摘要
性发育异常疾病(disorder of sex development，DSD)主要有染色体性别分化异常疾病、性腺性别分化异常疾病及表型性别分化异常疾病(女性假两性畸形和男性假两性畸形)...
性发育异常疾病(disorder of sex development，DSD)主要有染色体性别分化异常疾病、性腺性别分化异常疾病及表型性别分化异常疾病(女性假两性畸形和男性假两性畸形)。真两性畸形是指体内存在睾丸和卵巢两种性腺组织的个体；性反转是46,XY个体具有女性表型或46,XX个体具有男性表型；女性假两性畸形是指性腺为卵巢而外生殖器有不同程度男性化特征的个体；男性假两性畸形是病人的性腺为睾丸，而生殖导管衍化器官和外生殖器为女性型或不完全男性型。
第一节 染色体性别异常疾病
一、Klinefelter综合征
Klinefelter综合征简称克氏综合征，又称精曲小管发育不全症。该疾病是原发性睾丸功能减退症中最常见的疾病，也是引起男性不育最常见的遗传性疾病。由于克氏征临床表现轻重不一以及临床医师对疾病的认识不足，目前仍有较高比例的病例未能确诊。早期诊断及早期开始替代治疗能够在很大程度上改善克氏征病人的生活质量，并能预防雄激素缺乏可能产生的严重不良后果。克氏综合征在男性新生儿中的发病率为1/1000-1/800，不存在种族或地域的差异。
【病因和发病机制】
克氏征的病因是性染色体异常，即病人具有两条或两条以上X染色体，包括标准核型、变异型等。染色体数目异常主要是由于生殖细胞发育时，减数分裂性染色体不分离或合子有丝分裂性染色体不分离导致，减数分裂不分离为47,XXY形成的主要原因。导致染色体异常的主要致病原因与父母生育时高龄、遗传因素等有关。
【临床表现】
临床特点为小而质韧的睾丸和雄激素缺乏的表现。
1.睾丸小 青春期前，病人可能表现为睾丸容积较正常略小；青春期中后期，表现为小而质韧的睾丸，B超监测双侧睾丸的平均容积为4ml，约1/3的病人存在睾丸下降不良。
2.第二性征男性化不全 青春期启动的时间正常或延迟，大部分病人可在青春期出现无痛性双侧乳房发育、阴茎小，胡须、腋毛及阴毛稀疏。成年后约70%病人出现性欲和性能力的进行性下降。血清睾酮(T)水平低，雌二醇(E₂)水平正常或升高，T/E比重降低。血清促性腺激素(尤其FSH)水平升高。
3.其他表现 出生时体重低，头围小，可有身体畸形，如指(趾)弯曲。青春期，开始特征性的骨骼发育，一般能达到人群平均身高或更高，四肢与躯干比例失调，下部量大于上部量，指距的1/2大于上部量。病人存在认知方面的异常，但并非智力水平的整体下降，而是特殊领域的缺陷，尤其是语言和执行能力。
4.伴发异常 雄激素缺乏可导致骨质疏松、肌力下降。近1/3病人常伴有静脉曲张、静脉回流障碍导致的溃疡、血栓栓塞疾病的表现。病人还可有肥胖、糖耐量减退、糖尿病的表现，且糖尿病导致的死亡风险明显增高。克氏征的病人易发生生殖腺外的恶性生殖细胞肿瘤(如纵隔恶性非精原细胞瘤和中枢神经系统生殖细胞瘤)，另外白血病、淋巴瘤等血液系统恶性疾病的发病率也增高。
【实验室检查及其他检查】
1.激素测定 青春期前的黄体生成素(LH)、卵泡生成素(FSH)、睾酮(T)的基础水平与同龄儿童相比无差异。青春期后，病人游离T水平下降，LH和FSH水平升高，GnRH兴奋试验可见促性腺激素反应增强。
2.染色体核型分析 血淋巴细胞的染色体核型分析可明确诊断。
3.睾丸B超 睾丸容积可通过触诊并与睾丸测量计比较获得，准确的容积可通过睾丸B超确定。
4.睾丸活检 显示典型的生精小管玻璃样变性、精原细胞丧失、睾丸间质Leydig细胞假瘤样增生。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断 典型病例根据病人睾丸小而硬、男性乳房发育、呈类无睾体型、智力发育障碍、第二性征发育不全等临床表现以及上述实验室检查，可对本病作出诊断。
