰岛移植可使部分T1DM病人血糖恢复正常达数年，但供体短缺和需长期使用免疫抑制剂限制其广泛推广。且移植后病人体内功能性胰岛细胞存活率无法长期维持，移植后5年随访者中不依赖胰岛素的比例低于10%。近年来研究发现造血干细胞或间充质干细胞治疗糖尿病具有潜在应用价值，但此方法尚处于临床前研究阶段。
（九）糖尿病慢性并发症的防治原则
糖尿病慢性并发症是病人致残、致死的主要原因，强调早期防治。T1DM病程≥5年者及所有T2DM病人确诊后应每年进行慢性并发症筛查。现有证据表明：仅严格控制血糖对预防和延缓T2DM病人，特别是病程长、已发生ASCVD或有多项心血管危险因素患者慢性并发症的效果有限，因此应早期和积极、全面控制ASCVD危险因素。
1.所有患糖尿病的高血压患者应居家监测血压；血压一般应控制在130/80mmHg以下。可选择ACEI、ARB、CCB、小剂量利尿剂、选择性β受体阻断剂等药物，首选ACEI或ARB；通常需联合应用多种降压药。
2.治疗前应全面评估ASCVD总体危险。调脂治疗首要目标是LDL-C。一般应控制在<2.6mmol/L，极高危者<1.8mmol/L或较基线至少降低50%。首选他汀类并长期使用；起始宜用中等强度，根据疗效和耐受性调整剂量；如TG>5.7mmol/L，应先用贝特类药物，以减少急性胰腺炎风险；如他汀类不耐受或LDL-C未达目标，或存在严重混合型血脂异常，可联合应用。
3.小剂量阿司匹林(75~150mg/d)作为有ASCVD病史患者的二级预防，不适用者可用氯吡格雷(75mg/d)替代；对于伴有ASCVD危险因素、年龄≥50岁的T1DM或T2DM患者，可考虑将小剂量阿司匹林作为一级预防。
4.严格控制血糖可预防或延缓T1DM和T2DM蛋白尿的发生和进展。已有微量白蛋白尿但血压正常的早期肾病患者可应用ACEI或ARB延缓肾病进展；一旦发展至临床肾病期，重点为矫正高血压和减慢GFR下降。ACEI/ARB可降低血压、减少蛋白尿、延缓GFR下降。临床肾病期病人以优质动物蛋白为主；GFR进一步降低后加用复方α-酮酸。及早使用EPO纠正贫血，纠正维生素D-钙磷失衡可明显改善晚期生活质量及预后。应较非糖尿病患者更早启动透析治疗。
5.综合眼科检查含散瞳后眼底检查、彩色照相，必要时行荧光造影检查。重度NPDR应尽早行激光光凝治疗；PDR存在视力威胁时(如玻璃体积血不吸收、纤维增殖、黄斑水肿或视网膜脱离等)应尽快行玻璃体切割术；糖尿病性黄斑水肿推荐抗VEGF眼内注射，以尽可能挽救视力。妊娠期间应加强随访监测。
6.早期严格控制血糖并保持稳定是防治糖尿病神经病变最重要且有效的措施；甲钴胺、前列腺素类似物、醛糖还原酶抑制剂、α-硫辛酸等药物有一定帮助；痛性糖尿病神经病变可选用抗惊厥药、SNRI/SNRL或TCA等药物。
7.所有患者应定期进行足部检查(包括体格检查、保护性感觉测试、下肢动脉筛查)，并进行足部自我护理宣教；高危足防外伤、防感染，积极治疗血管和神经病变。足溃疡及高危足病人推荐多学科协作规范化管理，以降低截肢率和医疗成本。
（十）妊娠合并高血糖状态的管理
糖尿病合并妊娠及GDM均与先兆子痫、大于胎龄儿、剖宫产及肩难产等母婴并发症相关，因此整个孕期严格血糖控制对确保母婴安至关重要。胎儿发生先天畸形风险最高的时期为停经9周前及受孕7周内，糖尿病妇女应在血糖控制达标后才怀孕。怀孕前由内分泌与妇产科医生共同评估妊娠可行性。尽早诊断GDM并按规范管理。医学营养治疗与非孕妇原则相同，务必保持孕妇体重正常增长。应优先选用胰岛素控制血糖。尽管国外文献显示二甲双胍和格列本脲在妊娠期安全有效，但我国尚未批准任何口服降糖药用于妊娠期。需密切监测血糖，要求餐前3.3~5.3mmol/L，餐后1h≤7.8mmol/L，2h≤6.7mmol/L，并防止低血糖。同时监测胎儿情况及孕妇血压、肾功能、眼底等。根据母婴具体情况决定分娩时机和方式。产后注意新生儿低血糖的预防与处理。GDM产妇应在产后4-12周筛查永久性糖尿病，若血糖正常，以后至少每3年复查一次。
（十一）围术期管理
择期手术应尽量使空腹血糖<7.8mmol/L、餐后血糖<10mmol/L；需行大中型手术者术前应改为胰岛素治疗；并对可能影响手术预后的糖尿病并发症进行全面评估。急诊手术伴水电解质紊乱或酸碱失衡者应及时纠正。围术期应密切监测血糖，控制在8.0~10.0mmol/L较为安全。
（十二）免疫接种
根据年龄为儿童及成人糖尿病病人提供常规疫苗接种。所有糖尿病病程≥6个月者均应每年接种流感疫苗。还应常规接种乙肝疫苗。
【预防】
各级政府、卫生部门、社会各界共同参与糖尿病的预防、治疗、教育、保健规划。以自身保健管理和社区支持为核心；提倡合理膳食，经常运动，防止肥胖。对T2DM高危人群实施适当生活方式干预可有效延缓或预防T2DM的发生。
第二节 糖尿病酮症酸中毒
糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)为最常见的糖尿病急症。以高血糖、酮症和酸中毒为主要表现，是胰岛素不足和拮抗胰岛素激素过多共同作用所致的严重代谢紊乱综合征。酮体包括β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮。糖尿病加重时，胰岛素缺乏致三大代谢紊乱，不仅血糖明显升高，而且脂肪分解增加，脂肪酸在肝脏经β氧化产生大量乙酰辅酶A，由于糖代谢紊乱，草酰乙酸不足，乙酰辅酶A无法进入三羧酸循环氧化供能而缩合成酮体；同时由于蛋白质合成减少，分解增强，血液中成糖、成酮氨基酸均增加，使血糖、血酮进一步升高。DKA分为几个阶段：①早期血酮升高称酮血症，尿酮排出增多称酮尿症，统称为酮症；②酮体中β-羟丁酸和乙酰乙酸为酸性代谢产物，消耗体内储备碱，初期血pH正常，属代偿性酮症酸中毒，晚期血pH下降，为失代偿性酮症酸中毒；③病情进一步发展，出现意识障碍，称糖尿病酮症酸中毒昏迷。目前本症因延误诊断和不合理处理仍较常见。
【诱因】
T1DM病人有自发DKA倾向，T2DM病人在一定诱因下也可发生DKA。DKA最常见的诱因是感染。其他诱因包括胰岛素治疗中断或不适当减量、应急情况、酗酒及某些药物(如糖皮质激素、拟交感药等)。另有2%~10%原因不明。
【病理生理】
1.酸中毒 β-羟丁酸、乙酰乙酸及蛋白质分解产生的有机酸增多，循环衰竭和肾脏排泄酸性代谢产物减少，导致酸中毒。酸中毒可降低胰岛素敏感性；促使K+从细胞内逸出；抑制组织氧利用和能量代谢。严重酸中毒使微循环恶化，降低心肌收缩力，导致低体温和低血压。当血pH降至7.2以下时，刺激呼吸中枢引起呼吸加深加快(深大呼吸)；降至7.0~7.1时，可抑制呼吸中枢和中枢神经系统功能，诱发心律失常。
2.严重失水 高血糖、高血酮和酸性代谢产物引起渗透性利尿，酮体经肺呼出带走水分，厌食、呕吐致液体摄入减少，引发细胞外失水；血浆渗透压升高，水从细胞内转移至细胞外引发细胞内失水。
3.电解质平衡紊乱 渗透性利尿导致Na+、K+、Cl-、PO43-等大量丢失，进食减少、呕吐致电解质摄取不足，产生电解质代谢紊乱。DKA时体内总钾缺失，但因血液浓缩，就诊时血钾水平可能正常或升高。胰岛素不足时K+从细胞溢出致胞内失钾，总体严重缺钾；酸中毒、肾功能减退使K+滞留致血钾不降。随着治疗补液稀释、尿钾排出增加及胰岛素纠正酸中毒促使K+转入细胞内，可出现严重低血钾，诱发心律失常，甚至心脏骤停。
4.携氧系统失常 DKA时糖化血红蛋白(GHb)增加、2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)减少，使血红蛋白与氧亲和力增强，血氧离解曲线左移。酸中毒使血氧离解曲线右移(Bohr效应)，起代偿作用。若纠正酸中毒过快，Bohr效应消失，会加重组织缺氧，尤以脑缺氧为重，引起脑水肿。
5.周围循环衰竭和肾功能障碍 严重失水、血容量下降、微循环障碍可致低血容量性休克。肾灌注减少导致少尿或无尿，严重者发生急性肾衰竭。
6.中枢神经功能障碍 严重酸中毒、脱水、缺氧、血循环和微循环障碍可致脑细胞脱水或水肿，中枢神经系统功能受累。此外，不当治疗如补碱过快、补液不当、血糖下降过快、渗透压不平衡等可引发继发性脑水肿，加重中枢神经功能障碍。
【临床表现】
早期“三多一少”症状加重；之后疲乏、食欲减退、恶心呕吐，多尿、口干、头痛、嗜睡，呼吸深快，呼气有烂苹果味(丙酮)；继续进展则出现严重脱水，尿量减少、眼眶凹陷、皮肤黏膜干燥、低血压、心率快、四肢厥冷；晚期出现意识障碍，直至昏迷。少数病人表现为腹痛，酷似急腹症，易误诊。虽然常有感染，但其表现可能被DKA掩盖，且因外周血管扩张而体温不高甚至偏低，是预后不良的征象。
【实验室检查】
1.尿 尿糖强阳性、尿酮阳性，可能有蛋白尿和管型尿。
2.血 血糖升高，一般为16.7-33.3mmol/L，有时可达55.5mmol/L以上。血酮升高，>1.0mmol/L为高血酮，>3.0mmol/L提示酸中毒。β-羟丁酸升高。实际HCO3-和标准HCO3-降低，CO2结合力下降，酸中毒失代偿后pH下降；剩余碱负值加大，阴离子间隙扩大，与HCO3-降低大致平行。治疗前血钾可正常、偏低或偏高，治疗后若补钾不足可剧降。血钠和血氯多降低，血尿素氮和肌酐常偏高。血浆渗透压稍升高。部分病人即使无胰腺炎也可出现血淀粉酶和脂肪酶升高，治疗后数日内恢复正常。即使无合并感染，亦可出现白细胞数和中性粒细胞分类升高。
【诊断与鉴别诊断】
早期诊断关键。凡遇未知原因的恶心、呕吐、酸中毒、脱水、休克、昏迷，尤其呼吸有酮味(烂苹果味)，血压低而尿量多者，无论是否有糖尿病史，均需想到DKA可能。应立即查指尖血糖、血酮、尿糖、尿酮，抽血检测血糖、血酮、β-羟丁酸、BUN、肌酐、电解质和动脉血气等以确认。
血糖>11mmol/L伴酮血症/酮尿，pH<7.3和(或)HCO3-<15mmol/L可诊断DKA。确诊后判断酸中毒程度：pH<7.3或HCO3-<15mmol/L为轻度；pH<7.2或HCO3-<10mmol/L为中度；pH<7.1或HCO3-<5mmol/L为重度。
凡具高血糖、酮症、酸中毒其一者，均应排除DKA。鉴别诊断包括：①其他类型糖尿病昏迷：如低血糖昏迷、高渗高血糖综合征、乳酸性酸中毒；②其他病因所致昏迷：如尿毒症、脑血管意外等。部分病人以DKA作为糖尿病首发表现，有的合并其他疾病，或共患尿毒症/脑卒中，病情更复杂，需认真辨别。
【防治】
预防为先。良好控制糖尿病，及时防止感染等诱因是主要预防措施。
对仅有酮症者，仅需足量胰岛素和补液，严密观察，定期查血糖、血酮，调整剂量；对已发生酸中毒或昏迷者，须立即救治。
治疗原则：快速补液恢复血容量、纠正脱水；使用胰岛素降糖；纠正电解质及酸碱失衡；寻找并去除诱因；防治并发症；降低死亡率。
（一）补液
补液是核心。只有组织灌注良好，胰岛素效应才充分发挥。“先快后慢，先盐后糖”。轻度可口服补液，中度以上须静脉补液。通常先用生理盐水。补液速度和量极为重要，DKA失水可达体重10%以上。前1~2小时输入0.9% NaCl 1000–2000 ml，4小时内补充估计失水量的1/3，快速扩容以改善循环和肾功能。如有休克，输液无效，应补胶体液（如血浆、全血）和其他抗休克处理。之后依据血压、心率、尿量、末梢循环等调整输液速度和量。老年、心脏、肾脏疾病病人应根据中心静脉压调整治疗。24小时总输液量包含补失水和继续失水。当血糖降至13.9mmol/L时，根据血钠选择5%GS或5%GNS，并按每2–4 g葡萄糖加1U短效胰岛素。鼓励饮水，可减少静脉输液；胃管注入温0.9% NaCl或温开水也适用，但需分次缓慢，以防误吸，适用于无呕吐、胃肠胀气或上消化道出血病人。心肾功能差者应避免过度补液，严密监测渗透压、生命体征、心肺肾功能。
（二）胰岛素治疗
普遍采用小剂量(短效)胰岛素静脉输注方案：0.1 U/kg/h，使血清胰岛素达100–200 μU/ml，可有效抑制脂肪分解和酮体生成，强效降糖，同时促K+内流较弱。通常将短效胰岛素加入生理盐水持续静脉滴注（另开通路），或间隔静脉注射。以上两种均可加10–20U静推作为负荷量。降糖理想速度约为3.9–6.1 mmol/h，每1–2 h复查血糖。若补液充分但2小时后血糖不降甚至上升，应加倍胰岛素剂量。当血糖降至13.9 mmol/L时，开始输注5% GS(+)胰岛素（2–4 g:1U），每4–6 h测血糖，调节比例，并皮下注射短效胰岛素4–6U维持稳定。病情稳定过渡至常规皮下注射。
（三）纠正电解质及酸碱失衡
DKA酸中毒主要由酮体引起，输液和胰岛素后酮体下降，酸中毒可自行纠正；一般不必补碱。但严重酸中毒(pH <7.1, HCO3- <5 mmol/L)影响循环和呼吸功能时，可适量缓慢补碱，选用等渗碳酸氢钠(1.25%–1.4%；5% NaHCO3 84 ml + 注射用水至300 ml→1.4%溶液)，仅用1–2次。补碱过多过快会引起脑脊液pH反常下降、组织缺氧加重、血钾骤降、反跳碱中毒等。
补钾须据血钾和尿量：治疗前血钾低，开始补液和胰岛素即刻补钾；血钾正常、尿量>40 ml/h，立即补钾；血钾正常、尿量<30 ml/h，暂缓，待尿量增加再补；血钾偏高则暂缓。部分静脉输注氯化钾，部分口服。定期监测血钾、尿量调量和速率。恢复后继续口服数天。
（四）处理诱发病和防治并发症
在治疗中同步监测和预防主要并发症，特别是脑水肿、肾衰。
1.休克 经加快补液仍无法纠正休克时，应查找原因，如感染、急性心梗，立即处理。
2.严重感染 是常见诱因和继发病。不可凭发热或白细胞计数简单排除，应警惕。必须及早干预。
3.心功能不全、心律失常 年老或冠心病病人补液过多易致心衰肺水肿。应据血压、心率、CVP、尿量调整输液量，酌用利尿剂或强心药。电解质紊乱如血钾过低/高均可诱发严重心律失常，应心电监护及时处理。
4.肾衰 是主要死亡原因之一，与原有肾功能、失水程度、处理是否及时相关。强调预防，密切监测尿量变化。
5.脑水肿 死亡率极高，须高度预防。与脑缺氧、补碱不当、血糖下降过快等因素有关。如酸中毒改善、血糖下降后反而昏迷加深，或一度清醒又昏睡，或烦躁、心率慢、血压高、肌张力增强，警惕脑水肿。可用地塞米松、呋塞米，必要时白蛋白。谨慎使用甘露醇。
