摘要
肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)，又称流行性出血热(epidemic hem-orrhagic fever)，是由汉坦病毒属(Hanta-tiruses)的各型病毒引起的，以...
肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)，又称流行性出血热(epidemic hemorrhagic fever)，是由汉坦病毒属(Hantaviruses)的各型病毒引起的，以鼠类为主要传染源的一种自然疫源性疾病。本病的主要病理变化是全身小血管和毛细血管广泛性损害，临床上以发热、低血压休克、充血出血和肾损害为主要表现。
本病呈世界性流行，全世界78个国家已报告本病发生或发现存在汉坦病毒。本病最早见于1913年苏联海参崴(现称符拉迪沃斯托克)地区，1931-1932年在黑龙江流域中俄边境的侵华日军和俄国军队中有HFRS发生。1935年日本士兵在东北森林草原地带发生的HFRS曾被误诊为“出血性紫斑”“异型猩红热”“急性肾炎”“出血性斑疹伤寒”等。1938-1942年在东北绥芬河流域二道岗、孙吴、黑河和虎林地区训练演习的日军先后有300多人患病，死亡数十人，时称“二道岗热”“孙吴热”“黑河病”和“虎林热”。据文献报道，仅在当时侵驻中国东北的百万日军中，即先后有12000人患HFRS，病死率高达30%。1942年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病，统称为“肾综合征出血热”。1955年在我国内蒙古大兴安岭林区及陕西秦岭北坡山区暴发HFRS。1980年以来HFRS流行强度逐渐加大，全国年报告病例数逾10万，危害严重，目前除青海省缺乏疫情资料外，其余33个省、市、自治区包括台湾省和香港、澳门特区均已报告本病发生或流行，近80年累计发病人数已达165万，死亡4万余人。2004-2012年全国31个省市均有出血热病例发生，发病趋势呈现先下降后小幅回升趋势，累计报告病例123476例，发病重灾区位于黑龙江省、吉林省、辽宁省和陕西省。2017年美国和加拿大报道了11例汉坦病毒感染病例。
本病既往在我国、日本、朝鲜、韩国和俄罗斯远东地区称为肾综合征出血热，在欧洲国家称为流行性肾病(nephropathia epidemica)。1982年WHO建议统称为肾综合征出血热，我国学术界于20世纪90年代末统称为肾综合征出血热。
【病原学】
汉坦病毒属布尼亚病毒科(Bunyaviridae)，为负性单链RNA病毒，形态呈圆形或卵圆形，有双层包膜，外膜上有纤突。直径78-210nm，平均120nm，表面包有囊膜，内质在电镜下呈颗粒丝状结构。其基因RNA可分为大、中、小三个片段，即L、M和S，其中S基因编码核衣壳蛋白，M基因编码膜蛋白，可分为G1和G2，L基因编码聚合酶。核衣壳蛋白是病毒主要结构蛋白之一，它包裹着病毒的各基因片段，G1和G2糖蛋白构成病毒的包膜。
汉坦病毒的核衣壳蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，宿主感染后核衣壳蛋白抗体出现最早，在病程第2~3天即能检出，有助于早期诊断。一般认为核衣壳蛋白中含补体结合抗原，而不含中和抗原。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，前者能诱导宿主产生具有保护作用的中和抗体，(膜蛋白具有血凝活性，可产生)后者可引起低pH依赖性细胞融合，对病毒颗粒吸附于受感染宿主的细胞表面及随后病毒脱衣壳进入胞质可能起重要作用。
由于抗原结构的不同，汉坦病毒至少有20个以上血清型。不同鼠类携带不同血清型，临床表现轻重程度也不一致。其中I型汉滩病毒(Hantavirus，HTNV)、Ⅱ型汉城病毒(Seoul virus，SEOV)、Ⅲ型普马拉病毒(Puumala virus，PUUV)和IV型希望山病毒(Prospect hill virus，PHV)是经世界卫生组织(WHO)认定的。其余包括多布拉伐病毒-贝尔格莱德病毒(Dobrava-belgrade virus，DOBV)、泰国病毒(Thai virus，TV)、索托帕拉雅病毒(Thottapalayam virus，TPMV)、辛诺柏病毒(Sin Nombre virus，SNV)、纽约病毒(New York virus，NYV)、长沼病毒(Bayou virus，BAYV)、黑渠港病毒(Black creek canal virus，BCC-NK)、安第斯病毒(Andes virus，ANV)和图拉病毒(Tula virus，TULV)等。其中I、Ⅱ、Ⅲ型和DOBV能引起人类肾综合征出血热。在我国流行的主要是I型和Ⅱ型病毒。近年来在我国还发现了Ⅲ型PUUV。而SNV等主要引起以呼吸窘迫和呼吸衰竭为主要表现的汉坦病毒肺综合征(hantavirus pulmonary syndrome，HPS)。由于病毒型别不同，引起人类疾病的临床症状轻重有所不同，其中I型较重，Ⅱ型次之，Ⅲ型多为轻型，DOBV类似I型。
汉坦病毒对乙醚、氯仿、去氧胆酸盐敏感，不耐热和不耐酸，高于37℃及pH5.0以下易被灭活，56℃ 30分钟或100℃1分钟可被灭活。对紫外线、乙醇和碘酒等消毒剂敏感。