本病应与其他男性性腺功能减退者相鉴别。下丘脑-垂体病变引起的男性性腺功能减退，促性腺激素降低，在青春期前发病者睾丸小，质地如橡皮，在青春发育后发病者睾丸萎缩；成人获得性精曲小管损害者睾丸都是软的。血清FSH及LH升高提示病变在睾丸。进行染色体核型分析有特异性诊断意义，有助于对典型与不典型Klinefelter综合征作出鉴别诊断。
2.鉴别诊断 本病应与低促性腺激素性腺功能减退症鉴别，后者也具有睾丸小、血清T明显减低的特点，但低LH、FSH及染色体核型分析可相鉴别。
【治疗】
当病人血清睾酮水平低于正常时，即可开始雄激素替代治疗，治疗目标为血睾酮达到正常中等水平，并持续终身治疗，以避免出现雄激素缺乏的症状和后遗症。国内制剂包括肌内注射和口服制剂。可用庚酸睾酮、十一酸睾酮肌内注射，或十一酸睾酮口服制剂，口服后经淋巴系统吸收，适用于长期服用。起始剂量120-160mg/d，连续使用2~3周后，改为维持剂量40~120mg/d，可分为早、晚2次。
雄激素替代治疗对病人生育能力无改变，但辅助生殖技术可帮助病人生育。
二、Turner 综合征
Turner综合征(特纳综合征)又称先天性卵巢发育不全症，是由于X染色体部分或完全缺失以及结构异常所致的一种疾病。在存活的女婴中，其发生率为1/5000-1/2500。典型Turner综合征的染色体核型为45,X，临床表现为身材矮小，原发性闭经，第二性征发育不全以及多发身体畸形。
【病因和发病机制】
卵子或精子减数分裂过程中丢失1条X染色体或染色体不分离，形成45,X和47,XXX，或47,XXY两种细胞系，如果只有45,X细胞系存活下来，胎儿就成为45,X单体型。X-连锁性状家系分析和DNA分析显示，77%的45,X病人是父本的X染色体丢失，23%是母本X染色体丢失。与47,XXY的形成机制不同，45,X型的形成与高龄妊娠无关。另外，还有其他变异型，如45,X/46,XX，等。
【临床表现】
Turner综合征病人的临床表现差异大，典型者表现为身材矮小、性腺发育不全、淋巴水肿和躯体、内脏畸形，轻型者仅表现为最终身高略矮、卵巢早衰等。典型的面容表现为多发黑痣、上睑下垂、鱼形嘴、斜视。躯体畸形表现为身材矮小(一般<140cm)、颈粗短、颈蹼、盾行胸、肘外翻等，后发际低至颈部。第二性征发育不全，无乳房发育，无阴毛及腋毛生长，外生殖器为女性幼稚型。可伴发自身免疫病，如自身免疫性甲状腺炎、Graves病及1型糖尿病等。
【实验室检查】
（一）细胞遗传学分析
染色体核型分析是确诊该疾病的直接依据。
（二）激素测定
1.性腺激素 雌二醇、孕酮水平低下，而促性腺激素如FSH、LH水平明显升高。
2.生长激素 病人存在不同程度的生长激素缺乏，可采用胰岛素低血糖试验、精氨酸兴奋试验评价生长激素的分泌能力。
（三）影像学检查
确诊Turner综合征后，需要进行心脏超声及其他内脏超声检查来明确是否存在器官畸形，也可进一步采用CT或磁共振检查明确。
【诊断与鉴别诊断】
凡是女孩在儿童期生长缓慢、青春期无月经来潮且存在多发先天性躯体畸形和内脏畸形者，应考虑到该疾病的可能，尽早进行性激素的测定和染色体核型分析以明确诊断。超声检查发现颈部，如颈后囊性淋巴瘤以及全身水肿、浆膜腔积液、主动脉缩窄及左心发育畸形等，均提示Turner综合征的可能。
应与垂体性侏儒症、呆小症及体质性青春期延迟等相鉴别。
【治疗】
1.生长激素的治疗 生长激素的治疗能够使大多数病人的终身高提高5~10cm。开始治疗年龄：如果患儿身高明显落后于正常生长曲线的第5百分位数时，学龄前(4-5岁)就应当开始治疗。生长激素常用方法，每晚睡前皮下注射，剂量为0.15U/(kg·d)，每4~6个月测定一次身高增长速度，以评价治疗的依从性和治疗反应，从而适当调整剂量。