6.急性胃扩张 可用1.25% NaHCO3洗胃清除残留食物，预防吸入性肺炎。
（五）护理
精心护理是抢救成功关键。按时清洁口腔、皮肤，防压疮感染。密切观察神志、瞳孔、生命体征、出入量等变化，准确记录。
重症抢救是艺术，把握原则基础上，个体化精细调整是核心。
第三节 高渗高血糖综合征
高渗高血糖综合征(hyperosmolar hyperglycemic syndrome，HHS)是糖尿病急性代谢紊乱另一类型，以严重高血糖、高血浆渗透压、严重脱水为特征，无明显酮症，可伴不同程度意识障碍或昏迷(<10%)。部分病人可伴有轻度酮症。主要见于老年T2DM病人，超过2/3此前无糖尿病诊断。
诱因为升高血糖和加重脱水的因素：急性感染、外伤、手术、脑卒中等应激，使用糖皮质激素、利尿剂、甘露醇，摄入不足或失水过多、透析治疗、静脉高营养等。有时早期因误诊输入大量葡萄糖液，或患者口渴饮用大量含糖饮料而诱发或加剧。
起病缓慢，初见多饮、多尿、食欲减退。渐次出现严重脱水和神经精神症状，如反应迟钝、烦躁淡漠、嗜睡，逐步昏迷。晚期少尿甚至尿闭。就医时常呈严重脱水，可有神经系统定位体征，易误判为脑卒中。相比DKA，失水更严重，神经精神症状更突出。
实验室检查：血糖≥33.3mmol/L(一般为33.3～66.8mmol/L)，有效血浆渗透压≥320 mOsm/L(通常320–430)可诊断。血钠正常或升高。尿酮阴性或弱阳性，一般无酸中毒，由此与DKA鉴别。但两者可并存。[公式：有效血浆渗透压(mOsm/L)=2×(Na++K+)+血糖(mmol/L)]
本症病情凶险、并发症多，病死率高于DKA，强调早诊早治。临床中凡见原因不明的脱水、休克、意识障碍、昏迷，尤其血压低而尿量多者，均应怀疑本病。检测血糖和渗透压可明确。
治疗原则与DKA相近。本症失水更严重(达10%~15%体重)，补液要更快但需更谨慎。24小时输液总量可达6000–10000 mL。目前主张初始用等渗液，如0.9% NaCl，因其不易溶血，有助于恢复容量、纠正休克、改善肾血流。休克者加用血浆或全血。如无休克或已纠正，使用生理盐水后血浆渗透压>350 mOsm/L，血钠>155 mmol/L，可考虑输注低渗液如0.45% NaCl。可辅以胃肠补液。当血糖降至16.7 mmol/L时，开始输入5% GS并配合胰岛素(每2–4 g葡萄糖+1U胰岛素)。
高血糖是维持有效循环血容量的重要因素，若血糖下降过快而补液不足，会导致血压和循环进一步下降。胰岛素治疗方案类似于DKA，但患者通常更敏感，所需胰岛素剂量较小。补钾更重要，一般不补碱。需警惕脑细胞脱水向脑水肿转化，患者可能一直昏迷，或短暂好转后复昏，应及时察觉并处置。
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组由多病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)利用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒(DKA)、高渗高血糖综合征。
我国传统医学中糖尿病属“消渴”症范畴，早在公元前2世纪，《黄帝内经》已有论述。
糖尿病是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征，但目前其病因和发病机制仍未完全阐明。
糖尿病是常见病、多发病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。目前在世界范围内，糖尿病患病率、发病率急剧上升，据国际糖尿病联盟(IDF)统计：2015年全球糖尿病患病人数已达4.15亿，较2014年的3.87亿增加近7.2%；预计到2040年全球糖尿病患病总人数将达到6.42亿；2015年全球因糖尿病死亡人数达500万。近30多年来，随着我国经济的高速发展、生活方式西方化和人口老龄化，肥胖率上升，我国糖尿病患病率也呈快速增长趋势：1980年我国成人糖尿病患病率为0.67%，2007年达9.7%，2013年更高达10.9%。糖尿病前期的比例更高。更为严重的是我国约有60%的糖尿病病人未被诊断，而已接受治疗者，糖尿病控制状况也很不理想。另外，儿童和青少年2型糖尿病的患病率显著增加，目前已成为超重和肥胖儿童的关键健康问题。2015年我国成人糖尿病病人数量为1.096亿，居世界第一位，2015年我国糖尿病相关医疗支出达510亿美元。
【糖尿病分型】
糖尿病的分型是依据对糖尿病的病理生理、病因和临床表现的认识而建立的综合分型，随着对糖尿病本质认识的进步和深化而逐渐丰富，但目前的认识尚不完善，故现行的分型分类方法是暂时的，今后还会不断修改。
目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的分型标准(1999)：
（一）1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)
胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。
1.免疫介导性 (1A)急性型及缓发型。
2.特发性 (1B)无自身免疫证据。
（二）2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)
从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足，到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。
（三）其他特殊类型糖尿病
是在不同水平上(从环境因素到遗传因素或两者间的相互作用)病因学相对明确的一类高血糖状态。
1.胰岛β细胞功能的基因缺陷 ①青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)；②线粒体基因突变糖尿病；③其他。
2.胰岛素作用的基因缺陷 A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。
3.胰腺外分泌疾病 胰腺炎、创伤/胰腺切除术、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。
4.内分泌疾病 肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤及其他。
5.药物或化学品所致的糖尿病 Vacor(N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、α-干扰素及其他。
6.感染 先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他。
7.不常见的免疫介导性糖尿病 僵人(stiff-man)综合征、抗胰岛素受体抗体及其他。
8.其他与糖尿病相关的遗传综合征 Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedl综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Willi综合征及其他。
（四）妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)
指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常。
不包括孕前已诊断或已患糖尿病的病人，后者称为糖尿病合并妊娠。
糖尿病病人中T2DM最多见，占90%~95%。T1DM在亚洲较少见，但在某些国家和地区发病率较高；估计我国T1DM占糖尿病的比例小于5%。
【病因、发病机制和自然史】
糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。不同类型其病因不尽相同，即使在同一类型中也存在异质性。总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病。胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血液循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，在这过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。
在糖尿病的自然进程中，无论其病因如何，都会经历几个阶段：病人已存在糖尿病相关的病理生理改变(如自身免疫抗体阳性、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能缺陷)相当长时间，但糖耐量仍正常；随病情进展首先出现糖调节受损(impaired glucose regulation，IGR)，包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)和(或)糖耐量减退(impaired glucose tolerance，IGT)，IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态；最后进展至糖尿病。
（一）T1DM
绝大多数是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病。某些外界因素(如病毒感染、化学毒物和饮食等)作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，最终导致糖尿病。近年来证实，随着儿童青少年超重和肥胖发病率的升高，部分T1DM也存在胰岛素抵抗，后者在T1DM的发病和(或)加速病情恶化中也起一定作用。T1DM的发病环节和临床表现具有高度异质性。
1.遗传因素 在同卵双生子中T1DM同病率达30%-40%，提示遗传因素在T1DM发病中起重要作用。T1DM遗传易感性涉及50多个基因，包括HLA基因和非HLA基因，现尚未被完全识别。已知位于6号染色体短臂的HLA基因为主效基因，贡献了遗传易感性的50%，其他为次效基因。HLA-I、Ⅱ类分子参与了CD4+T淋巴细胞及CD8+杀伤T淋巴细胞的免疫耐受和免疫损伤，从而参与了T1DM的发病。特定的HLA基因和单倍体与T1DM发病有关：DR3-DQ2/DR4-DQ8为易感基因，易感基因有促发个体产生自身抗体和胰岛炎的倾向，但尚不足以引起显性糖尿病。其他基因可能也参与了T1DM的易感性：如INS5'VNTR(胰岛素基因的非编码启动区，染色体11p)可能影响胰岛素基因的表达，继而影响胸腺对胰岛素反应T淋巴细胞的选择；CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞抗原A基因，染色体2q)在T淋巴细胞作用和调控中起作用；PTPN22(非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶N22基因，染色体1p)也是T淋巴细胞作用的调控因子等。近年还发现许多调节β细胞凋亡和胰岛素分泌的基因也参与从胰岛炎进展为糖尿病的过程。同时，表观遗传学调控影响基因表达和功能也可能在T1DM的发病中起重要作用。
T1DM存在着遗传异质性，遗传背景不同的亚型其病因、发病机制及临床表现不尽相同。
2.环境因素 过去30年中，全世界的T1DM的发病率上升了数倍，提示环境因素在T1DM发病中起重要作用。
（1）病毒感染：已知与T1DM发病有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等，近年肠道病毒也备受关注。病毒感染可直接损伤β细胞，迅速、大量破坏β细胞或使细胞发生微细变化，数量逐渐减少。病毒感染还可损伤β细胞而暴露其抗原成分、打破自身免疫耐受，进而启动自身免疫反应，现认为这是病毒感染导致β细胞损伤的主要机制。同时，基于T1DM动物模型的研究发现胃肠道中微生物失衡也可能与该病的发生有关。
（2）化学毒物和饮食因素：链脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病属于非免疫介导性β细胞破坏(急性损伤)或免疫介导性β细胞破坏(小剂量、慢性损伤)。但目前尚未识别出明确的致病因素。
3.自身免疫 许多证据支持T1DM为自身免疫性疾病：①遗传易感性与HLA区域密切相关，而HLA区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系；②常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、Addison病等；③早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；④已发现近90%新诊断的T1DM病人血清中存在针对β细胞的单株抗体；⑤动物研究表明，免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致的动物糖尿病；⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和β细胞破坏。
（1）体液免疫：已发现90%新诊断的T1DM病人血清中存在针对β细胞的单株抗体，比较重要的有多株胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白质酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体(IA-2A及IA-2BA)、锌转运体8抗体(ZnT8A)等。出现两种自身抗体阳性，今后发生T1DM的可能性达到70%，因此胰岛细胞自身抗体检测可预测T1DM的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗。