【流行病学】
(一)传染源
据国内外不完全统计，有170多种脊椎动物能自然感染汉坦病毒，我国发现53种动物携带本病毒，主要宿主动物是啮齿类，其他动物包括猫、猪、犬和兔等。在我国以黑线姬鼠(Apodemus agrarius)、褐家鼠(Mus norvegicus)为主要宿主动物和传染源。林区则以大林姬鼠(Apodemus sylvaticus)为主。由于肾综合征出血热患者早期的血液和尿液中携带病毒，虽然有接触后发病的个别病例报道，但人不是主要传染源。
(二)传播途径
1.呼吸道传播 鼠类携带病毒的排泄物，如尿、粪、唾液等污染尘埃后形成气溶胶(aerosol)能通过呼吸道而感染人体。
2.消化道传播 进食被鼠类携带病毒的排泄物所污染的食物可经口腔或胃肠道黏膜感染。
3.接触传播 被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类排泄物或血液后亦可导致感染。
4.垂直传播 孕妇感染本病后病毒可以经胎盘感染胎儿，曾从感染肾综合征出血热孕妇的流产儿脏器中分离到汉坦病毒。
5.虫媒传播 尽管我国从恙螨和柏次禽刺螨中分离到汉坦病毒，但其传播作用尚有待进一步证实。
(三)人群易感性
人群对本病普遍易感，以男性青壮年为主。在流行区隐性感染率可达3.5%~4.3%。发病后3-5天便可从感染者外周血中检出抗汉坦病毒IgM抗体，第2周达高峰；IgG抗体多于病后1周末检出，高峰在第2-3周后，以后滴度逐渐下降，部分患者可保持终生。
(四)流行特征
1.地区性 主要分布在亚洲，其次为欧洲和非洲，美洲病例较少。我国疫情最重，除青海和新疆外，均有病例报告。本病好发于我国海拔500米以下的地区，疫区主要分布于丰水带、多水带和过渡带的农业区(如山东、陕西、湖北、湖南、浙江、江苏、江西及安徽等省)及东北林区(如黑龙江省)。目前我国的流行趋势是老疫区病例逐渐减少，新疫区则不断增加。
2.季节性和周期性 虽本病四季均能发病，但有较明显的高峰季节，其中姬鼠传播者以11-1月份为高峰，5-7月为小高峰。家鼠传播者以3-5月为高峰。林区姬鼠传播者以夏季为流行高峰。本病非高峰季节发病较过去明显增多，并呈现出老疫区轻患者较多，新疫区重患者较多的特点。
本病发病率有一定周期性波动，以姬鼠为主要传染源的疫区，一般相隔数年有一次较大流行，以家鼠、黄鼠为传染源的疫区周期性尚不明确。实验用老鼠也有感染实验人员的疫情发生，不受季节的影响。
3.人群分布 以男性青壮年农民和工人发病较高，其他人群亦可发病。不同人群发病的多少与接触传染源的机会多少有关。
【发病机制与病理】
(一)发病机制
肾综合征出血热的发病机制至今仍未完全阐明，汉坦病毒进入人体后随血液到达全身，通过位于血小板、内皮细胞和巨噬细胞表面的β整合素介导进入血管内皮细胞内以及骨髓、肝、脾、肺、肾和淋巴结等组织，进一步增殖后再释放入血引起病毒血症。一方面病毒能直接破坏感染细胞功能和结构，另一方面病毒感染诱发人体的免疫应答和各种细胞因子的释放，导致机体组织损伤。由于汉坦病毒对人体呈泛嗜性感染，因而能引起多器官损害。
1.病毒直接作用 临床上患者均有病毒血症期，且有相应的中毒症状，不同血清型的病毒所引起的临床症状轻重不同；在肾综合征出血热患者几乎所有脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原，尤其是肾综合征出血热基本病变部位血管内皮细胞中，而且有抗原分布的细胞往往发生病变；体外培养的正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，在排除细胞免疫和体液免疫作用的情况下，感染汉坦病毒后，出现细胞膜和细胞器的损害。
2.免疫损伤作用
(1)免疫复合物引起的损伤(Ⅲ型变态反应)：本病患者早期血清补体下降，血液循环中存在特异性免疫复合物。近年来发现用免疫组化方法证明患者皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管均有特异性免疫复合物沉积，同时有补体裂解片段，故认为免疫复合物是本病血管和肾脏损害的主要原因。
(2)其他免疫反应
1)变态反应：汉坦病毒侵入人体后可引起机体一系列免疫应答：①本病早期特异性IgE抗体升高，其上升水平与肥大细胞脱颗粒阳性率成正相关，提示存在I型变态反应；②患者血小板存在免疫复合物，电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外，肾小管基底膜存在线状IgG沉积，提示临床上血小板的减少和肾小管的损害与Ⅱ型变态反应有关；③电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞，认为病毒可以通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞，提示存在V型变态反应。至于以上存在的I、Ⅱ、Ⅲ、V型变态反应在本病发病机制中的地位尚有待进一步研究。