2.性激素替代治疗 Turner综合征的病人中，几乎均需要采用雌激素治疗诱导青春期启动。青春期结束后，还需要继续应用雌、孕激素模拟人工周期治疗。采用雌激素治疗诱导青春期启动的时间，一般是在15岁开始。最常用的方案是口服炔雌醇，起始剂量为正常成人剂量的1/6~1/4，3~6个月后根据治疗反应逐渐加量。
3.其他治疗 躯体及内脏畸形应进行相应的治疗。
三、XX男性综合征
XX男性综合征是一种较为少见的染色体异常疾病，在男性中发病率约为1/20000，临床表现和睾丸组织学所见类似克氏综合征，但智商、身高及四肢和躯干比例一般正常。染色体核型46,XX。大多数病人在青春期第二性征发育不全，需要睾酮替代治疗，治疗原则参照克氏综合征。
四、真两性畸形
真两性畸形是体内同时并存卵巢和睾丸两种性腺组织的一种性发育异常疾病。本病的发病率约占全部两性畸形病人的10%。
【病因和发病机制】
真两性畸形的病因有以下几种可能性：①单合子性染色体镶嵌，是染色体在减数分裂或有丝分离时发生错误所致；②非单合子染色体镶嵌，是两个受精卵融合或两次受精的结果；③Y-向-X或Y-向-常染色体异位；④X-连锁或常染色体基因突变而具有Y染色体功能。约60%的病人染色体核型为46,XY，其余为46,XX/46,XY核型。
【临床表现】
1.性腺类型 约50%病人异常为卵睾，对侧为卵巢或睾丸，卵巢多在左侧，睾丸或卵睾多在右侧，可位于睾丸下降途径的任何位置。约30%的病人为双侧卵睾。约20%的病人一侧为卵巢，双侧为睾丸。卵巢和卵睾的卵巢部分通常有功能，睾丸或卵睾的睾丸部分往往无功能。
2.生殖器官 几乎所有病人外生殖器为两性畸形，常见为小阴茎或阴蒂肥大伴尿道下裂。生殖导管的分化依性腺的功能而定，卵巢或无功能睾丸一侧生殖导管衍化器官为子宫和输卵管，有功能睾丸一侧为附睾和输精管，也可能存在两套生殖导管衍化器官。约半数病人在青春期有乳房发育和月经来潮，46,XX核型病人有排卵和受孕的可能。
3.血清性激素水平 血清睾酮水平低，E水平升高，LH和FSH升高。
【诊断】
所有外生殖器两性畸形的病人都应考虑存在真两性畸形的可能性，如果染色体核型为46,XX/46,XY，则这种可能性非常大，如果是46,XX 或46,XY核型不能排除诊断。诊断的确定有赖于证明体内存在睾丸和卵巢组织。
【治疗】
治疗措施取决于诊断时病人的年龄和内外生殖器官的功能状态。在婴儿期诊断的病人，可根据内外生殖器官的功能决定性别取向，年龄较大的病人应以社会性别作为抚养性别。46,XY核型病人一般应作为女性抚养，卵巢保留，卵睾切除，外生殖器整形，青春期年龄给予雌激素替代治疗。
第二节 性腺性别分化异常疾病
（一）单纯性性腺发育不全
本病的两种类型：46,XX型单纯性性腺发育不全，46,XY型单纯性性腺发育不全。基本特点是染色体核型为46,XX，或46,XY，性腺为条索状结缔组织，表型为女性，身材正常或偏高，躯体畸形少见。
（二）先天性无睾症
先天性无睾症又称胚胎睾丸退化综合征，胎儿睾丸在胚胎8~14周时退化，功能丧失，病因未明。病人具有正常男性染色体核型，无睾丸组织，临床表现因睾丸功能丧失发生的时间有所不同。
第三节 表型性别分化异常疾病
（一）女性假两性畸形
女性假两性畸形的定义是染色体核型为正常女性型，性腺为卵巢，生殖导管衍化器官为子宫和输卵管，而外生殖器发生了男性化改变，轻度异常者只有阴蒂肥大，重度病人阴唇有不同程度融合，甚至阴茎型尿道。发病机制是胚胎时期出现高雄激素的环境，病因包括21-羟化酶缺乏、11β-羟化酶缺乏症、3β-羟化酶缺乏症、胎盘芳香化酶缺乏症、糖皮质激素受体基因突变及母体卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤等。