（2）细胞免疫：细胞免疫异常在T1DM发病中起更重要作用。细胞免疫失调表现为致病性和保护性T淋巴细胞比例失衡及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂，一般认为发病经历3个阶段：①免疫系统被激活；②免疫细胞释放各种细胞因子；③胰岛β细胞受到激活的T淋巴细胞影响，或在各种细胞因子或其他介质单独或协同作用下，受到直接或间接的高度特异性的自身免疫性攻击，导致胰岛炎。T1DM β细胞破坏可由于坏死或凋亡，其中凋亡更为重要。
4.T1DM的自然史 T1DM的发生发展经历以下阶段：①个体具有遗传易感性，临床无任何异常；②某些触发事件如病毒感染引起少量β细胞破坏并启动长期、慢性的自身免疫过程；此过程持续性或间歇性，期间伴随β细胞的再生；③出现免疫异常，可检测出各种胰岛细胞抗体；④β细胞数目开始减少，仍能维持糖耐量正常；⑤β细胞持续损伤达到一定程度时(儿童青少年起病者通常只残存10%~20%β细胞，成年起病者，起病时残存的β细胞可达40%)，胰岛素分泌不足，出现糖耐量降低或临床糖尿病，需用外源胰岛素治疗；⑥β细胞几乎完全消失，需依赖外源胰岛素维持生命。但T1DM的自然病程在不同个体发展不同，儿童青少年起病者往往进展较快，而成年起病者进展较慢，有时与MODY或 T2DM在临床上难以鉴别。
（二）T2DM
也是由遗传因素及环境因素共同作用而引起的多基因遗传性复杂病，是一组异质性疾病，目前对T2DM的病因和发病机制仍然认识不足。
1.遗传因素与环境因素 同卵双生子中T2DM的同病率接近100%，但起病和病情进程则受环境因素的影响而变异甚大。其遗传特点为：①参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而对血糖值无直接影响；②每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个别为主效基因；③每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；④多基因异常的总效应形成遗传易感性。环境因素包括年龄增长、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗和T2DM的发生密切相关。
2.胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷 β细胞功能缺陷导致不同程度的胰岛素缺乏和组织(特别是骨骼肌和肝脏)的胰岛素抵抗是T2DM发病的两个主要环节。不同病人其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在发病中的重要性不同，同一病人在疾病进程中两者的相对重要性也可能发生变化。在存在胰岛素抵抗的情况下，如果β细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常；当β细胞功能无法代偿胰岛素抵抗时，就会发生T2DM。
（1）胰岛素抵抗：胰岛素降低血糖的主要机制包括抑制肝脏葡萄糖产生、刺激内脏组织(如肝脏)对葡萄糖的摄取以及促进外周组织(骨骼肌、脂肪)对葡萄糖的利用。胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低。
胰岛素抵抗是T2DM的特性，现认为可能是多数T2DM发病的始发因素，且产生胰岛素抵抗的遗传背景也会影响β细胞对胰岛素抵抗的代偿能力。但胰岛素抵抗的发生机制至今尚未阐明。目前主要有脂质超载和炎症两种论点：脂肪细胞增大致血液循环中游离脂肪酸(FFA)及其代谢产物水平增高以及在非脂肪细胞(主要是肌细胞、肝细胞、胰岛β细胞)内沉积，从而抑制胰岛素信号转导；增大的脂肪细胞吸引巨噬细胞，分泌炎症性信号分子(如TNF-α、抵抗素、IL-6等)，通过Jun氨基端激酶(JNK)阻断骨骼肌内的胰岛素信号转导；两者相互交叉，互有补充。
（2）β细胞功能缺陷：在T2DM的发病中起关键作用，β细胞对胰岛素抵抗的失代偿是导致T2DM发病的最后共同机制。从糖耐量正常到IGT到T2DM的进程中，β细胞功能呈进行性减退。
β细胞功能缺陷主要表现为：①胰岛素分泌量的缺陷：T2DM早期空腹胰岛素水平正常或升高，葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多；随着疾病进展，胰岛素最大分泌水平降低。②胰岛素分泌模式异常：静脉注射葡萄糖后(IVGTT或高糖钳夹试验)第一时相胰岛素分泌减弱或消失；口服葡萄糖耐量试验中早时相胰岛素分泌延迟、减弱或消失；疾病早期第二时相(或晚时相)胰岛素分泌呈代偿性升高及峰值后移。病情进一步发展则对葡萄糖和非葡萄糖刺激反应均减退。胰岛素脉冲式分泌缺陷：胰岛素快速分泌减弱及昼夜节律紊乱。③胰岛素分泌质的缺陷：胰岛素原/胰岛素的比例增加。
目前造成胰岛β细胞缺陷的病因和易感因素、导致β细胞损害的启动因素和加重机制仍不明确。可能涉及多因素，且可能主要是由基因决定的。在糖尿病发病过程中，线粒体功能异常、三羧酸循环碳的提供和消耗异常、AMPK/丙二酰辅酶A、TG/FFA循环、β细胞合成和分泌胰岛素的生物学过程的障碍、子宫内或生命早期的内分泌激素改变和营养不良等引起的β细胞数量减少等都可能是β细胞缺陷的先天因素；糖脂毒性、氧化应激、内质网应激等则可能是β细胞缺陷的始动因素；而糖脂毒性、氧化应激和内质网应激、胰岛炎症、糖基化终末产物在胰岛堆积、胰岛脂肪和(或)淀粉样物质沉积等，导致β细胞对葡萄糖的敏感性下降、β细胞低分化(或转分化)和(或)过度凋亡等使β细胞的结构和功能进一步恶化。
3.胰岛α细胞功能异常和肠促胰素分泌缺陷 胰岛中α细胞分泌胰高血糖素在保持血糖稳态中起重要作用。正常情况下，进餐后血糖升高刺激早时相胰岛素分泌和胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)分泌，抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而使肝糖输出减少，防止出现餐后高血糖。T2DM病人由于胰岛β细胞数量明显减少，α/β细胞比例显著增加；同时α细胞对葡萄糖的敏感性下降，从而导致胰高血糖素分泌增多，肝糖输出增加。
肠促胰素GLP-1由肠道L细胞分泌，主要生物作用包括刺激β细胞葡萄糖介导的胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌。其他生物学效应包括延缓胃内容物排空、抑制食欲及摄食、促进β细胞增殖和减少凋亡、改善血管内皮功能和保护心脏功能等。GLP-1在体内迅速被DPP-IV降解而失去生物活性，其血浆半衰期不足2分钟。已证实，T2DM病人负荷后GLP-1的释放曲线低于正常个体；提高T2DM病人GLP-1水平后，可观察到葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，并可恢复α细胞对葡萄糖的敏感性。
胰岛α细胞功能异常和GLP-1分泌缺陷在T2DM发病中也起重要作用。
4.肠道 近年研究表明，T2DM病人肠道菌群结构及功能与健康人不同，肠道菌群可能通过干预宿主营养及能量的吸收利用、影响体质量和胆汁酸代谢、促进脂肪的合成及储存、影响慢性低度炎症反应等机制参与T2DM的发生发展。
5.T2DM的自然史 T2DM早期存在胰岛素抵抗而β细胞可代偿性增加胰岛素分泌时，血糖可维持正常；当β细胞无法分泌足够的胰岛素以代偿胰岛素抵抗时，则会进展为IGR和糖尿病。IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段较长，部分病人可仅通过生活方式干预即可使血糖得到控制，多数病人则需在此基础上使用口服降糖药使血糖达理想控制；随β细胞分泌胰岛素功能进行性下降，病人需应用胰岛素控制高血糖，但不依赖外源胰岛素维持生命；但随着病情进展，相当一部分病人需用胰岛素控制血糖及维持生命。
【临床表现】
（一）基本临床表现
1.代谢紊乱症状群 血糖升高后因渗透性利尿引起多尿，继而口渴多饮；外周组织对葡萄糖利用障碍，脂肪分解增多，蛋白质代谢负平衡，渐见乏力、消瘦，儿童生长发育受阻；病人常有易饥、多食。故糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤瘙痒，尤其外阴瘙痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶状体渗透压改变而引起屈光改变致视物模糊。许多病人无任何症状，仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖。
2.并发症和(或)伴发病 见下文。
（二）常见类型糖尿病的临床特点
1.T1DM
（1）免疫介导性T1DM(1A型)：诊断时临床表现变化很大，可以是轻度非特异性症状、典型三多一少症状或昏迷。多数青少年病人起病较急，症状较明显；如未及时诊断治疗，当胰岛素严重缺乏时，可出现糖尿病酮症酸中毒(详见下文“DKA”)。多数TIDM病人起病初期都需要胰岛素治疗，使代谢恢复正常，但此后可能有持续数周至数个月不等的时间需要的胰岛素剂量很小，即所谓“蜜月期”，这是由于β细胞功能得到部分恢复。某些成年病人起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段或长或短的不需胰岛素治疗的阶段，称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)”。多数1A型病人血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。胰岛β细胞自身抗体检查可以阳性。
（2）特发性T1DM(1B型)：通常急性起病，β细胞功能明显减退甚至衰竭，临床上表现为糖尿病酮症甚至酸中毒，但病程中β细胞功能可以好转以至于一段时期无需继续胰岛素治疗。β细胞自身抗体检查阴性。病因未明，其临床表型的差异反映出病因和发病机制的异质性。诊断时需排除单基因突变糖尿病。
2.T2DM 为一组异质性疾病。可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病；多数起病隐匿，症状相对较轻，半数以上无任何症状；不少病人因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。常有家族史。很少自发性发生DKA，但在应激、严重感染、中断治疗等诱因下也可发生。临床上与肥胖症、血脂异常、高血压等疾病常同时或先后发生。由于诊断时病人所处的疾病病程不同，其β细胞功能表现差异较大，有些早期病人进食后胰岛素分泌高峰延迟，餐后3-5小时血浆胰岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些病人的首发临床表现。
3.某些特殊类型糖尿病
（1）青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)：是一组高度异质性的单基因遗传病。目前已确定至少有13个亚型。主要临床特征：①有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；②发病年龄小于25岁；③无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗。
（2）线粒体基因突变糖尿病：临床特征为：①母系遗传；②发病早，β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；③身材多消瘦；④常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。
（3）糖皮质激素所致糖尿病：部分病人应用糖皮质激素后可诱发或加重糖尿病，常常与剂量和使用时间相关。多数病人停用后糖代谢可恢复正常。无论以往有否糖尿病，使用糖皮质激素时均应监测血糖，及时调整降糖方案，首选胰岛素控制高血糖。
4.妊娠糖尿病 GDM通常是在妊娠中、末期出现，一般只有轻度无症状性血糖增高。GDM妇女分娩后血糖一般可恢复正常，但未来发生T2DM的风险显著增加，故GDM病人应在产后4~12周筛查糖尿病，并长期追踪观察。
【并发症】
（一）急性严重代谢紊乱
指DKA和高渗高血糖综合征，见下文。
（二）感染性疾病
糖尿病容易并发各种感染，血糖控制差者更易发生也更严重。肾盂肾炎和膀胱炎多见于女性病人，容易反复发作，严重者可发生肾及肾周脓肿、肾乳头坏死。疖、痈等皮肤化脓性感染可反复发生，有时可引起脓毒血症。皮肤真菌感染如足癣、体癣也常见。真菌性阴道炎和巴氏腺炎是女性病人常见并发症，多为白念珠菌感染所致。糖尿病合并肺结核的发生率显著增高，病灶多呈渗出干酪性，易扩展播散，且影像学表现多不典型，易致漏诊或误诊。
（三）慢性并发症
可累及全身各重要器官，可单独出现或以不同组合同时或先后出现。并发症可在诊断糖尿病前已存在，有些病人因并发症作为线索而发现糖尿病。在我国，糖尿病是导致成人失明、非创伤性截肢、终末期肾脏病的主要原因。糖尿病使心脏，脑和周围血管疾病风险增加2-7倍；与非糖尿病人群相比，糖尿病人群全因死亡、心血管病死亡、失明和下肢截肢风险均明显增高。其中心血管疾病是糖尿病病人致残致死的主要原因。
慢性并发症发病机制极其复杂，尚未完全阐明，认为与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、慢性低度炎症状态、血管内皮细胞功能紊乱、血凝异常等多种因素有关。高血糖导致血管损伤与多元醇途径激活、晚期糖基化终末产物形成增加、蛋白激酶C途径激活及己糖胺通路激活等有关；高血糖时线粒体电子传递链过氧化物产生过量引起氧化应激，是以上各条途径的共同机制。