2)细胞免疫反应：多数报道肾综合征出血热患者急性期外周血CD8+细胞明显升高，CD4/CD8比值下降或倒置，抑制性T细胞(Ts)功能低下，细胞毒T淋巴细胞(CTL)明显升高，且重型患者比轻、中型显著增加，CTL的功能为分泌细胞毒素诱导细胞凋亡以及直接杀死表面具有抗原的靶细胞导致靶细胞的损伤，说明CTL在灭活病毒的同时，也大量损伤了感染汉坦病毒的靶细胞。Araki等曾报道，在啮齿类宿主，持续病毒感染与缺乏病毒特异性CD8+T细胞有密切关系。在患者的肾脏尸检标本中发现有大量CD8+CTL的积聚。
3)各种细胞因子和介质的作用：汉坦病毒能诱发机体的巨噬细胞和淋巴细胞等释放各种细胞因子和介质，引起临床症状和组织损害。如白细胞介素1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)能引起发热，一定量的TNF和γ干扰素是血管渗透性升高的重要因素，能引起休克和器官功能衰竭。此外，血浆内皮素、血栓素β2、血管紧张素Ⅱ等的升高能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾衰竭的发生。
(二)病理生理
1.休克 本病病程的3-7天常出现的低血压休克称为原发性休克，少尿期以后发生的休克称为继发性休克。原发性休克发生的原因主要是由于病毒及免疫反应广泛损伤全身小血管与毛细血管，加上血管活性物质的作用，导致血管扩张、血管通透性增加，血浆外渗使血容量下降。此外，由于血浆外渗使血液浓缩，血液黏稠度升高，促进DIC的发生，导致血液循环淤滞，血流受阻，因而使有效循环血量进一步降低。继发性休克的原因主要是大出血，继发感染和多尿期水与电解质补充不足，导致有效循环血量不足。
2.出血 血管壁的损伤、血小板减少和功能异常，肝素类物质增加和DIC导致的凝血机制异常原因。
(1)全身小血管损伤：HFRS基本病理改变是全身微小血管弥漫性损害，近年研究表明，位于血管内皮细胞和血小板表面的汉坦病毒受体-整合素对于维持毛细血管的完整性以及血小板参与血管壁修复等十分重要；此外抗原-抗体复合物对血管壁的沉积以及低血压休克和酸中毒对血管内皮细胞的影响均有可能造成血管壁的病变，导致皮肤黏膜和腔道出血。
(2)血小板减少和功能障碍：HFRS病程中普遍存在血小板数量减少及功能障碍。其原因可能为：①生成减少：HV可直损伤骨髓巨核细胞，使血小板成熟障碍；②消耗增多：大量的血小板在修补血管内皮中消耗；③破坏增加；免疫复合物沉积于血小板表面，激活补体，使血小板破坏增加；④功能障碍：可能与HV经血小板表面的病毒受体直接侵害血小板有关，免疫复合物沉积使血小板破坏增加以及尿毒症时胍类及酚类物质抑制血小板第3因子释放等也是重要因素。
(3)凝血机制障碍：5-7病日时约50%患者可发生DIC，主要是病毒及DIC损伤血管内皮细胞，导致血管壁基底膜胶原的暴露和广泛组织细胞坏死，释放组织凝血酶，激活血浆Ⅻ因子和因子，启动内源性与外源性凝血系统所致。加上血液浓缩、血流缓慢、代谢性酸中毒以及脂质过氧化损伤，花生四烯酸代谢产物释放炎性介质，均可加重血管内皮和胃肠黏膜损伤，促进DIC形成，广泛微血管栓塞、凝血因子大量消耗而出血。DIC后期继发性纤溶亢进，血中类肝素物质增多，均可加重出血。
3.急性肾衰竭 主要是由于有效循环血量减少、肾血流量不足，导致肾小球滤过率下降所致；肾素-血管紧张素增加、肾小球微血栓形成和抗原抗体复合物引起的基底膜损伤也是肾小球滤过率下降的重要原因。肾小管变性坏死、肾间质出血、水肿压迫和肾小管腔被肾脱落细胞和蛋白凝块阻塞等可进一步加重少尿。
(三)病理解剖
本病的基本病理改变为全身小血管和毛细血管广泛损害、血管内皮细胞肿胀变性，重者管壁可发生纤维蛋白样坏死和破裂崩解。内脏毛细血管高度扩张，充血淤血，管腔内可见血栓形成，引起各组织器官充血、出血、变性甚至坏死。上述病变在肾脏、腺垂体、肾上腺皮质、右心房内膜下和皮肤黏膜等部位尤为显著。各脏器和体腔都有不同程度的水肿和积液，以后腹膜、肺及其他组织疏松部最严重；少尿期可并发肺水肿和脑水肿。炎性细胞浸润以淋巴细胞、单核细胞和浆细胞为主，但不明显。
【临床表现】
潜伏期4~46天，一般为7~14天，以2周多见。典型病例病程中有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期的五期经过，但非典型病例明显增加。如轻型病例可出现越期现象，而重症患者则可出现发热期、休克期和少尿期之间的互相重叠。
(一)发热期
主要表现为发热、全身中毒症状、毛细血管损伤和肾损害。患者多起病急，畏寒，体温常在39~40℃之间，热型以弛张型为多，少数呈稽留型或不规则型。热程多数为3~7天，少数达10天以上。一般体温越高，热程越长，则病情越重。少数患者起病时以低热、胃肠不适和呼吸道前驱症状开始。轻型患者热退后症状缓解，重症患者热退后反而加重。
全身中毒症状表现为全身酸痛、头痛、腰痛和眼眶痛。头痛、腰痛、眼眶痛一般称为“三痛”。头痛为脑血管扩张充血所致，腰痛与肾周围组织充血、水肿以及腹膜后水肿有关，眼眶痛是眼球周围组织水肿所致，重者可伴有眼压升高和视力模糊。多数患者可以出现胃肠中毒症状，如食欲减退、恶心、呕吐或腹痛、腹泻，腹痛剧烈者，腹部有压痛、反跳痛，易误诊为急腹症而手术。此类患者多为肠系膜局部极度充血和水肿所致。腹泻可带黏液和血，易误诊为肠炎或痢疾。部分患者可出现嗜睡、烦躁、谵妄或抽搐等神经精神症状，此类患者多数发展为重型。