（二）男性假两性畸形
男性假两性畸形的定义是染色体性别和性腺性别分化均为正常男性的个体，生殖导管和外生殖器发生了完全性或不完全性女性化。常见的病因包括性腺发育不全性男性假两性畸形、睾丸间质细胞无反应综合征、睾酮生物合成异常、雄激素作用异常等。
第一节 染色体性别异常疾病
一、Klinefelter综合征
Klinefelter综合征简称克氏综合征，又称精曲小管发育不全症。该疾病是原发性睾丸功能减退症中最常见的疾病，也是引起男性不育最常见的遗传性疾病。由于克氏征临床表现轻重不一以及临床医师对疾病的认识不足，目前仍有较高比例的病例未能确诊。早期诊断及早期开始替代治疗能够在很大程度上改善克氏征病人的生活质量，并能预防雄激素缺乏可能产生的严重不良后果。克氏综合征在男性新生儿中的发病率为1/1000-1/800，不存在种族或地域的差异。
【病因和发病机制】
克氏征的病因是性染色体异常，即病人具有两条或两条以上X染色体，包括标准核型、变异型等。染色体数目异常主要是由于生殖细胞发育时，减数分裂性染色体不分离或合子有丝分裂性染色体不分离导致，减数分裂不分离为47,XXY形成的主要原因。导致染色体异常的主要致病原因与父母生育时高龄、遗传因素等有关。
【临床表现】
临床特点为小而质韧的睾丸和雄激素缺乏的表现。
1.睾丸小 青春期前，病人可能表现为睾丸容积较正常略小；青春期中后期，表现为小而质韧的睾丸，B超监测双侧睾丸的平均容积为4ml，约1/3的病人存在睾丸下降不良。
2.第二性征男性化不全 青春期启动的时间正常或延迟，大部分病人可在青春期出现无痛性双侧乳房发育、阴茎小，胡须、腋毛及阴毛稀疏。成年后约70%病人出现性欲和性能力的进行性下降。血清睾酮(T)水平低，雌二醇(E₂)水平正常或升高，T/E比重降低。血清促性腺激素(尤其FSH)水平升高。
3.其他表现 出生时体重低，头围小，可有身体畸形，如指(趾)弯曲。青春期，开始特征性的骨骼发育，一般能达到人群平均身高或更高，四肢与躯干比例失调，下部量大于上部量，指距的1/2大于上部量。病人存在认知方面的异常，但并非智力水平的整体下降，而是特殊领域的缺陷，尤其是语言和执行能力。
4.伴发异常 雄激素缺乏可导致骨质疏松、肌力下降。近1/3病人常伴有静脉曲张、静脉回流障碍导致的溃疡、血栓栓塞疾病的表现。病人还可有肥胖、糖耐量减退、糖尿病的表现，且糖尿病导致的死亡风险明显增高。克氏征的病人易发生生殖腺外的恶性生殖细胞肿瘤(如纵隔恶性非精原细胞瘤和中枢神经系统生殖细胞瘤)，另外白血病、淋巴瘤等血液系统恶性疾病的发病率也增高。
【实验室检查及其他检查】
1.激素测定 青春期前的黄体生成素(LH)、卵泡生成素(FSH)、睾酮(T)的基础水平与同龄儿童相比无差异。青春期后，病人游离T水平下降，LH和FSH水平升高，GnRH兴奋试验可见促性腺激素反应增强。
2.染色体核型分析 血淋巴细胞的染色体核型分析可明确诊断。
3.睾丸B超 睾丸容积可通过触诊并与睾丸测量计比较获得，准确的容积可通过睾丸B超确定。
4.睾丸活检 显示典型的生精小管玻璃样变性、精原细胞丧失、睾丸间质Leydig细胞假瘤样增生。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断 典型病例根据病人睾丸小而硬、男性乳房发育、呈类无睾体型、智力发育障碍、第二性征发育不全等临床表现以及上述实验室检查，可对本病作出诊断。
本病应与其他男性性腺功能减退者相鉴别。下丘脑-垂体病变引起的男性性腺功能减退，促性腺激素降低，在青春期前发病者睾丸小，质地如橡皮，在青春发育后发病者睾丸萎缩；成人获得性精曲小管损害者睾丸都是软的。血清FSH及LH升高提示病变在睾丸。进行染色体核型分析有特异性诊断意义，有助于对典型与不典型Klinefelter综合征作出鉴别诊断。