1.微血管病变 微血管是指微小动脉和微小静脉之间、管腔直径在100μm以下的毛细血管及微血管网。微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微血管基底膜增厚和微循环障碍。主要危险因素包括长糖尿病病程、血糖控制不良、高血压、血脂异常、吸烟、胰岛素抵抗等；遗传背景在发病中也起重要作用。微血管病变可累及全身各组织器官，主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中以糖尿病肾病和视网膜病变尤为重要。
（1）糖尿病肾病：慢性肾脏病变(chronic kidney disease，CKD)的一种重要类型，是终末期肾衰竭的主要原因，是T1DM的主要死因。在T2DM，其严重性仅次于心、脑血管疾病。常见于病史超过10年的病人。糖尿病微血管病变主要引起肾小球病变，病理改变有3种类型：①结节性肾小球硬化型：有高度特异性；②弥漫性肾小球硬化型：最常见，对肾功能影响最大，但特异性较低，类似病变也可见于系膜毛细血管性肾小球肾炎和系统性红斑狼疮等疾病；③渗出性病变：特异性不高，也可见于慢性肾小球肾炎。近年发现，肾小管间质病变(如肾间质纤维化、肾小管萎缩等)的发生可以早于肾小球病变，且在肾功能损害进展中起重要作用。肾活检所见组织学改变与临床表现和肾功能损害程度之间缺乏恒定的相关性。
T1DM所致肾损害的发生、发展可分五期，T2DM导致的肾损害也参考该分期。①I期：为糖尿病初期，肾小球超滤过是此期最突出特征，肾体积增大，肾小球入球小动脉扩张，肾血浆流量增加，肾小球内压增加，肾小球滤过率(GFR)明显升高；②II期：肾小球毛细血管基底膜(GBM)增厚及系膜基质轻度增宽；尿白蛋白排泄率(UAER)多数正常，可间歇性增高(如运动后、应激状态)，GFR轻度增高；③III期：早期糖尿病肾病期，GBM增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；出现持续微量白蛋白尿，UAER持续在20-200μg/min(正常<10μg/min)，GFR仍高于正常或正常；④IV期：临床糖尿病肾病期，肾小球病变更重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；尿蛋白逐渐增多，UAER>200μg/min，相当于尿蛋白总量>0.5g/24h；GFR下降；可伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退；部分病人可表现为肾病综合征；⑤V期：尿毒症，多数肾单位闭锁；UAER降低，血肌酐升高，血压升高。美国糖尿病协会(ADA)推荐筛查和诊断微量白蛋白尿采用测定即时尿标本的白蛋白/肌酐比率，<30μg/mg、30~299μg/mg和≥300μg/mg分别定义为正常、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。
（2）糖尿病视网膜病变：病程超过10年的糖尿病病人常合并程度不等的视网膜病变，是失明的主要原因之一。2002年国际临床分级标准依据散瞳后检眼镜检查，将糖尿病视网膜改变分为两大类、六期。I期：微血管瘤、小出血点；II期：出现硬性渗出；III期：出现棉絮状软性渗出；IV期：新生血管形成、玻璃体积血；V期：纤维血管增殖、玻璃体机化；VI期：牵拉性视网膜脱离、失明。以上I~III期为非增殖期视网膜病变(NPDR)，IV~VI期为增殖期视网膜病变(PDR)。当出现PDR时，常伴有糖尿病肾病及神经病变。
（3）其他：心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可引起心肌广泛灶性坏死，称为糖尿病心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。可与其他心脏病共存，预后更差。
2.动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD) 动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、血脂异常等在糖尿病(主要是T2DM)人群中的发生率均明显增高，致糖尿病人群动脉粥样硬化的患病率较高，发病更早，病情进展较快。动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。
3.神经系统并发症 可累及神经系统任何一部分。病因复杂，可能涉及动脉粥样硬化血管疾病和微血管病变、代谢因素、自身免疫机制以及生长因子不足等。
（1）中枢神经系统并发症：①伴随严重DKA、高渗高血糖综合征或低血糖症出现的神志改变；②缺血性脑卒中；③脑老化加速及老年性痴呆等。
（2）周围神经病变：常见的类型有：①远端对称性多发性神经病变：是最常见的类型；以手足远端感觉运动神经受累最多见。通常为对称性，典型者呈手套或袜套式分布；下肢较上肢严重，先出现肢端感觉异常，可伴痛觉过敏、疼痛；后期感觉丧失，可伴运动神经受累，手足小肌群萎缩，出现感觉性共济失调及神经性关节病(Charcot关节)。腱反射早期亢进、后期减弱或消失，音叉震动感减弱或消失。电生理检查可早期发现感觉和运动神经传导速度减慢。②局灶性单神经病变：可累及任何脑神经或脊神经，但以动眼神经、正中神经及腘神经最常见，一般起病急，表现为病变神经分布区域疼痛，常是自限性。③非对称性的多发局灶性神经病变：指同时累及多个单神经的神经病变。④多发神经根病变(糖尿病性肌萎缩)：最常见为腰段多发神经根病变，典型表现为初起股、髋和臀部疼痛，后骨盆近端肌群软弱、萎缩。
诊断糖尿病周围神经病变时需排除其他病因引起的神经病变。
（3）自主神经病变：一般认为有症状者预后不良。多影响胃肠、心血管、泌尿生殖系统等。临床表现为胃排空延迟(胃轻瘫)、腹泻(饭后或午夜)、便秘等；休息时心动过速、直立性低血压、寂静性心肌缺血、QT间期延长等，严重者可发生心脏性猝死；残尿量增加、尿失禁、尿潴留等；其他还有阳痿、瞳孔改变(缩小且不规则、光反射消失、调节反射存在)、排汗异常(无汗、少汗或多汗)等。
4.糖尿病足 指与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和(或)深层组织破坏，是糖尿病最严重和治疗费用最多的慢性并发症之一，是糖尿病非外伤性截肢的最主要原因。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、胼胝(高危足)；重者可出现足部溃疡、坏疽。
5.其他 糖尿病还可引起视网膜黄斑病、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等。口腔疾病也是常见的糖尿病并发症，而年龄≥30岁的口腔疾病病人不少存在糖代谢异常。皮肤病变也很常见，某些为糖尿病特异性，大多数为非特异性。糖尿病病人某些癌症如肝癌、胰腺癌、膀胱癌等的患病率升高。此外，抑郁、焦虑和认知功能损害等也较常见。
【实验室检查】
（一）糖代谢异常严重程度或控制程度的检查
1.尿糖测定 尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索。但尿糖阳性只是提示血糖值超过肾糖阈(约10mmol/L)，因而尿糖阴性不能排除糖尿病可能。并发肾脏病变时，肾糖阈升高，虽然血糖升高，但尿糖阴性。肾糖阈降低时，虽然血糖正常，尿糖可阳性。
2.血糖测定和口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT) 血糖升高是诊断糖尿病的主要依据，也是判断糖尿病病情和控制情况的主要指标。血糖值反映的是瞬间血糖状态，常用葡萄糖氧化酶法测定。抽静脉血或取毛细血管血，可用血浆、血清或全血。如血细胞比容正常，血浆、血清血糖数值比全血血糖可升高15%。诊断糖尿病时必须用静脉血浆测定血糖，治疗过程中随访血糖控制情况可用便携式血糖计测定末梢血糖。
当血糖高于正常范围而又未达到糖尿病诊断标准时，须进行OGTT。OGTT应在无摄入任何热量8小时后，清晨空腹进行，成人口服75g无水葡萄糖，溶于250~300ml水中，5~10分钟内饮完，测定空腹及开始饮葡萄糖水后2小时静脉血浆葡萄糖。儿童服糖量按1.75g/kg计算，总量不超过75g。
如下因素可影响OGTT结果的准确性：试验前连续3日膳食中糖类摄入受限、长期卧床或极少活动、应激情况、应用药物(如噻嗪类利尿剂、β受体阻断剂、糖皮质激素等)、吸烟等。因此急性疾病或应激情况时不宜行OGTT；试验区程中，受试者不喝茶及咖啡、不吸烟、不做剧烈运动；试验前3天内摄入足量碳水化合物；试验前3~7天停用可能影响结果的药物。
3.糖化血红蛋白(HbA1c)和糖化血浆白蛋白测定 HbA1c是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应(一种不可逆的蛋白糖化反应)的产物，其量与血糖浓度呈正相关。HbA1c有a、b、c三种，以HbA1c最为主要。正常人HbA1c占血红蛋白总量的3%~6%，不同实验室之间其参考值有一定差异。血糖控制不良者HbA1c升高，并与血糖升高的程度和持续时间相关。由于红细胞在血液循环中的寿命约为120天，因此HbA1c反映患者近8-12周平均血糖水平。需要注意HbA1c受检测方法、有否贫血和血红蛋白异常疾病、红细胞转换速度、年龄等诸多因素的影响。另外，HbA1c不能反映瞬时血糖水平及血糖波动情况，也不能确定是否发生过低血糖。
血浆蛋白(主要为白蛋白)同样也可与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应而形成果糖胺(fructosamine，FA)，其形成的量也与血糖浓度和持续时间相关，正常值为1.7-2.8mmol/L。由于白蛋白在血中半衰期为19天，故FA反映患者近2-3周内平均血糖水平，为糖尿病患者近期病情监测的指标。
（二）胰岛β细胞功能检查
1.胰岛素释放试验 正常人空腹基础血浆胰岛素为35-145pmol/L(5-20mU/L)，口服75g无水葡萄糖(或100g标准面粉制作的馒头)后，血浆胰岛素在30-60分钟上升至高峰，峰值为基础值的5-10倍，3~4小时恢复到基础水平。本试验反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。胰岛素测定受血清中胰岛素抗体和外源性胰岛素干扰。
2.C肽释放试验 方法同上。正常人空腹基础值不小于400pmol/L，高峰时间同上，峰值为基础值的5-6倍。也反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。C肽测定不受血清中的胰岛素抗体和外源性胰岛素影响。
3.其他检测 β细胞功能的方法如静脉注射葡萄糖-胰岛素释放试验和高糖钳夹试验可了解胰岛素释放第一时相；胰高血糖素-C肽刺激试验和精氨酸刺激试验可了解非糖介导的胰岛素分泌功能等。可根据病人的具体情况和检查目的而选用。
（三）并发症检查
急性严重代谢紊乱时的酮体、电解质、酸碱平衡检查，心、肝、肾、脑、眼科、口腔以及神经系统的各项辅助检查等。
（四）有关病因和发病机制的检查
GADA、ICA、IAA、IA-2A及ZnT8A的联合检测；胰岛素敏感性检查；基因分析等。
【诊断与鉴别诊断】
在临床工作中要善于发现糖尿病，尽可能早期诊断和治疗。糖尿病诊断以血糖异常升高作为依据，血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点是依据血糖值与糖尿病和糖尿病特异性并发症(如视网膜病变)发生风险的关系来确定。应注意如单纯检查空腹血糖，糖尿病漏诊率高，应加验餐后血糖，必要时进行OGTT。诊断时应注意是否符合糖尿病诊断标准、分型、有无并发症(及严重程度)和伴发病或加重糖尿病的因素存在。
1.诊断线索 ①三多一少症状。②以糖尿病各种急慢性并发症或伴发病首诊的病人。③高危人群：有IGR史；年龄≥45岁；超重或肥胖；T2DM的一级亲属；GDM史；多囊卵巢综合征；长期接受抗抑郁症药物治疗等。此外，45岁以上健康体检或因各种疾病、手术住院时应常规排除糖尿病。
2.诊断标准
糖尿病诊断标准
(WHO糖尿病专家委员会报告，1999年)
诊断标准 静脉血浆葡萄糖水平（mmol/L）
（1）糖尿病症状加随机血糖 ≥11.1
或
（2）空腹血糖(FPG) ≥7.0
或
（3）OGTT 2小时血糖(2hPG) ≥11.1
注：若无典型“三多一少”的症状，需再测一次予证实，诊断才能成立。随机血糖不能用来诊断IFG或IGT
我国目前采用国际上通用WHO糖尿病专家委员会(1999)提出的诊断和分类标准，要点如下：
（1）糖尿病诊断是基于空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、随机血糖(任意时间点)或OGTT中2小时血糖值(2 hours plasma glucose，2hPG)。空腹指至少8小时内无任何热量摄入；任意时间指一日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量。糖尿病症状指多尿、烦渴多饮和难以解释的体重减轻。FPG 3.9-6.0mmol/L为正常；6.1-6.9mmol/L为IFG；≥7.0mmol/L应考虑糖尿病。OGTT 2hPG<7.7mmol/L为正常糖耐量；7.8-11.0mmol/L为IGT；≥11.1mmol/L应考虑糖尿病。
（2）糖尿病的临床诊断推荐采用葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖。