毛细血管损害征主要表现为充血、出血和渗出水肿征。皮肤充血潮红主要见于颜面、颈、胸部等部位，重者呈酒醉貌。黏膜充血见于眼结膜，软腭和咽部。皮肤出血多见于腋下及胸背部，常呈搔抓样、条索点状瘀点。黏膜出血常见于软腭，呈针尖样出血点，眼结膜呈片状出血。少数患者有鼻出血、咯血、黑便或血尿。如在病程4-6天，腰、臀部或注射部位出现大片瘀斑和腔道大出血可能为DIC所致，是重症表现。渗出水肿征主要表现在球结膜水肿，轻者眼球转动时球结膜有涟漪波，重者球结膜呈水泡样，甚至突出睑裂。部分患者出现眼睑和脸部水肿，亦可出现腹水，一般渗出水肿越重，病情越重。
肾损害主要表现在蛋白尿和镜检可发现管型等。重症患者尿中可排出膜状物，镜检可见透明管型、颗粒管型或蜡样管型。
部分患者尤其是家鼠型HFRS疫区的患者，可出现黄疸、肝脾肿大和肝功能异常。
(二)低血压休克期
一般发生于第4-6病日，迟者8~9病日出现。多数患者在发热末期或热退同时出现血压下降，少数在热退后发生。轻型患者可不发生低血压或休克。本期持续时间，短者数小时，长者可达6天以上，一般为1~3天。其持续时间的长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关。一般血压开始下降时四肢尚温暖。当血容量继续下降则出现脸色苍白，四肢厥冷、脉搏细弱或不能触及，尿量减少等。当大脑供血不足时，可出现烦躁、谵妄、神志恍惚。少数顽固性休克患者，由于长期组织血流灌注不良，而出现发绀，并促使DIC，并发心、肝、脑、肺和肾等重要脏器衰竭或功能障碍，预后不良。低血压休克期多不超过24小时。一般认为休克出现越早，持续时间越长，病情越重。
(三)少尿期
常继低血压休克期而出现，亦可与低血压休克期重叠或由发热期直接进入本期。与低血压休克期重叠的少尿应和肾前性少尿相鉴别。一般认为24小时尿量少于400ml为少尿，少于50ml为无尿，少数患者无明显少尿而存在氮质血症，称为无少尿型肾功能不全，这是肾小球受损而肾小管受损不严重所致。
少尿期一般发生于第5~8病日，持续时间短者1天，长者10余天，一般为2-5天。少尿期的主要表现为尿毒症、酸中毒和水、电解质紊乱，严重患者可出现高血容量综合征和肺水肿。临床表现为厌食、恶心、呕吐、腹胀和腹泻等，常有顽固性呃逆，可出现头晕、头痛、烦躁、嗜睡、谵妄，甚至昏迷和抽搐等症状。一些患者出血现象加重，表现为皮肤瘀斑增加、鼻出血、便血、呕吐、咯血、血尿或阴道出血，少数患者可出现颅内出血或其他内脏出血。酸中毒表现为呼吸增快或库氏(Kussmaul)深大呼吸。水钠潴留，使组织水肿加重，可出现腹水和高血容量综合征，后者表现为体表静脉充盈，收缩压增高，脉压增大而使脉搏洪大，脸部胀满和心率增快。电解质紊乱主要表现为高血钾、低血钠和低血钙，少数亦可发生低血钾和高血镁，高血钾和低血钾均能引起心律失常，低血钠表现为头晕、倦息。严重者可有视力模糊和脑水肿。低血钙可引起手足搐搦。本期病情轻重与少尿持续时间和氮质血症的高低相平行。
(四)多尿期
此期为新生的肾小管重吸收功能尚未完善，加上尿素氮等潴留物质引起高渗性利尿作用，使尿量明显增加。多数患者少尿期后进入此期，少数患者可由发热期或低血压期转入此期。多尿期一般出现在病程第9~14天，持续时间短者1天，长者可达数月之久。根据尿量和氮质血症情况可分以下三期：
1.移行期 每天尿量由400ml增至2000ml，此期虽尿量增加，但血尿素氮(BUN)和肌酐等反而升高，症状加重，不少患者因并发症而死于此期，宜特别注意观察病情。
2.多尿早期 每天尿量超过2000ml，氮质血症未见改善，症状仍重。
3.多尿后期 尿量每天超过3000ml，并逐日增加，氮质血症逐步下降，精神食欲逐日好转，此期每天尿量可达4000~8000ml，少数可达15000ml以上。此期若水和电解质补充不足或继发感染，可发生继发性休克，亦可发生低血钠、低血钾等症状。
(五)恢复期
经多尿期后，尿量恢复为2000ml以下，精神食欲基本恢复，一般尚需1~3个月体力才能完全恢复。少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状。
临床分型：根据发热高低、中毒症状轻重和出血、休克、肾功能损害严重程度的不同，临床上可分为五型：①轻型：体温39℃以下，中毒症状轻，除出血点外无其他出血现象，肾损害轻，无休克和少尿；②中型：体温39~40℃，中毒症状较重，有明显球结膜水肿，病程中收缩压低于90mmHg或脉压小于30mmHg，有明显出血和少尿期，尿蛋白(+++)；③重型：体温>40℃，中毒症状及渗出体征严重，可出现中毒性精神症状，并出现休克，有皮肤瘀斑和腔道出血，休克和肾损害严重，少尿持续5天以内或无尿2天以内；④危重型：在重型基础上并出现以下情况之一者：难治性休克；有重要脏器出血；少尿超出5天或无尿2天以上，BUN超出42.84mmol/L(120mg/dl)；出现心力衰竭、肺水肿；出现脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经合并症；严重继发感染；⑤非典型：发热38℃以下，皮肤黏膜可有散在出血点，尿蛋白(±)，血、尿特异性抗原或抗体阳性者。
【实验室及其他检查】