2.鉴别诊断 本病应与低促性腺激素性腺功能减退症鉴别，后者也具有睾丸小、血清T明显减低的特点，但低LH、FSH及染色体核型分析可相鉴别。
【治疗】
当病人血清睾酮水平低于正常时，即可开始雄激素替代治疗，治疗目标为血睾酮达到正常中等水平，并持续终身治疗，以避免出现雄激素缺乏的症状和后遗症。国内制剂包括肌内注射和口服制剂。可用庚酸睾酮、十一酸睾酮肌内注射，或十一酸睾酮口服制剂，口服后经淋巴系统吸收，适用于长期服用。起始剂量120-160mg/d，连续使用2~3周后，改为维持剂量40~120mg/d，可分为早、晚2次。
雄激素替代治疗对病人生育能力无改变，但辅助生殖技术可帮助病人生育。
二、Turner 综合征
Turner综合征(特纳综合征)又称先天性卵巢发育不全症，是由于X染色体部分或完全缺失以及结构异常所致的一种疾病。在存活的女婴中，其发生率为1/5000-1/2500。典型Turner综合征的染色体核型为45,X，临床表现为身材矮小，原发性闭经，第二性征发育不全以及多发身体畸形。
【病因和发病机制】
卵子或精子减数分裂过程中丢失1条X染色体或染色体不分离，形成45,X和47,XXX，或47,XXY两种细胞系，如果只有45,X细胞系存活下来，胎儿就成为45,X单体型。X-连锁性状家系分析和DNA分析显示，77%的45,X病人是父本的X染色体丢失，23%是母本X染色体丢失。与47,XXY的形成机制不同，45,X型的形成与高龄妊娠无关。另外，还有其他变异型，如45,X/46,XX，等。
【临床表现】
Turner综合征病人的临床表现差异大，典型者表现为身材矮小、性腺发育不全、淋巴水肿和躯体、内脏畸形，轻型者仅表现为最终身高略矮、卵巢早衰等。典型的面容表现为多发黑痣、上睑下垂、鱼形嘴、斜视。躯体畸形表现为身材矮小(一般<140cm)、颈粗短、颈蹼、盾行胸、肘外翻等，后发际低至颈部。第二性征发育不全，无乳房发育，无阴毛及腋毛生长，外生殖器为女性幼稚型。可伴发自身免疫病，如自身免疫性甲状腺炎、Graves病及1型糖尿病等。
【实验室检查】
（一）细胞遗传学分析
染色体核型分析是确诊该疾病的直接依据。
（二）激素测定
1.性腺激素 雌二醇、孕酮水平低下，而促性腺激素如FSH、LH水平明显升高。
2.生长激素 病人存在不同程度的生长激素缺乏，可采用胰岛素低血糖试验、精氨酸兴奋试验评价生长激素的分泌能力。
（三）影像学检查
确诊Turner综合征后，需要进行心脏超声及其他内脏超声检查来明确是否存在器官畸形，也可进一步采用CT或磁共振检查明确。
【诊断与鉴别诊断】
凡是女孩在儿童期生长缓慢、青春期无月经来潮且存在多发先天性躯体畸形和内脏畸形者，应考虑到该疾病的可能，尽早进行性激素的测定和染色体核型分析以明确诊断。超声检查发现颈部，如颈后囊性淋巴瘤以及全身水肿、浆膜腔积液、主动脉缩窄及左心发育畸形等，均提示Turner综合征的可能。
应与垂体性侏儒症、呆小症及体质性青春期延迟等相鉴别。
【治疗】
1.生长激素的治疗 生长激素的治疗能够使大多数病人的终身高提高5~10cm。开始治疗年龄：如果患儿身高明显落后于正常生长曲线的第5百分位数时，学龄前(4-5岁)就应当开始治疗。生长激素常用方法，每晚睡前皮下注射，剂量为0.15U/(kg·d)，每4~6个月测定一次身高增长速度，以评价治疗的依从性和治疗反应，从而适当调整剂量。
2.性激素替代治疗 Turner综合征的病人中，几乎均需要采用雌激素治疗诱导青春期启动。青春期结束后，还需要继续应用雌、孕激素模拟人工周期治疗。采用雌激素治疗诱导青春期启动的时间，一般是在15岁开始。最常用的方案是口服炔雌醇，起始剂量为正常成人剂量的1/6~1/4，3~6个月后根据治疗反应逐渐加量。