（3）对于无糖尿病症状、仅一次血糖值达到糖尿病诊断标准者，须在另一天复查核实而确定诊断；如复查结果未达到糖尿病诊断标准，应定期复查。IFG或IGT的诊断应根据3个月内的两次OGTT结果，用其平均值来判断。严重疾病或应激情况下，可发生应激性高血糖，但常为暂时性和自限性，因此不能据此时血糖诊断糖尿病，须在应激消除后复查才能明确其糖代谢状况。
（4）儿童糖尿病诊断标准与成人相同。
（5）妊娠糖尿病强调对具有高危因素的孕妇(GDM个人史、肥胖、尿糖阳性、或有糖尿病家族史者)，孕期首次产前检查时，使用普通糖尿病诊断标准筛查孕前未诊断的T2DM，如达到糖尿病诊断标准即可判断孕前就患有糖尿病。如初次检查结果正常，则在孕24-28周行75gOGTT，筛查有无GDM：达到或超过下列至少一项指标：FPG≥5.1mmol/L，1hPG≥10.0mmol/L和(或)2hPG≥8.5mmol/L可诊断GDM。
（6）关于应用HbA1c诊断糖尿病HbA1c能稳定和可靠地反映病人的预后。ADA已经将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断标准，WHO也建议在条件成熟的地方采用HbA1c作为糖尿病的诊断指标。由于我国有关HbA1c诊断糖尿病切点的相关资料尚不足，且缺乏HbA1c检测方法的标准化，故目前在我国尚不推荐采用HbA1c诊断糖尿病。但对于采用标准化检测方法并且有严格质量控制的单位，HbA1c≥6.5%可作为诊断糖尿病的参考。如果测得的HbA1c和血糖水平之间存在明显的不一致，应该考虑由于血红蛋白变异(如血红蛋白病)对HbA1c检测干扰的可能性，并考虑用无干扰的方法或血浆血糖的标准诊断糖尿病。
3.鉴别诊断 注意鉴别其他原因所致尿糖阳性。
甲亢、胃空肠吻合术后，因碳水化合物在肠道吸收快，可引起进食后1/2-1小时血糖过高，出现糖尿，但FPG和2hPG正常。严重肝病时肝糖原合成受阻，肝糖原贮存减少，进食后1/2-1小时血糖过高，出现糖尿，但FPG偏低，餐后2-3小时血糖正常或低于正常。
4.分型 最重要的是鉴别T1DM和T2DM，由于二者缺乏明确的生化或遗传学标志，分型主要根据临床特点和发展过程，从发病年龄、起病急缓、症状轻重、体重、有否酮症酸中毒倾向、是否依赖外源胰岛素维持生命等方面，结合胰岛β细胞自身抗体和β细胞功能检查结果而进行临床综合分析判断。从上述各方面来说，二者的区别都是相对的，有些病人诊断初期可能同时具有T1DM和T2DM的特点，暂时很难明确归为T1DM或T2DM，这时可先做一个临时性分型，用于指导治疗。然后依据对治疗的初始反应和β细胞功能的动态变化再重新评估和分型。此外，目前临床上诊断的T2DM可能是一组异质性疾病，随着对糖尿病发病机制研究的深入，将来很可能会有相当一部分归入特殊类型糖尿病。
MODY 和线粒体基因突变糖尿病有一定临床特点，但确诊有赖于基因检测。
5.并发症和伴发病的诊断 对糖尿病的各种并发症及经常伴随出现的肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停、癌症、认知功能障碍、焦虑症、抑郁症等也须进行相应检查和诊断，以便及时治疗。
T1DM应根据症状和体征进行自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮等筛查。
【治疗】
由于糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明，目前仍缺乏病因治疗。
糖尿病治疗的近期目标是控制高血糖和相关代谢紊乱以消除糖尿病症状和防止急性严重代谢紊乱；远期目标是预防和(或)延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展，维持良好健康和学习、劳动能力，保障儿童生长发育，提高病人的生活质量、降低病死率和延长寿命。
糖尿病管理强调以病人为中心的协同管理模式，管理团队应包括临床医师、护士、营养师、运动学专家、药剂师、口腔医师、足病师及精神科医师等，病人从中得到专业治疗，并积极参与整个治疗过程。在糖尿病诊疗过程中要充分考虑病人的临床特征(如年龄、BMI、性别、种族、遗传差异、合并症、低血糖风险等)及病人的偏好、需求、价值取向。所有临床决策均需病人与临床医师共同制订。
重视对糖尿病病人的综合医学评估和合并症评估。在病人首次就诊时即应进行完整的医学评估，后续随访也应定期评估，包括并发症和合并症情况和管理、社会心理状态、病人自我管理情况、营养状态、社会支持等。
使新诊断的糖尿病病人达到良好血糖控制可延缓糖尿病微血管病变的发生、发展；早期良好控制血糖可能对动脉粥样硬化性心血管疾病有长期的保护作用(代谢记忆效应)，尚可保护β细胞功能以及改善胰岛素敏敏性；全面控制T2DM的危险因素可明显降低动脉粥样硬化性心血管疾病和微血管病变的发生风险和死亡风险。故糖尿病管理须遵循早期和长期、积极而理性、综合治疗和全面达标、治疗措施个体化等原则。IDF提出糖尿病综合管理五个要点(有“五驾马车”之称)：糖尿病教育、医学营养治疗、运动治疗、血糖监测和药物治疗。
应对血糖控制的风险与获益、可行性和社会因素等进行综合评估，为病人制定合理的个体化HbA1c控制目标。对大多数非妊娠成人，HbA1c的合理控制目标为＜7%；而对病程短、预期寿命长、无明显CVD等病人，可考虑更严格的HbA1c目标；对于有严重低血糖病史、预期寿命有限、已有显著微血管或大血管并发症、糖尿病病程长的病人，应采用较为宽松的HbA1c目标。
（一）糖尿病健康教育
是重要的基础管理措施，是决定糖尿病管理成败的关键。健康教育包括糖尿病防治专业人员的培训，医务人员的继续医学教育，病人及其家属和公众的卫生保健教育。每位糖尿病病人均应接受全面糖尿病教育，充分认识糖尿病并掌握自我管理技能。
（二）医学营养治疗
医学营养治疗(medical nutrition therapy，MNT)是糖尿病基础管理措施，是综合管理的重要组成部分。推荐所有糖尿病病人接受由营养师制订的个体化的医学营养治疗。对医学营养治疗的依从性是决定病人能否达到理想代谢控制的关键影响因素。其主要目标是：帮助病人制订营养计划和形成良好的饮食习惯、纠正代谢紊乱、达到良好的代谢控制，减少ASCVD的危险因素、提供最佳营养以改善病人健康状况、增加胰岛素敏感性和减缓β细胞功能障碍的进展。总的原则是确定合理的总能量摄入，合理、均衡地分配各种营养物质，恢复并维持理想体重。
1.合理控制总热量 控制总能量摄入，体重低于理想体重者、儿童、孕妇、哺乳期妇女、伴有消耗性疾病者，能量摄入可适当增加10%-20%；肥胖者酌减，使体重逐渐恢复至理想体重的±5%左右。病人每天总能量根据年龄、身高、体重、劳动强度而定。理想体重的估算公式为：理想体重(kg)=身高(cm)-105。成人正常体重者完全卧床时每日每千克理想体重给予能量15-20kcal，休息状态下25~30kcal，轻体力劳动30-35kcal，中度体力劳动35-40kcal，重体力劳动40kcal以上。
2.营养物质分配 保证碳水化合物的摄入，膳食中碳水化合物供给量应占总热量的50%~60%，成年病人每日主食摄入量为250-400g，肥胖者酌情可控制在200-250g。不同种类碳水化合物引起血糖增高的速度和程度有很大不同，可用食物血糖生成指数(glycemic index，GI)来衡量。GI指进食恒量的食物(含50g碳水化合物)后2-3小时内的血糖曲线下面积相比空腹时的增幅除以进食50g葡萄糖后的相应增幅，是反映食物引起血糖应答特性的生理学指标。GI≤55为低GI食物，55~70为中GI食物，GI≥70为高GI食物。糖尿病病人应选择低GI食物，有利于血糖控制和控制体重。应限制单、双糖的摄入，可适量摄入糖醇和非营养性甜味剂。
蛋白质摄入量应占总热量的15%-20%，成年病人每日每千克理想体重0.8-1.2g；孕妇、哺乳期妇女、营养不良或伴消耗性疾病者增至1.5~2.0g；伴有糖尿病肾病而肾功能正常者应限制至0.8g；肾小球滤过率降低者，需降至0.6~0.7g。蛋白质应至少有1/2来自动物蛋白质，以保证必需氨基酸的供给。
每日脂肪摄入量占总热量的25%-30%，其中饱和脂肪酸摄入量小于总能量的10%，胆固醇摄入量<300mg/d。
富含膳食纤维的食品可延缓食物吸收，降低餐后血糖高峰，有利于改善糖、脂代谢紊乱，并增加饱腹感。建议我国成人膳食纤维的摄入量为25~30g/d。每日摄入食盐应限制在6g以下。戒烟限酒。
3.合理餐次分配 确定每日饮食总热量和糖类、蛋白质、脂肪的组成比例后，按每克糖类、蛋白质产热4kcal，每克脂肪产热9kcal，将热量换算为食品后制订食谱，并根据个体生活习惯、病情和配合药物治疗需要进行安排。可按每日三餐分配为1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3等模式。规律饮食、定时定量，注意进餐顺序。
4.随访 以上仅是原则估算，在治疗过程中随访调整十分重要。养成良好的饮食习惯。
（三）运动治疗
在糖尿病的管理中占重要地位，尤其对肥胖的T2DM病人，运动可增加胰岛素敏感性，有助于控制血糖和体重。根据年龄、性别、体力、病情、有无并发症以及既往运动情况等，在医师指导下开展有规律的合适运动，循序渐进，并长期坚持。久坐时应每隔30分钟进行一次短暂的身体活动，建议每周150分钟中等强度运动。运动前、后要监测血糖。运动量大或激烈运动时应建议病人调整食物及药物，以免发生低血糖。T1DM病人为避免血糖波动过大，体育锻炼宜在餐后进行。血糖>14~16mmol/L、近期频繁发作低血糖或者血糖波动较大、有糖尿病急性并发症和严重心、脑、眼、肾等慢性并发症者暂不适宜运动。
（四）病情监测
包括血糖监测、其他CVD危险因素和并发症的监测。
血糖监测基本指标包括空腹血糖、餐后血糖和HbA1c。建议病人应用便携式血糖仪进行自我血糖监测(SMBG)，指导调整治疗方案。持续血糖监测(CGM)可作为无症状低血糖和(或)频发低血糖病人SMBG的补充。HbA1c用于评价长期血糖控制情况，也是临床指导调整治疗方案的重要依据之一，病人初诊时都应常规检查，开始治疗时每3个月检测1次，血糖达标后每年也应至少监测2次。也可用糖化血清白蛋白来评价近2-3周的血糖控制情况。
对于糖尿病前期和糖尿病的人群，评估并治疗其他心血管疾病危险因素。病人每次就诊时均应测量血压；每年至少1次全面了解血脂以及心、肾、神经、眼底等情况，尽早给予相应处理。
（五）高血糖的药物治疗
包括口服药物和注射制剂两大类。在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时应用降糖药物治疗。
口服降糖药物主要有促胰岛素分泌剂(磺脲类和格列奈类)、双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-IV抑制剂(DPP-V抑制剂)和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2抑制剂)。
注射制剂有胰岛素及胰岛素类似物、胰高血糖素样多肽-1受体激动剂(GLP-1受体激动剂)。
1.口服降糖药物 T2DM是进展性的疾病，为使血糖控制达标，临床上多数病人需药物治疗，且常常需要多种口服降糖药物的联合治疗。
（1）促胰岛素分泌剂
1)磺脲类(sulfonylureas，SUs)：SUs的主要作用为刺激β细胞分泌胰岛素，其作用于β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道(KATP)，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降。其促胰岛素分泌作用不依赖于血糖浓度。SUs降血糖作用的前提是机体尚保存一定数量有功能的β细胞。磺脲类药物可以使HbA1c降低1%-2%。常用磺脲类药物：格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列吡嗪控释片、格列齐特(gliclazide)、格列齐特缓释片、格列喹酮(gliquidone)、格列美脲(glimepiride)。
适应证：SUs作为单药治疗主要选择应用于新诊断的T2DM非肥胖病人、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。随着疾病进展，SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。当T2DM晚期β细胞功能衰竭时，SUs不再有效，而须采用外源性胰岛素替代治疗。
禁忌证或不适应证：T1DM，有严重并发症或β细胞功能很差的T2DM，儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围术期，全胰腺切除术后，对SUs过敏或有严重不良反应者等。
不良反应：①低血糖反应：最常见而重要，常发生于老年病人(60岁以上)，肝肾功能不全或营养不良者，药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则或减少、饮含酒精饮料等为常见诱因。②体重增加。③皮肤过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒等。④消化系统：上腹不适、食欲减退等，偶见肝功能损害、胆汁淤积性黄疸。⑤心血管系统：某些SUs可减弱心肌缺血的预处理能力，可能会对心血管系统带来不利影响，但目前尚无资料证实会增加T2DM病人心血管疾病的发病率和病死率。
临床应用：各种SUs虽存在作用强度的差别，但相同片数的各种SUs临床效能大致相似，各种SUs最大剂量时降糖作用也大致一样。建议从小剂量开始，早餐前半小时一次服用，根据血糖逐渐增加剂量，剂量较大时改为早、晚餐前两次服药，直到血糖达到良好控制。格列吡嗪控释药片和格列齐特的缓释药片，每天服药一次。一般来说，格列本脲作用强、价廉，但容易引起低血糖，老年人及肝、肾、心、脑功能不好者慎用；格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮作用较温和，较适用于老年人；轻度肾功能减退时几种药物均仍可使用，中度肾功能减退时宜使用格列喹酮，重度肾功能减退时格列喹酮也不宜使用。应强调不宜同时使用2种SUs，也不宜与其他促胰岛素分泌剂(如格列奈类)合用。