1.血常规 病程1~2天白细胞计数多属正常，第3病日后逐渐升高，可达(15-30)x10e9/L，少数重型患者可达(50~100)x10e9/L，早期中性粒细胞增多，核左移，有中毒颗粒，重症患者可见幼稚细胞呈类白血病反应。第4~5病日后，淋巴细胞增多，并出现较多的异型淋巴细胞。由于血浆外渗，血液浓缩，所以从发热后期开始至低血压休克期，血红蛋白和红细胞数均升高，血小板从第2病日起开始减少，并可见异型血小板。
2.尿常规 病程第2天可出现尿蛋白，第4-6病日尿蛋白常达(+++)-(++++)，突然出现大量尿蛋白对诊断很有帮助。部分病例尿中出现膜状物，这是大量尿蛋白与红细胞和脱落上皮细胞相混合的凝聚物。镜检可见红细胞、白细胞和管型，此外尿沉渣中可发现巨大的融合细胞，这是汉坦病毒的包膜糖蛋白在酸性条件下引起泌尿系脱落细胞的融合，这些融合细胞中能检出汉坦病毒抗原。
3.血液生化检查 BUN及肌酐在低血压休克期、少数患者在发热后期开始升高，移行期末达高峰，多尿后期开始下降。发热期血气分析以呼吸性碱中毒多见，休克期和少尿期以代谢性酸中毒为主。血钠、氯、钙在本病各期中多数降低，而磷、镁等则增高。血钾在少尿期升高，但亦有少数患者少尿期仍出现低血钾。肝功能检查可见转氨酶升高，胆红素升高。
4.凝血功能检查 发热期开始血小板减少，其黏附、凝聚和释放功能降低，若出现DIC，血小板常减少至50x10e9/L以下，DIC的高凝期出现凝血时间缩短，消耗性低凝血期则纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长和凝血酶时间延长，进入纤溶亢进期则出现纤维蛋白降解物(FDP)升高。
5.免疫学检查 特异性抗体检测：在第2病日即能检出特异性IgM抗体，1:20为阳性。IgG抗体1:40为阳性，1周后滴度上升4倍或以上有诊断价值。常用的检测方法有间接免疫荧光法和IgM抗体捕获ELISA法(MacELISA)，近年已发展了胶体金技术用于抗汉坦病毒IgM和IgG抗体检测，据报道采用IgM捕获胶体金标记试纸条快速检测法5分钟即可判读结果，灵敏度与ELISA相当，但特异性略差。
细胞免疫方面，外周血淋巴细胞亚群CD4+/CD8比值下降或倒置。体液免疫方面，血清IgM、IgG、IgA和IgE普遍增高，总补体和分补体C3和C4下降，可检出特异性循环免疫复合物。
6.分子生物学方法 应用巢式RT-PCR方法可以检出汉坦病毒的RNA，敏感性较高，具有诊断价值。
7.病毒分离 将发热期患者的血清、血细胞和尿液等接种Vero-E6细胞或A549细胞中可分离汉坦病毒。
8.其他检查 心电图可出现窦性心动过缓、传导阻滞等心律失常和心肌受损表现，此外高血钾时出现T波高尖，低血钾时出现U波等。部分患者眼压增高，若明显增高者常为重症。脑水肿患者可见视盘水肿。胸部X线约30%患者有肺水肿表现，约20%患者出现胸腔积液和胸膜反应。
【并发症】
(一)腔道出血
以呕血、便血最为常见，咯血、腹腔出血、鼻出血和阴道出血等均较常见。
(二)中枢神经系统并发症
包括由汉坦病毒侵犯中枢神经而引起脑炎和脑膜炎，因休克、凝血机制异常、电解质紊乱和高血容量综合征等引起的脑水肿，高血压脑病和颅内出血等，CT颅脑检查有助于以上诊断。
(三)肺水肿
1.急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 由于肺毛细血管损伤，通透性增高使肺间质大量渗液，此外肺内微小血管的血栓形成和肺泡表面活性物质生成减少均能促成ARDS，可表现为呼吸急促，出现发绀，肺部可闻及支气管呼吸音和干湿啰音，X线表现为双侧斑点状或片状阴影，呈毛玻璃样。血气分析动脉氧分压降低至60mmHg以下，常见于休克期和少尿期。新近美国报道发生在新墨西哥州等地的汉坦病毒感染，以ARDS为主要表现，常于发病2-6天内因呼吸窘迫导致急性呼吸衰竭而死亡，病死率高达67%。
2.心源性肺水肿 可以由肺毛细血管受损，肺泡内大量渗液所致，亦可由高血容量或心肌受损所引起。
(四)其他
包括继发性感染、自发性肾破裂、心肌损害和肝损害等。
【诊断】
诊断依据主要依靠临床特征性症状和体征，结合实验室检查，参考流行病学资料进行诊断。
(一)流行病学资料
包括发病季节，病前2个月内进入疫区并有与鼠类或其他宿主动物接触史。
(二)临床特征
包括早期三种主要表现和病程的五期经过，前者为发热中毒症状，充血、出血、外渗征和肾损害。患者热退后症状反而加重。典型病例有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。不典型者可越期或前三期之间重叠。
(三)实验室检查
包括血液浓缩、血红蛋白和红细胞增高、白细胞计数增高、血小板减少。尿蛋白大量出现和尿中带膜状物有助于诊断。血清、血细胞和尿中检出肾综合征出血热病毒抗原和血清中检出特异性IgM抗体可以明确诊断。特异性IgG抗体需双份血清效价升高4倍以上者才有诊断意义。反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测汉坦病毒的RNA有助于早期和非典型患者的诊断。
【鉴别诊断】
典型病例诊断并不困难，不典型病例应注意鉴别诊断。
(一)发热期
应与下列疾病鉴别
1.上呼吸道感染/流行性感冒 多有受凉史或流感接触史，或正值流感流行期。上呼吸道症状较突出，全身疾病随热退而明显好转。除咽红外，少有其他阳性体征。