3.其他治疗 躯体及内脏畸形应进行相应的治疗。
三、XX男性综合征
XX男性综合征是一种较为少见的染色体异常疾病，在男性中发病率约为1/20000，临床表现和睾丸组织学所见类似克氏综合征，但智商、身高及四肢和躯干比例一般正常。染色体核型46,XX。大多数病人在青春期第二性征发育不全，需要睾酮替代治疗，治疗原则参照克氏综合征。
四、真两性畸形
真两性畸形是体内同时并存卵巢和睾丸两种性腺组织的一种性发育异常疾病。本病的发病率约占全部两性畸形病人的10%。
【病因和发病机制】
真两性畸形的病因有以下几种可能性：①单合子性染色体镶嵌，是染色体在减数分裂或有丝分离时发生错误所致；②非单合子染色体镶嵌，是两个受精卵融合或两次受精的结果；③Y-向-X或Y-向-常染色体异位；④X-连锁或常染色体基因突变而具有Y染色体功能。约60%的病人染色体核型为46,XY，其余为46,XX/46,XY核型。
【临床表现】
1.性腺类型 约50%病人异常为卵睾，对侧为卵巢或睾丸，卵巢多在左侧，睾丸或卵睾多在右侧，可位于睾丸下降途径的任何位置。约30%的病人为双侧卵睾。约20%的病人一侧为卵巢，双侧为睾丸。卵巢和卵睾的卵巢部分通常有功能，睾丸或卵睾的睾丸部分往往无功能。
2.生殖器官 几乎所有病人外生殖器为两性畸形，常见为小阴茎或阴蒂肥大伴尿道下裂。生殖导管的分化依性腺的功能而定，卵巢或无功能睾丸一侧生殖导管衍化器官为子宫和输卵管，有功能睾丸一侧为附睾和输精管，也可能存在两套生殖导管衍化器官。约半数病人在青春期有乳房发育和月经来潮，46,XX核型病人有排卵和受孕的可能。
3.血清性激素水平 血清睾酮水平低，E水平升高，LH和FSH升高。
【诊断】
所有外生殖器两性畸形的病人都应考虑存在真两性畸形的可能性，如果染色体核型为46,XX/46,XY，则这种可能性非常大，如果是46,XX 或46,XY核型不能排除诊断。诊断的确定有赖于证明体内存在睾丸和卵巢组织。
【治疗】
治疗措施取决于诊断时病人的年龄和内外生殖器官的功能状态。在婴儿期诊断的病人，可根据内外生殖器官的功能决定性别取向，年龄较大的病人应以社会性别作为抚养性别。46,XY核型病人一般应作为女性抚养，卵巢保留，卵睾切除，外生殖器整形，青春期年龄给予雌激素替代治疗。
第二节 性腺性别分化异常疾病
（一）单纯性性腺发育不全
本病的两种类型：46,XX型单纯性性腺发育不全，46,XY型单纯性性腺发育不全。基本特点是染色体核型为46,XX，或46,XY，性腺为条索状结缔组织，表型为女性，身材正常或偏高，躯体畸形少见。
（二）先天性无睾症
先天性无睾症又称胚胎睾丸退化综合征，胎儿睾丸在胚胎8~14周时退化，功能丧失，病因未明。病人具有正常男性染色体核型，无睾丸组织，临床表现因睾丸功能丧失发生的时间有所不同。
第三节 表型性别分化异常疾病
（一）女性假两性畸形
女性假两性畸形的定义是染色体核型为正常女性型，性腺为卵巢，生殖导管衍化器官为子宫和输卵管，而外生殖器发生了男性化改变，轻度异常者只有阴蒂肥大，重度病人阴唇有不同程度融合，甚至阴茎型尿道。发病机制是胚胎时期出现高雄激素的环境，病因包括21-羟化酶缺乏、11β-羟化酶缺乏症、3β-羟化酶缺乏症、胎盘芳香化酶缺乏症、糖皮质激素受体基因突变及母体卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤等。
（二）男性假两性畸形
男性假两性畸形的定义是染色体性别和性腺性别分化均为正常男性的个体，生殖导管和外生殖器发生了完全性或不完全性女性化。常见的病因包括性腺发育不全性男性假两性畸形、睾丸间质细胞无反应综合征、睾酮生物合成异常、雄激素作用异常等。
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