2)格列奈类：非磺脲类促胰岛素分泌剂。此类药物也作用在胰岛β细胞膜上的KATP，但结合位点与SUs不同，是一类快速作用的促胰岛素分泌剂，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，主要用于控制餐后高血糖，也有一定降低空腹血糖作用。于餐前或进餐时口服。可降低HbA1c0.3%~1.5%。
适应证：同SUs，较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年病人。
禁忌证或不适应证：与SUs相同。
不良反应：常见是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较SUs轻。
临床应用：①瑞格列奈(repaglinide)：为苯甲酸衍生物，常用剂量为每次0.5~4mg，每天3次。②那格列奈(nateglinide)：为D-苯丙氨酸衍生物，常用剂量为每次60~120mg，每天3次。③米格列奈(mitiglinide calcium)，常用剂量为每次10-20mg，每天3次。
（2）双胍类(biguanides)：目前广泛应用的是二甲双胍。二甲双胍是T2DM病人控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。
二甲双胍通过激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)信号系统而发挥多方面的代谢调节作用。主要药理作用是通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖；并可改善血脂谱、增加纤溶系统活性、降低血小板聚集性、使动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长受抑制等，可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2%，但不增加体重。
适应证：①作为T2DM治疗一线用药，可单用或联合其他药物。②T1DM：与胰岛素联合应用可能减少胰岛素用量和血糖波动。
禁忌证或不适应证：①肾功能不全(肾小球滤过率<45ml/min)、肝功能不全、缺氧及高热病人禁止使用，慢性胃肠病、慢性营养不良不宜使用；②T1DM不宜单独使用本药；③T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、缺氧、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等；④对药物过敏或有严重不良反应者；⑤酗酒者。
不良反应：①消化道反应：主要副作用，可通过进餐时服药，从小剂量开始、逐渐增加剂量，可减少消化道不良反应；②皮肤过敏反应；③乳酸性酸中毒：为最严重的副作用，但罕见；④单独用药极少引起低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生危险；⑤长期使用可能导致维生素B12缺乏，应定期监测维生素B12水平，必要时补充。
临床应用：高龄不是使用二甲双胍的禁忌。eGFR在45-59ml/min应减量；<45ml/min禁用。行静脉注射碘造影剂检查术，eGFR>60ml/min者检查时停用二甲双胍即可；eGFR在45–60ml/min的病人，在注射碘化造影剂48小时前必须停服二甲双胍；所有病人在检查完成48小时后复查肾功能无恶化时可恢复服用。二甲双胍500~1500mg/d，分2~3次口服，最大剂量一般不超过2g/d。
（3）噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs，格列酮类)：主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)起作用，增加靶组织对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。TZDs促进脂肪重新分布，使脂肪组织从内脏组织转移至皮下组织，可能与其提高胰岛素敏感性的作用有关。TZDs可以使HbA1c下降1.0%-1.5%。
适应证：可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。
禁忌证或不适应证：不宜用于T1DM、孕妇、哺乳期妇女和儿童。有心力衰竭【纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅱ级以上】、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2倍及以上以及严重骨质疏松和骨折病史的病人应禁用。现有或既往有膀胱癌病史或存在不明原因肉眼血尿的病人禁用吡格列酮。
不良反应：单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生风险。体重增加和水肿是TZDs的常见副作用，在与胰岛素合并使用时更加明显。TZDs还与骨折和心力衰竭风险增加相关。
临床应用：①罗格列酮(rosiglitazone)：4~8mg/d，每日1次或分2次口服；②吡格列酮(pioglitazone)：15-45mg/d，每日1次口服。
（4）α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)：食物中淀粉、糊精和双糖(如蔗糖)的吸收需要小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶，AGI抑制这一类酶从而延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。AGI可使HbA1c降低0.5%~0.8%，
不增加体重。
适应证：适用于以碳水化合物为主要食物成分，或空腹血糖正常(或不太高)而餐后血糖明显升高者。可单独用药或与其他降糖药物合用。T1DM病人在胰岛素治疗基础上加用AGI有助于降低餐后高血糖。
禁忌证或不适应证：肠道吸收甚微，通常无全身毒性反应，但肝、肾功能不全者仍应慎用。不适用于有胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童。T1DM病人不得单独使用。
不良反应：常见为胃肠道反应，如腹胀、排气增多或腹泻。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单用本药不引起低血糖，但如与SUs或胰岛素合用，仍可发生低血糖，一旦发生应直接给予葡萄糖口服或静脉注射，进食双糖或淀粉类食物无效。
临床应用：①阿卡波糖(acarbose)：主要抑制α-淀粉酶，每次50-100mg，每日3次；②伏格列波糖(voglibose)：主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，每次0.2mg，每日3次；③米格列醇(miglitol)：每次50~100mg，每日3次。AGI应在进食第一口食物后立即服用。
（5）DPP-IV抑制剂：现已开发出两类基于肠促胰素的降糖药物应用于临床。包括DPP-IV抑制剂和GLP-1受体激动剂。该类药物通过抑制DPP-IV活性而减少GLP-1的失活，提高内源性GLP-1水平。可降低HbA1c0.5%~1.0%。单独使用不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。
适应证：单药使用，或与其他口服降糖药物或胰岛素联合应用治疗T2DM。
禁忌证或不适应证：孕妇、儿童和对DPP-IV抑制剂有超敏反应的病人，T1DM或DKA病人的治疗禁止使用。
不良反应：总体不良反应发生率低。可能出现头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎、关节痛等不良反应，多可耐受。DPP-IV抑制剂整体心血管安全性良好，阿格列汀和沙格列汀不增加心血管事件风险，但可能增加心力衰竭住院风险，尤其是已存在心脏或肾脏疾病的病人。
临床应用：目前在国内上市的有5种DPP-IV抑制剂，包括沙格列汀(saxagliptin)5mg，每日1次；西格列汀(sitagliptin)100mg，每日1次；维格列汀(vildagliptin)50mg，每日1~2次；利格列汀(linagliptin)5mg，每日1次；阿格列汀(alogliptin)25mg，每日1次。肾功能不全的病人在使用时，除了利格列汀，应注意根据eGFR调整药物剂量。
（6）钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂：通过抑制近段肾小管管腔侧细胞膜上的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)的作用而抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈、促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血糖的作用。
SGLT-2抑制剂可降低HbA1c0.5%-1.0%，还具有减轻体重和降低血压作用。另外，SGLT-2抑制剂可降低尿酸水平，减少尿蛋白排泄，降低TC，同时升高HDL-C和LDL-C。临床研究发现，SGLT-2抑制剂恩格列净可降低合并心血管疾病的T2DM病人的全因死亡率和心血管死亡率；坎格列净降低心血管复合终点、心衰住院风险和肾脏复合结局风险。SGLT-2抑制剂单用不增加低血糖风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。
适应证：单独使用，或与其他口服降糖药物及胰岛素联合使用治疗T2DM。
禁忌证或不适应证：T1DM。eGFR<45ml/min禁用。
不良反应：总体不良反应发生率低。可能出现生殖泌尿道感染，多数轻到中度，抗感染治疗有效。部分药物可能增加截肢风险和骨折风险。SGLT-2抑制剂可能会引起酮症酸中毒，在使用期间应密切监测；明确诊断为DKA者应立即停用，并按DKA治疗原则处理。
临床应用：主要有达格列净(dapagliflozin)5~10mg，每日1次；坎格列净(canagliflozin)100~300mg，每日1次；恩格列净(empagliflozin)10-25mg，每日1次。从小剂量开始，根据血糖控制需求和是否耐受可调整至最大剂量。达格列净和恩格列净餐前或餐后服用均可，坎格列净需要在第一次正餐前口服。
2.注射制剂
（1）胰岛素：胰岛素是控制高血糖的重要和有效手段。
1)适应证：①T1DM；②各种严重的糖尿病急性或慢性并发症；③手术、妊娠和分娩；④新发病且与T1DM鉴别困难的消瘦糖尿病病人；⑤新诊断的T2DM伴有明显高血糖；或在糖尿病病程中无明显诱因出现体重显著下降者；⑥T2DM β细胞功能明显减退者；⑦某些特殊类型糖尿病。
2)胰岛素和胰岛素类似物的分类：根据来源和化学结构的不同，可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。按作用起效快慢和维持时间，胰岛素(包括人和动物)又可分为短效、中效、长效和预混胰岛素；胰岛素类似物分为速效、长效和预混胰岛素类似物。
短效胰岛素皮下注射后发生作用快，但持续时间短，可经静脉注射用于抢救DKA；短效胰岛素和速效胰岛素类似物皮下注射主要控制一餐饭后高血糖。中效胰岛素主要有低精蛋白胰岛素(neutral protamine Hagedorn，NPH)，主要用于提供基础胰岛素，可控制两餐饭后高血糖。长效制剂有精蛋白锌胰岛素注射液(protamine zinc insulin，PZI)，主要用于提供基础胰岛素。
胰岛素类似物是通过应用DNA重组技术合成并对其氨基酸序列进行修饰，其也能与胰岛素受体结合，功能及作用与人胰岛素相似，目前已有多种不同氨基酸序列及作用特性的胰岛素类似物，可提供符合临床需要的速效、长效和预混制剂。胰岛素类似物控制血糖的能力与人胰岛素相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面优于人胰岛素。
速效胰岛素类似物：①赖脯胰岛素(insulin lispro)：将胰岛素B链28位的脯氨酸(Pro)与29位的赖氨酸(Lys)位置互换；②门冬胰岛素(insulin aspart)：胰岛素B链28位的脯氨酸被门冬氨酸(Asp)取代；③谷赖胰岛素(insulin glulisine)：胰岛素B链3位的天冬酰胺被赖氨酸(Lys)替代，29位赖氨酸被谷氨酸(Glu)取代。上述改变使胰岛素分子自我聚合能力减弱，能保持单聚体或二聚体状态，皮下注射后吸收加快，通常15分钟起效，30-60分钟达峰，持续2-5小时，更符合进餐时的生理需求。速效胰岛素类似物可于进餐前注射。
长效胰岛素类似物：①甘精胰岛素(insulin glargine)：胰岛素A链21位的门冬氨酸换成甘氨酸，并在B链C末端加上两分子精氨酸，使等电点偏向酸性，在生理pH体液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，缓慢分解吸收。②地特胰岛素(insulin detemir)：在胰岛素B链29位赖氨酸上接一个游离脂肪酸侧链，切去第30位苏氨酸，经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。③德谷胰岛素(insulin degludec)：去掉其B链第30位氨基酸，再通过1个谷氨酸连接子，将一条16碳脂肪二酸的侧链连接到B链第29位上，德谷胰岛素的制剂中添加了苯酚、锌，使各个六聚体相互作用结合，形成稳定的多六聚体，从而达到缓慢释放进入血液循环的目的。长效胰岛素类似物提供的基础胰岛素水平较稳定，血糖控制较好，低血糖发生减少。