2.流行性脑脊髓膜炎 多流行于冬、春季，儿童多见，具有脑膜炎特有症状与体征如头痛显著，可有喷射性呕吐，脑膜刺激征阳性；皮肤瘀点以下身为主，血象呈细菌感染相，脑脊液呈化脓性脑膜炎改变。
3.流行性斑疹伤寒 多发于卫生条件不良者，以发热伴头痛最为突出，自然热程多长于2周，可有一过性低血压，但无渗出体征。多于第5病日出皮疹，皮疹数量较多。肾损轻，仅有一过性蛋白尿。外斐反应(Weil Felix)Ox19效价1:160以上，或双份血清效价递增4倍以上可确诊。高发于夏、秋季的地方性斑疹伤寒与本病表现相似，也应注意鉴别。两种斑疹伤寒出血热IgM抗体检测应为阴性。
4.伤寒 发热期长，多无低血压，少见出血及尿量变化，中毒症状以面色苍白、表情淡漠、相对缓脉为主。白细胞正常或减少，尤以嗜酸性粒细胞减少为著。肥达反应(Widal)，“O”与“H”抗体效价递增有诊断价值，而ELISA测特异性IgM抗体诊断价值更大。血或骨髓培养出伤寒杆菌可确诊。
5.钩端螺旋体病 多发于夏、秋季节，有疫水接触史，高热、乏力显著，同时伴腓肠肌压痛和全身淋巴结肿大，异型淋巴细胞少见。血液镜检查出钩端螺旋体或培养阳性可确诊。
6.败血症 常有原发病灶，寒战高热，全身中毒症状重，但无渗出体征。血象呈细菌感染相，异型淋巴细胞少见。血培养阳性可确诊。
(二)低血压休克期
应与下列疾病鉴别
1.急性中毒性菌痢 好发于夏秋季，儿童多发，多有不洁饮食史。起病急骤，以高热、畏寒、精神萎靡或惊厥为主，可迅即出现中毒性休克、呼吸衰竭或昏迷。肛拭或诊断性灌肠采集粪便标本检测有助于诊断。而出血热病程进展较缓慢，罕见24小时即发生休克者，且出血倾向和肾损害更为明显。
2.休克型肺炎 多有受凉史，病初有咳嗽、咳痰、胸痛、气急等呼吸道症状，多于2~3病日即发生低血压休克，无明显渗出体征，也无异型淋巴细胞增高、血小板减低和严重蛋白尿。若能行X线胸片检查有助确诊。
出血倾向严重者应与急性白血病、过敏性和血小板减少性紫癜等进行鉴别。肾损为主的出血热应与肾脏疾病如原发性急性肾小球肾炎、急性肾盂肾炎等相鉴别。少数有剧烈腹痛伴明显腹膜刺激征者应排除外科急腹症。
【预后】
本病病死率与临床类型、治疗迟早及措施是否正确相关。近年来通过早期诊断和治疗措施的改进，目前病死率由10%下降为3%-5%以下。
【治疗】
本病治疗以综合疗法为主，早期应用抗病毒治疗，中晚期则针对病理生理进行对症治疗。“三早一就”仍然是本病治疗原则，即早发现、早期休息、早期治疗和就近治疗。治疗中要注意防治休克、肾衰竭和出血。
(一)发热期
治疗原则：抗病毒、减轻外渗、改善中毒症状和预防DIC。
1.抗病毒 可早期给予利巴韦林(病毒唑)800-1200mg(成人)或15-30mg/kg(儿童)溶于葡萄糖液内，每天1次或分两次静脉滴注，疗程3-5天；也可选用α干扰素300万~500万U肌注，每天1次，疗程同上。抗病毒治疗宜早期进行，最好在起病3~5天内用药；进入少尿期后病毒血症多已消退，抗病毒治疗为时已晚。
2.减轻外渗 应早期卧床休息，为降低血管通透性可给予路丁、维生素C等，每天输注平衡盐溶液或葡萄糖盐水1000ml左右。高热、大汗或呕吐、腹泻者可适当增加。
3.改善中毒症状 高热以物理降温为主，忌用强烈发汗退热药，以防大汗而进一步丧失血容量，中毒症状重者可给予地塞米松5~10mg静脉滴注，呕吐频繁者给予甲氧氯普胺(灭吐灵)10mg肌内注射。
4.预防DIC 适当给予低分子右旋糖酐或丹参注射液静脉滴注，以降低血液黏滞性。高热、中毒症状和渗出征严重者，应定期检查凝血时间，处于高凝状态时可给予小剂量肝素抗凝，一般用量0.5~1ml/kg体重，6~12小时1次缓慢静脉注射。
5.一般治疗 卧床休息，给予营养丰富、易于消化的饮食。高热者可予物理降温，慎用退热药物。每日静脉补人1000-1500ml平衡盐和葡萄糖等液体，发热期末输液量可增至1500-2500ml/d，并及时根据体温、血压、尿量及血液浓缩情况予以调整。
(二)低血压休克期
治疗原则：积极补充血容量、注意纠正酸中毒和改善微循环。
1.补充血容量 宜早期、快速和适量，争取4小时内血压稳定。液体应晶胶结合，以平衡盐为主，切忌单纯输入葡萄糖液。平衡盐液所含电解质、酸碱度和渗透压与人体细胞外液相似。临床上对休克较重患者，常用双渗平衡盐液(即每升各种电解质含量加一倍)能达到快速补充血容量的目的。这是由于输人高渗液体后能使外渗于组织的体液回流血管内达到快速扩容作用。胶体溶液常用低分子右旋糖酐、甘露醇、血浆和白蛋白。10%低分子右旋糖酐每天输入量不宜超过1000ml，否则易引起出血。由于本期存在血液浓缩，因而不宜应用全血。补充血容量期间应密切观察血压变化，血压正常后输液仍需维持24小时以上。
2.纠正酸中毒 主要用5%碳酸氢钠溶液，可根据二氧化碳结合力结果分次补充或每次60~100ml，根据病情每天给予1-4次，5%碳酸氢钠溶液渗透压为血浆的4倍，既能纠酸亦有扩容作用。
3.血管活性药和肾上腺糖皮质激素的应用 经补液、纠酸后，血红蛋白已恢复正常，但血压仍不稳定者可应用血管活性药物如多巴胺100~200mg/L静脉滴注。山莨菪碱(654-2)具有扩张微血管、解除血管痉挛的作用，可酌情应用。也可同时用地塞米松10-20mg静脉滴注。
(三)少尿期
治疗原则为“稳、促、导、透”，即稳定机体内环境、促进利尿、导泻和透析治疗。
1.稳定内环境 由于部分患者少尿期与休克期重叠，因此少尿早期需与休克所致肾前性少尿相鉴别，若尿比重>1.20，尿钠<40mmol/L，尿尿素氮与血尿素氮之比>10:1，应考虑肾前性少尿。可输注电解质溶液500~1000ml，并观察尿量是否增加，亦可用20%甘露醇100~125ml静脉注射，观察3小时，若尿量不超过100ml，则为肾实质损害所致少尿，此时宜严格控制输入量。每天补液量为前一天尿量和呕吐量再加500~700ml。纠正酸中毒应根据CO2CP检测结果，用5%碳酸氢钠溶液纠正。减少蛋白分解，控制氮质血症，可给予高碳水化合物、高维生素和低蛋白饮食，不能进食者每天输入葡萄糖200~300g。必要时可加入适量胰岛素。
2.促进利尿 本病少尿原因之一是肾间质水肿压迫肾小管，因此少尿初期可应用20%甘露醇125ml静脉注射，以减轻肾间质水肿，用后若利尿效果明显者可重复应用1次，若效果不明显，应停止应用。常用利尿药物为呋塞米(速尿)，可从小量开始，逐步加大剂量至100-300mg/次，静脉注射。效果不明显时尚可适当加大剂量，4-6小时重复一次。亦可应用血管扩张剂如酚妥拉明10mg或山莨菪碱10-20mg静脉滴注，每天2~3次。
3.透析疗法 可应用血液透析、持续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)或腹膜透析。透析疗法的适应证：少尿持续4天以上或无尿24小时以上，或出现下列情况者：①明显氮质血症，血BUN>28.56mmol/L，有严重尿毒症表现者；②高分解状态，每天BUN升高>7.14mmol/L；③血钾>6mmol/L，EKG有高耸T波的高钾表现；④高血容量综合征经保守治疗无效，伴肺水肿、脑水肿及肠道大出血者，可与药物治疗同时进行。由于本病水肿主要由于血管损伤，血浆外渗所致，与慢性肾炎肾功能不全所致水肿机制不同。若在透析治疗中进行超滤，应注意超滤总量与超滤速度不宜过大过快，以免在透析过程中发生低血压。对于血压或血流动力学不稳定、心力衰竭或呼吸衰竭等不宜搬动的重危患者，CRRT应为首选。为避免和减少因透析时血液肝素化导致的出血，应尽量选用无肝素透析或应用小分子量肝素。
4.导泻 为预防高血容量综合征和高血钾，可以进行导泻。但必须是无消化道出血者。常用甘露醇25g，亦可用50%硫酸镁40ml或大黄10-30g煎水，每天2~3次口服。
(四)多尿期
治疗原则：移行期和多尿早期的治疗同少尿期，多尿后期主要是维持水和电解质平衡，防治继发感染。
1.维持水与电解质平衡 给予半流质和含钾食物，水分补充以口服为主，不能进食者可以静脉注射。
2.防治继发感染 由于免疫功能下降，易发生呼吸道和泌尿系感染，若发生感染应及时诊断和治疗，忌用对肾脏有毒性作用的抗生素。
(五)恢复期
治疗原则为补充营养，逐步恢复工作，出院后应休息1-2个月，定期复查肾功能、血压和垂体功能，如有异常应及时治疗。
(六)并发症治疗
1.消化道出血 应注意病因治疗，如为DIC消耗性低凝血期，宜补充凝血因子和血小板。如为DIC纤溶亢进期，可应用六氨基己酸或对羧基苄氨静脉滴注。肝素类物质增高所致出血，则用鱼精蛋白或甲苯胺蓝静脉注射。
2.中枢神经系统并发症 出现抽搐时应用地西泮(diazepam)或戊巴比妥钠静脉注射，脑水肿或颅内出血所致颅内高压应用甘露醇静脉注射。
3.ARDS 可应用大剂量肾上腺皮质激素地塞米松20-30mg每8小时1次静脉注射，此外应限制入水量和进行高频通气，或用呼吸机进行人工终末正压呼吸。
4.心力衰竭、肺水肿 应控制输液或停止输液，并用强心药毛花苷丙、镇静药地西泮及扩张血管和利尿药物，还可进行导泻或透析治疗。
5.自发性肾破裂 进行手术缝合。
【预防】
(一)疫情监测
由于新疫区不断扩大，因此应做好鼠密度、鼠带病毒率、易感人群监测工作。
(二)防鼠灭鼠
应用药物、机械等方法灭鼠，一般认为灭鼠后Ⅱ型病毒的发病率能较好地控制和下降。
(三)作好食品卫生和个人卫生
防止鼠类排泄物污染食品，不用手接触鼠类及其排泄物，动物实验时要防止被实验鼠咬伤。
(四)疫苗注射
目前我国研制的沙鼠肾细胞灭活疫苗(I型)，金地鼠肾细胞灭活疫苗(Ⅱ型)和乳鼠脑纯化汉滩病毒灭活疫苗(I型)，这些单价疫苗已在流行区使用，88%~94%能产生中和抗体，但持续3-6个月后明显下降，1年后需加强注射。有发热、严重疾病和过敏者禁用。近年研制的由沙鼠肾原代细胞、金地鼠肾细胞和Vero-E6细胞制备的纯化精制双价(含I型和Ⅱ型)也在应用中，不仅副作用轻，且仅需注射2针即可取得良好的保护效果。其他的新型疫苗如减毒活疫苗，重组痘苗疫苗(VACV)、基因工程疫苗和DNA疫苗等国内外正在研究中。