胰岛素使用注意事项：制剂类型、注射技术、注射部位、病人反应性差异、胰岛素抗体形成等均可影响胰岛素起效时间、作用强度和持续时间。胰岛素不能冷冻保存，应避免温度过高、过低及剧烈晃动。我国常用制剂有每毫升含40U和100U两种规格，使用时应注意注射器与胰岛素浓度匹配。现有各种比例的预混制剂，常用的是含30%(或50%)短效或速效和70%(或50%)中效的制剂，使用方便；但由于其比例固定，仅适用于血糖波动性小且容易控制的病人。胰岛素“笔”型注射器使用预装胰岛素(或胰岛素类似物)的笔芯，使用方便且便于携带。接受胰岛素治疗前病人应接受教育，掌握正确胰岛素注射技术；开始治疗后还需对病人进行跟踪，鼓励和指导病人进行自我血糖监测。
3)胰岛素使用原则和方法：使用原则：①胰岛素治疗应在综合治疗基础上进行；②胰岛素治疗方案应力求模拟生理性胰岛素分泌模式；③从小剂量开始，根据血糖水平逐渐调整至合适剂量。
T1DM：一经诊断就应开始胰岛素治疗并需终身替代治疗。由于病人残余β细胞数量和功能有差异，胰岛素治疗方案要注意个体化。①某些LADA病人早期或部分T1DM病人在“蜜月期”，可短期使用预混胰岛素每日2次注射。但预混胰岛素不宜用于T1DM的长期治疗。②多数病人需采用多次皮下注射胰岛素或持续皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII，俗称胰岛素泵)方案，尤其β细胞功能已衰竭或妊娠时。初始剂量为0.5-1.0U/(kg·d)；其中全天剂量的40%~50%用于提供基础胰岛素，剩余部分分别用于每餐前。例如每餐前20-30分钟皮下注射短效胰岛素(或餐前即时注射速效胰岛素类似物)，睡前注射中效或长效胰岛素(或胰岛素类似物)以提供基础胰岛素；胰β功能特别差、血糖波动大者可另于早餐前给予一次小剂量中效或长效胰岛素以维持日间的基础水平。CSII可提供更接近生理性胰岛素分泌模式的胰岛素治疗方法，低血糖发生风险较少。
T2DM：在如下情况下应考虑起始胰岛素：①经生活方式干预和较大剂量多种口服降糖药联合治疗，血糖仍未达控制目标(HbA1c≥7.0%)；②在糖尿病病程中，出现无明显诱因的体重显著下降时；③对症状显著，血糖明显升高的新诊断T2DM，诊断时即可考虑胰岛素治疗，可以联用或不联用其他药物。可根据病人的具体情况，选择基础胰岛素(通常白天继续服用口服降糖药，睡前注射中效胰岛素或长效胰岛素类似物)或预混胰岛素，根据病人的血糖水平，选择每日1~2次的注射方案；当使用每日2次注射方案时，应停用促胰岛素分泌剂。胰岛素替代治疗的适应证主要包括：T2DM β细胞功能明显减退、口服降糖药治疗反应差伴体重减轻或持续性高血糖、难以分型的消瘦糖尿病等。治疗方案可为每天注射2次预混胰岛素或预混胰岛素类似物；也可以采用餐时+基础的多次皮下注射胰岛素、每日3次预混胰岛素类似物或CSII等胰岛素替代治疗方案。
总而言之，可先为病人制订试用方案，逐渐调整至达到良好血糖控制。
采用替代胰岛素治疗方案后，有时早晨空腹血糖仍然较高，可能的原因是：①夜间胰岛素应用不足；②“黎明现象(dawn phenomenon)”：即夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明短时间内出现高血糖，可能由于清晨皮质醇、生长激素等分泌增多所致；③Somogyi效应：即夜间曾有低血糖，在睡眠中未被察觉，但导致体内胰岛素拮抗激素分泌增加，继而发生低血糖后的反跳性高血糖。夜间多次(于0、2、4、6、8时)测定血糖，有助于鉴别早晨高血糖的原因。
采用强化胰岛素治疗时，低血糖症发生率增加，应注意避免、及早识别和处理。2岁以下幼儿、老年病人、已有严重并发症者均不宜采用强化胰岛素治疗。
糖尿病病人在急性应激时，容易促使代谢紊乱迅速恶化。此时不论哪一种类型糖尿病，也不论原用哪一类药物，均应使用胰岛素治疗以渡过急性期，待应激消除后再调整糖尿病治疗方案。急性期血糖控制良好与预后有密切关系，但应注意避免发生低血糖，对老年、合并急性心肌梗死或脑卒中的病人尤其要小心，目前建议危重病人血糖维持在7.8-10.0mmol/L较合适。糖尿病病人如需施行择期大手术，应至少在手术前3天即开始使用或改用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素或联合应用短效和中效制剂，术后恢复期再调整糖尿病治疗方案。上述情况下，如需静脉滴注葡萄糖液，可每2~4g葡萄糖加入1U短效胰岛素。
4)胰岛素的抗药性和不良反应：各种胰岛素制剂因本身来源、结构、成分特点及含有一定杂质，有抗原性和致敏性。胰岛素类似物的抗原性与人胰岛素类似。胰岛素抗药性指在无DKA也没有拮抗胰岛素因素的情况下，每日胰岛素需要量超过100U或200U，机制不明，极少发生。可试用静脉注射20U并观察1/2-1小时，如仍无效，应给予静脉滴注，有时每日剂量可达1000U以上，必要时联合应用糖皮质激素及口服降糖药治疗。由于胰岛素可从已形成的复合物中分离并使循环中游离胰岛素骤增，引起严重低血糖，故应严密监护、及早发现和处理。胰岛素抗药性经适当治疗后可消失。
胰岛素的主要不良反应是低血糖，与剂量过大和(或)饮食失调有关。胰岛素治疗初期可因钠潴留而发生轻度水肿，可自行缓解；部分病人出现视物模糊，为晶状体屈光改变，常于数周内自然恢复。胰岛素过敏反应通常表现为注射部位瘙痒或荨麻疹样皮疹，罕见严重过敏反应。处理措施包括更换胰岛素制剂，使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法等。严重者需停止或暂时中断胰岛素治疗。脂肪营养不良为注射部位皮下脂肪萎缩或增生，停止在该部位注射后可缓慢自然恢复，应经常更换注射部位以防止其发生。
（2）GLP-1受体激动剂：与胰腺β细胞的GLP-1受体结合后，可葡萄糖依赖性地刺激胰岛素合成和分泌；减少胰高血糖素释放；还可作用于中枢神经系统GLP-1受体，进而减少食物摄入；并通过促进棕色脂肪组织的生热作用和白色脂肪组织分解以增加能量消耗；延迟胃排空。
GLP-1受体激动剂均需皮下注射，可使HbA1c降低1.0%~1.5%，且有显著的降低体重作用。目前已上市或即将上市的GLP-1受体激动剂有短效制剂：艾塞那肽、利司那肽和利西拉来；长效制剂：利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、艾塞那肽缓释混悬液、他司鲁肽等。艾塞那肽，贝那鲁肽和利拉鲁肽等3种GLP-1受体激动剂已在我国上市。
适应证：可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。
禁忌证或不适应证：有胰腺炎病史者禁用。不用于T1DM或DKA的治疗。艾塞那肽禁用于eGFR<30ml/min病人；利拉鲁肽不用于既往有甲状腺髓样癌史或家族史病人以及2型多发性内分泌肿瘤综合征病人。
不良反应：恶心、呕吐、腹泻、消化不良、上呼吸道感染和注射部位结节是常见的不良反应，低血糖的发生率很低；罕见不良反应包括胰腺炎、皮炎等。大多数治疗开始时出现恶心的病人，症状的频率和严重程度会随着继续治疗时间延长而减轻。
临床应用：①艾塞那肽起始剂量为5μg，每日2次，于早餐和晚餐前60分钟内给药。治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg，每日2次。长效艾塞那肽缓释剂型，1周只需注射1次。②利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至每天1.2mg，部分病人可能需要增加至每天1.8mg。每日注射1次，可在任意时间注射，推荐每天同一时间使用，无需根据进餐时间给药。③贝那鲁肽起始剂量为每次0.1mg(5μl)，每日3次，餐前5分钟皮下注射。
（六）T2DM高血糖的管理策略和治疗流程
糖尿病是一组异质性疾病，病因和发病机制极为复杂，遗传及环境因素在个体发病中所起的作用差异很大。目前真正实行个体化靶向治疗仅限于单基因糖尿病，治疗范例有限。采用遗传学、生理学/病理生理学、组学的数据对糖尿病病人进行精准防治是未来发展之路。
应依据病人病情特点并结合其经济、文化、对治疗的依从性、医疗条件等多种因素，制订个体化治疗方案，且强调跟踪随访，根据病情变化调整治疗方案，力求做到安全平稳降糖、长期达标。
生活方式干预是T2DM的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗始终。如果单纯生活方式干预血糖不能达标，应开始药物治疗。首选二甲双胍，如无禁忌证，应长期保留。不适合二甲双胍治疗者可选其他药物。单用二甲双胍未达标者，可加用其他药物。基线HbA1c较高的病人，也可直接开始两种口服药联合治疗。两种联合治疗仍未达标的，可采用三种口服药联合或加用胰岛素治疗(每日1次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素)或GLP-1受体激动剂。若仍不达标，则调整为多次胰岛素治疗或CSII。基线HbA1c很高的新诊断病人(如≥9.0%或FPG≥11.1%)，可直接开始短期胰岛素强化降糖治疗。对于长期血糖控制不佳且已有动脉粥样硬化性心血管疾病的T2DM病人，应考虑联合SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗，因其已被证实可降低心血管事件和全因死亡率。
（七）代谢手术治疗糖尿病
体重管理是糖尿病综合管理的重要内容，超重或肥胖病人减重有助于血糖控制和减少对降糖药物的需求。首选生活方式干预，必要时加用减重药物。选择降糖药物时应考虑对体重的影响。若生活方式干预联合或不联合药物治疗未能有效减轻体重且血糖控制不佳者，可考虑代谢手术。近年来研究证实，代谢手术可显著改善肥胖T2DM病人的体重、高血糖、血脂异常。代谢手术应在具备多学科团队、拥有糖尿病和胃肠外科疾病经验的大医院进行。术前应对病人进行全面评估，包括对治疗的依从性、心理健康、是否有酒精或药物滥用史、相关精神疾病病史等；术后病人应根据国内外专业学会的代谢手术术后管理指南接受长期生活方式支持，并定期监测微量营养素和营养状态，终身随访。但目前代谢手术治疗的适应证、禁忌证及具体术式尚未统一，且现有临床证据多来自非亚洲人群。在国内开展相关治疗应严格规范手术适应证，权衡利弊，保证治疗效果的同时降低手术短期和长期并发症风险。
（八）胰腺移植和胰岛细胞移植
单独胰腺移植或胰肾联合移植可解除对胰岛素的依赖，改善生活质量。治疗对象主要为T1DM病人，目前局限于伴终末期肾病的T1DM；或经胰岛素强化治疗仍难以达标，且反复发生严重代谢紊乱者。然而，移植后会发生免疫排斥反应，常导致移植失败，因此必须长期使用免疫抑制剂。同种异体胰岛移植可使部分T1DM病人血糖恢复正常达数年，但供体短缺和需长期使用免疫抑制剂限制其广泛推广。且移植后病人体内功能性胰岛细胞存活率无法长期维持，移植后5年随访者中不依赖胰岛素的比例低于10%。近年来研究发现造血干细胞或间充质干细胞治疗糖尿病具有潜在应用价值，但此方法尚处于临床前研究阶段。
（九）糖尿病慢性并发症的防治原则
糖尿病慢性并发症是病人致残、致死的主要原因，强调早期防治。T1DM病程≥5年者及所有T2DM病人确诊后应每年进行慢性并发症筛查。现有证据表明：仅严格控制血糖对预防和延缓T2DM病人，特别是病程长、已发生ASCVD或有多项心血管危险因素患者慢性并发症的效果有限，因此应早期和积极、全面控制ASCVD危险因素。
1.所有患糖尿病的高血压患者应居家监测血压；血压一般应控制在130/80mmHg以下。可选择ACEI、ARB、CCB、小剂量利尿剂、选择性β受体阻断剂等药物，首选ACEI或ARB；通常需联合应用多种降压药。
2.治疗前应全面评估ASCVD总体危险。调脂治疗首要目标是LDL-C。一般应控制在<2.6mmol/L，极高危者<1.8mmol/L或较基线至少降低50%。首选他汀类并长期使用；起始宜用中等强度，根据疗效和耐受性调整剂量；如TG>5.7mmol/L，应先用贝特类药物，以减少急性胰腺炎风险；如他汀类不耐受或LDL-C未达目标，或存在严重混合型血脂异常，可联合应用。
3.小剂量阿司匹林(75~150mg/d)作为有ASCVD病史患者的二级预防，不适用者可用氯吡格雷(75mg/d)替代；对于伴有ASCVD危险因素、年龄≥50岁的T1DM或T2DM患者，可考虑将小剂量阿司匹林作为一级预防。
4.严格控制血糖可预防或延缓T1DM和T2DM蛋白尿的发生和进展。已有微量白蛋白尿但血压正常的早期肾病患者可应用ACEI或ARB延缓肾病进展；一旦发展至临床肾病期，重点为矫正高血压和减慢GFR下降。ACEI/ARB可降低血压、减少蛋白尿、延缓GFR下降。临床肾病期病人以优质动物蛋白为主；GFR进一步降低后加用复方α-酮酸。及早使用EPO纠正贫血，纠正维生素D-钙磷失衡可明显改善晚期生活质量及预后。应较非糖尿病患者更早启动透析治疗。
5.综合眼科检查含散瞳后眼底检查、彩色照相，必要时行荧光造影检查。重度NPDR应尽早行激光光凝治疗；PDR存在视力威胁时(如玻璃体积血不吸收、纤维增殖、黄斑水肿或视网膜脱离等)应尽快行玻璃体切割术；糖尿病性黄斑水肿推荐抗VEGF眼内注射，以尽可能挽救视力。妊娠期间应加强随访监测。
6.早期严格控制血糖并保持稳定是防治糖尿病神经病变最重要且有效的措施；甲钴胺、前列腺素类似物、醛糖还原酶抑制剂、α-硫辛酸等药物有一定帮助；痛性糖尿病神经病变可选用抗惊厥药、SNRI/SNRL或TCA等药物。
7.所有患者应定期进行足部检查(包括体格检查、保护性感觉测试、下肢动脉筛查)，并进行足部自我护理宣教；高危足防外伤、防感染，积极治疗血管和神经病变。足溃疡及高危足病人推荐多学科协作规范化管理，以降低截肢率和医疗成本。
（十）妊娠合并高血糖状态的管理
糖尿病合并妊娠及GDM均与先兆子痫、大于胎龄儿、剖宫产及肩难产等母婴并发症相关，因此整个孕期严格血糖控制对确保母婴安至关重要。胎儿发生先天畸形风险最高的时期为停经9周前及受孕7周内，糖尿病妇女应在血糖控制达标后才怀孕。怀孕前由内分泌与妇产科医生共同评估妊娠可行性。尽早诊断GDM并按规范管理。医学营养治疗与非孕妇原则相同，务必保持孕妇体重正常增长。应优先选用胰岛素控制血糖。尽管国外文献显示二甲双胍和格列本脲在妊娠期安全有效，但我国尚未批准任何口服降糖药用于妊娠期。需密切监测血糖，要求餐前3.3~5.3mmol/L，餐后1h≤7.8mmol/L，2h≤6.7mmol/L，并防止低血糖。同时监测胎儿情况及孕妇血压、肾功能、眼底等。根据母婴具体情况决定分娩时机和方式。产后注意新生儿低血糖的预防与处理。GDM产妇应在产后4-12周筛查永久性糖尿病，若血糖正常，以后至少每3年复查一次。
（十一）围术期管理
择期手术应尽量使空腹血糖<7.8mmol/L、餐后血糖<10mmol/L；需行大中型手术者术前应改为胰岛素治疗；并对可能影响手术预后的糖尿病并发症进行全面评估。急诊手术伴水电解质紊乱或酸碱失衡者应及时纠正。围术期应密切监测血糖，控制在8.0~10.0mmol/L较为安全。
（十二）免疫接种
根据年龄为儿童及成人糖尿病病人提供常规疫苗接种。所有糖尿病病程≥6个月者均应每年接种流感疫苗。还应常规接种乙肝疫苗。
【预防】
各级政府、卫生部门、社会各界共同参与糖尿病的预防、治疗、教育、保健规划。以自身保健管理和社区支持为核心；提倡合理膳食，经常运动，防止肥胖。对T2DM高危人群实施适当生活方式干预可有效延缓或预防T2DM的发生。
第二节 糖尿病酮症酸中毒
糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)为最常见的糖尿病急症。以高血糖、酮症和酸中毒为主要表现，是胰岛素不足和拮抗胰岛素激素过多共同作用所致的严重代谢紊乱综合征。酮体包括β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮。糖尿病加重时，胰岛素缺乏致三大代谢紊乱，不仅血糖明显升高，而且脂肪分解增加，脂肪酸在肝脏经β氧化产生大量乙酰辅酶A，由于糖代谢紊乱，草酰乙酸不足，乙酰辅酶A无法进入三羧酸循环氧化供能而缩合成酮体；同时由于蛋白质合成减少，分解增强，血液中成糖、成酮氨基酸均增加，使血糖、血酮进一步升高。DKA分为几个阶段：①早期血酮升高称酮血症，尿酮排出增多称酮尿症，统称为酮症；②酮体中β-羟丁酸和乙酰乙酸为酸性代谢产物，消耗体内储备碱，初期血pH正常，属代偿性酮症酸中毒，晚期血pH下降，为失代偿性酮症酸中毒；③病情进一步发展，出现意识障碍，称糖尿病酮症酸中毒昏迷。目前本症因延误诊断和不合理处理仍较常见。
【诱因】
T1DM病人有自发DKA倾向，T2DM病人在一定诱因下也可发生DKA。DKA最常见的诱因是感染。其他诱因包括胰岛素治疗中断或不适当减量、应急情况、酗酒及某些药物(如糖皮质激素、拟交感药等)。另有2%~10%原因不明。
【病理生理】
1.酸中毒 β-羟丁酸、乙酰乙酸及蛋白质分解产生的有机酸增多，循环衰竭和肾脏排泄酸性代谢产物减少，导致酸中毒。酸中毒可降低胰岛素敏感性；促使K+从细胞内逸出；抑制组织氧利用和能量代谢。严重酸中毒使微循环恶化，降低心肌收缩力，导致低体温和低血压。当血pH降至7.2以下时，刺激呼吸中枢引起呼吸加深加快(深大呼吸)；降至7.0~7.1时，可抑制呼吸中枢和中枢神经系统功能，诱发心律失常。
2.严重失水 高血糖、高血酮和酸性代谢产物引起渗透性利尿，酮体经肺呼出带走水分，厌食、呕吐致液体摄入减少，引发细胞外失水；血浆渗透压升高，水从细胞内转移至细胞外引发细胞内失水。
3.电解质平衡紊乱 渗透性利尿导致Na+、K+、Cl-、PO43-等大量丢失，进食减少、呕吐致电解质摄取不足，产生电解质代谢紊乱。DKA时体内总钾缺失，但因血液浓缩，就诊时血钾水平可能正常或升高。胰岛素不足时K+从细胞溢出致胞内失钾，总体严重缺钾；酸中毒、肾功能减退使K+滞留致血钾不降。随着治疗补液稀释、尿钾排出增加及胰岛素纠正酸中毒促使K+转入细胞内，可出现严重低血钾，诱发心律失常，甚至心脏骤停。
4.携氧系统失常 DKA时糖化血红蛋白(GHb)增加、2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)减少，使血红蛋白与氧亲和力增强，血氧离解曲线左移。酸中毒使血氧离解曲线右移(Bohr效应)，起代偿作用。若纠正酸中毒过快，Bohr效应消失，会加重组织缺氧，尤以脑缺氧为重，引起脑水肿。
5.周围循环衰竭和肾功能障碍 严重失水、血容量下降、微循环障碍可致低血容量性休克。肾灌注减少导致少尿或无尿，严重者发生急性肾衰竭。
6.中枢神经功能障碍 严重酸中毒、脱水、缺氧、血循环和微循环障碍可致脑细胞脱水或水肿，中枢神经系统功能受累。此外，不当治疗如补碱过快、补液不当、血糖下降过快、渗透压不平衡等可引发继发性脑水肿，加重中枢神经功能障碍。
【临床表现】
早期“三多一少”症状加重；之后疲乏、食欲减退、恶心呕吐，多尿、口干、头痛、嗜睡，呼吸深快，呼气有烂苹果味(丙酮)；继续进展则出现严重脱水，尿量减少、眼眶凹陷、皮肤黏膜干燥、低血压、心率快、四肢厥冷；晚期出现意识障碍，直至昏迷。少数病人表现为腹痛，酷似急腹症，易误诊。虽然常有感染，但其表现可能被DKA掩盖，且因外周血管扩张而体温不高甚至偏低，是预后不良的征象。
【实验室检查】
1.尿 尿糖强阳性、尿酮阳性，可能有蛋白尿和管型尿。
2.血 血糖升高，一般为16.7-33.3mmol/L，有时可达55.5mmol/L以上。血酮升高，>1.0mmol/L为高血酮，>3.0mmol/L提示酸中毒。β-羟丁酸升高。实际HCO3-和标准HCO3-降低，CO2结合力下降，酸中毒失代偿后pH下降；剩余碱负值加大，阴离子间隙扩大，与HCO3-降低大致平行。治疗前血钾可正常、偏低或偏高，治疗后若补钾不足可剧降。血钠和血氯多降低，血尿素氮和肌酐常偏高。血浆渗透压稍升高。部分病人即使无胰腺炎也可出现血淀粉酶和脂肪酶升高，治疗后数日内恢复正常。即使无合并感染，亦可出现白细胞数和中性粒细胞分类升高。
【诊断与鉴别诊断】
早期诊断关键。凡遇未知原因的恶心、呕吐、酸中毒、脱水、休克、昏迷，尤其呼吸有酮味(烂苹果味)，血压低而尿量多者，无论是否有糖尿病史，均需想到DKA可能。应立即查指尖血糖、血酮、尿糖、尿酮，抽血检测血糖、血酮、β-羟丁酸、BUN、肌酐、电解质和动脉血气等以确认。
血糖>11mmol/L伴酮血症/酮尿，pH<7.3和(或)HCO3-<15mmol/L可诊断DKA。确诊后判断酸中毒程度：pH<7.3或HCO3-<15mmol/L为轻度；pH<7.2或HCO3-<10mmol/L为中度；pH<7.1或HCO3-<5mmol/L为重度。
凡具高血糖、酮症、酸中毒其一者，均应排除DKA。鉴别诊断包括：①其他类型糖尿病昏迷：如低血糖昏迷、高渗高血糖综合征、乳酸性酸中毒；②其他病因所致昏迷：如尿毒症、脑血管意外等。部分病人以DKA作为糖尿病首发表现，有的合并其他疾病，或共患尿毒症/脑卒中，病情更复杂，需认真辨别。
【防治】
预防为先。良好控制糖尿病，及时防止感染等诱因是主要预防措施。
对仅有酮症者，仅需足量胰岛素和补液，严密观察，定期查血糖、血酮，调整剂量；对已发生酸中毒或昏迷者，须立即救治。
治疗原则：快速补液恢复血容量、纠正脱水；使用胰岛素降糖；纠正电解质及酸碱失衡；寻找并去除诱因；防治并发症；降低死亡率。
（一）补液
补液是核心。只有组织灌注良好，胰岛素效应才充分发挥。“先快后慢，先盐后糖”。轻度可口服补液，中度以上须静脉补液。通常先用生理盐水。补液速度和量极为重要，DKA失水可达体重10%以上。前1~2小时输入0.9% NaCl 1000–2000 ml，4小时内补充估计失水量的1/3，快速扩容以改善循环和肾功能。如有休克，输液无效，应补胶体液（如血浆、全血）和其他抗休克处理。之后依据血压、心率、尿量、末梢循环等调整输液速度和量。老年、心脏、肾脏疾病病人应根据中心静脉压调整治疗。24小时总输液量包含补失水和继续失水。当血糖降至13.9mmol/L时，根据血钠选择5%GS或5%GNS，并按每2–4 g葡萄糖加1U短效胰岛素。鼓励饮水，可减少静脉输液；胃管注入温0.9% NaCl或温开水也适用，但需分次缓慢，以防误吸，适用于无呕吐、胃肠胀气或上消化道出血病人。心肾功能差者应避免过度补液，严密监测渗透压、生命体征、心肺肾功能。
（二）胰岛素治疗
普遍采用小剂量(短效)胰岛素静脉输注方案：0.1 U/kg/h，使血清胰岛素达100–200 μU/ml，可有效抑制脂肪分解和酮体生成，强效降糖，同时促K+内流较弱。通常将短效胰岛素加入生理盐水持续静脉滴注（另开通路），或间隔静脉注射。以上两种均可加10–20U静推作为负荷量。降糖理想速度约为3.9–6.1 mmol/h，每1–2 h复查血糖。若补液充分但2小时后血糖不降甚至上升，应加倍胰岛素剂量。当血糖降至13.9 mmol/L时，开始输注5% GS(+)胰岛素（2–4 g:1U），每4–6 h测血糖，调节比例，并皮下注射短效胰岛素4–6U维持稳定。病情稳定过渡至常规皮下注射。
（三）纠正电解质及酸碱失衡
DKA酸中毒主要由酮体引起，输液和胰岛素后酮体下降，酸中毒可自行纠正；一般不必补碱。但严重酸中毒(pH <7.1, HCO3- <5 mmol/L)影响循环和呼吸功能时，可适量缓慢补碱，选用等渗碳酸氢钠(1.25%–1.4%；5% NaHCO3 84 ml + 注射用水至300 ml→1.4%溶液)，仅用1–2次。补碱过多过快会引起脑脊液pH反常下降、组织缺氧加重、血钾骤降、反跳碱中毒等。
补钾须据血钾和尿量：治疗前血钾低，开始补液和胰岛素即刻补钾；血钾正常、尿量>40 ml/h，立即补钾；血钾正常、尿量<30 ml/h，暂缓，待尿量增加再补；血钾偏高则暂缓。部分静脉输注氯化钾，部分口服。定期监测血钾、尿量调量和速率。恢复后继续口服数天。
（四）处理诱发病和防治并发症
在治疗中同步监测和预防主要并发症，特别是脑水肿、肾衰。
1.休克 经加快补液仍无法纠正休克时，应查找原因，如感染、急性心梗，立即处理。
2.严重感染 是常见诱因和继发病。不可凭发热或白细胞计数简单排除，应警惕。必须及早干预。
3.心功能不全、心律失常 年老或冠心病病人补液过多易致心衰肺水肿。应据血压、心率、CVP、尿量调整输液量，酌用利尿剂或强心药。电解质紊乱如血钾过低/高均可诱发严重心律失常，应心电监护及时处理。
4.肾衰 是主要死亡原因之一，与原有肾功能、失水程度、处理是否及时相关。强调预防，密切监测尿量变化。
5.脑水肿 死亡率极高，须高度预防。与脑缺氧、补碱不当、血糖下降过快等因素有关。如酸中毒改善、血糖下降后反而昏迷加深，或一度清醒又昏睡，或烦躁、心率慢、血压高、肌张力增强，警惕脑水肿。可用地塞米松、呋塞米，必要时白蛋白。谨慎使用甘露醇。
6.急性胃扩张 可用1.25% NaHCO3洗胃清除残留食物，预防吸入性肺炎。
（五）护理
精心护理是抢救成功关键。按时清洁口腔、皮肤，防压疮感染。密切观察神志、瞳孔、生命体征、出入量等变化，准确记录。
重症抢救是艺术，把握原则基础上，个体化精细调整是核心。
第三节 高渗高血糖综合征
高渗高血糖综合征(hyperosmolar hyperglycemic syndrome，HHS)是糖尿病急性代谢紊乱另一类型，以严重高血糖、高血浆渗透压、严重脱水为特征，无明显酮症，可伴不同程度意识障碍或昏迷(<10%)。部分病人可伴有轻度酮症。主要见于老年T2DM病人，超过2/3此前无糖尿病诊断。
诱因为升高血糖和加重脱水的因素：急性感染、外伤、手术、脑卒中等应激，使用糖皮质激素、利尿剂、甘露醇，摄入不足或失水过多、透析治疗、静脉高营养等。有时早期因误诊输入大量葡萄糖液，或患者口渴饮用大量含糖饮料而诱发或加剧。
起病缓慢，初见多饮、多尿、食欲减退。渐次出现严重脱水和神经精神症状，如反应迟钝、烦躁淡漠、嗜睡，逐步昏迷。晚期少尿甚至尿闭。就医时常呈严重脱水，可有神经系统定位体征，易误判为脑卒中。相比DKA，失水更严重，神经精神症状更突出。
实验室检查：血糖≥33.3mmol/L(一般为33.3～66.8mmol/L)，有效血浆渗透压≥320 mOsm/L(通常320–430)可诊断。血钠正常或升高。尿酮阴性或弱阳性，一般无酸中毒，由此与DKA鉴别。但两者可并存。[公式：有效血浆渗透压(mOsm/L)=2×(Na++K+)+血糖(mmol/L)]
本症病情凶险、并发症多，病死率高于DKA，强调早诊早治。临床中凡见原因不明的脱水、休克、意识障碍、昏迷，尤其血压低而尿量多者，均应怀疑本病。检测血糖和渗透压可明确。
治疗原则与DKA相近。本症失水更严重(达10%~15%体重)，补液要更快但需更谨慎。24小时输液总量可达6000–10000 mL。目前主张初始用等渗液，如0.9% NaCl，因其不易溶血，有助于恢复容量、纠正休克、改善肾血流。休克者加用血浆或全血。如无休克或已纠正，使用生理盐水后血浆渗透压>350 mOsm/L，血钠>155 mmol/L，可考虑输注低渗液如0.45% NaCl。可辅以胃肠补液。当血糖降至16.7 mmol/L时，开始输入5% GS并配合胰岛素(每2–4 g葡萄糖+1U胰岛素)。
高血糖是维持有效循环血容量的重要因素，若血糖下降过快而补液不足，会导致血压和循环进一步下降。胰岛素治疗方案类似于DKA，但患者通常更敏感，所需胰岛素剂量较小。补钾更重要，一般不补碱。需警惕脑细胞脱水向脑水肿转化，患者可能一直昏迷，或短暂好转后复昏，应及时察觉并处置。
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