本病呈世界性流行，全世界78个国家已报告本病发生或发现存在汉坦病毒。本病最早见于1913年苏联海参崴(现称符拉迪沃斯托克)地区，1931-1932年在黑龙江流域中俄边境的侵华日军和俄国军队中有HFRS发生。1935年日本士兵在东北森林草原地带发生的HFRS曾被误诊为“出血性紫斑”“异型猩红热”“急性肾炎”“出血性斑疹伤寒”等。1938-1942年在东北绥芬河流域二道岗、孙吴、黑河和虎林地区训练演习的日军先后有300多人患病，死亡数十人，时称“二道岗热”“孙吴热”“黑河病”和“虎林热”。据文献报道，仅在当时侵驻中国东北的百万日军中，即先后有12000人患HFRS，病死率高达30%。1942年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病，统称为“肾综合征出血热”。1955年在我国内蒙古大兴安岭林区及陕西秦岭北坡山区暴发HFRS。1980年以来HFRS流行强度逐渐加大，全国年报告病例数逾10万，危害严重，目前除青海省缺乏疫情资料外，其余33个省、市、自治区包括台湾省和香港、澳门特区均已报告本病发生或流行，近80年累计发病人数已达165万，死亡4万余人。2004-2012年全国31个省市均有出血热病例发生，发病趋势呈现先下降后小幅回升趋势，累计报告病例123476例，发病重灾区位于黑龙江省、吉林省、辽宁省和陕西省。2017年美国和加拿大报道了11例汉坦病毒感染病例。
本病既往在我国、日本、朝鲜、韩国和俄罗斯远东地区称为肾综合征出血热，在欧洲国家称为流行性肾病(nephropathia epidemica)。1982年WHO建议统称为肾综合征出血热，我国学术界于20世纪90年代末统称为肾综合征出血热。
【病原学】
汉坦病毒属布尼亚病毒科(Bunyaviridae)，为负性单链RNA病毒，形态呈圆形或卵圆形，有双层包膜，外膜上有纤突。直径78-210nm，平均120nm，表面包有囊膜，内质在电镜下呈颗粒丝状结构。其基因RNA可分为大、中、小三个片段，即L、M和S，其中S基因编码核衣壳蛋白，M基因编码膜蛋白，可分为G1和G2，L基因编码聚合酶。核衣壳蛋白是病毒主要结构蛋白之一，它包裹着病毒的各基因片段，G1和G2糖蛋白构成病毒的包膜。
汉坦病毒的核衣壳蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，宿主感染后核衣壳蛋白抗体出现最早，在病程第2~3天即能检出，有助于早期诊断。一般认为核衣壳蛋白中含补体结合抗原，而不含中和抗原。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，前者能诱导宿主产生具有保护作用的中和抗体，(膜蛋白具有血凝活性，可产生)后者可引起低pH依赖性细胞融合，对病毒颗粒吸附于受感染宿主的细胞表面及随后病毒脱衣壳进入胞质可能起重要作用。
由于抗原结构的不同，汉坦病毒至少有20个以上血清型。不同鼠类携带不同血清型，临床表现轻重程度也不一致。其中I型汉滩病毒(Hantavirus，HTNV)、Ⅱ型汉城病毒(Seoul virus，SEOV)、Ⅲ型普马拉病毒(Puumala virus，PUUV)和IV型希望山病毒(Prospect hill virus，PHV)是经世界卫生组织(WHO)认定的。其余包括多布拉伐病毒-贝尔格莱德病毒(Dobrava-belgrade virus，DOBV)、泰国病毒(Thai virus，TV)、索托帕拉雅病毒(Thottapalayam virus，TPMV)、辛诺柏病毒(Sin Nombre virus，SNV)、纽约病毒(New York virus，NYV)、长沼病毒(Bayou virus，BAYV)、黑渠港病毒(Black creek canal virus，BCC-NK)、安第斯病毒(Andes virus，ANV)和图拉病毒(Tula virus，TULV)等。其中I、Ⅱ、Ⅲ型和DOBV能引起人类肾综合征出血热。在我国流行的主要是I型和Ⅱ型病毒。近年来在我国还发现了Ⅲ型PUUV。而SNV等主要引起以呼吸窘迫和呼吸衰竭为主要表现的汉坦病毒肺综合征(hantavirus pulmonary syndrome，HPS)。由于病毒型别不同，引起人类疾病的临床症状轻重有所不同，其中I型较重，Ⅱ型次之，Ⅲ型多为轻型，DOBV类似I型。
汉坦病毒对乙醚、氯仿、去氧胆酸盐敏感，不耐热和不耐酸，高于37℃及pH5.0以下易被灭活，56℃ 30分钟或100℃1分钟可被灭活。对紫外线、乙醇和碘酒等消毒剂敏感。
【流行病学】
(一)传染源
据国内外不完全统计，有170多种脊椎动物能自然感染汉坦病毒，我国发现53种动物携带本病毒，主要宿主动物是啮齿类，其他动物包括猫、猪、犬和兔等。在我国以黑线姬鼠(Apodemus agrarius)、褐家鼠(Mus norvegicus)为主要宿主动物和传染源。林区则以大林姬鼠(Apodemus sylvaticus)为主。由于肾综合征出血热患者早期的血液和尿液中携带病毒，虽然有接触后发病的个别病例报道，但人不是主要传染源。
(二)传播途径
1.呼吸道传播 鼠类携带病毒的排泄物，如尿、粪、唾液等污染尘埃后形成气溶胶(aerosol)能通过呼吸道而感染人体。
2.消化道传播 进食被鼠类携带病毒的排泄物所污染的食物可经口腔或胃肠道黏膜感染。
3.接触传播 被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类排泄物或血液后亦可导致感染。
4.垂直传播 孕妇感染本病后病毒可以经胎盘感染胎儿，曾从感染肾综合征出血热孕妇的流产儿脏器中分离到汉坦病毒。
5.虫媒传播 尽管我国从恙螨和柏次禽刺螨中分离到汉坦病毒，但其传播作用尚有待进一步证实。
(三)人群易感性
人群对本病普遍易感，以男性青壮年为主。在流行区隐性感染率可达3.5%~4.3%。发病后3-5天便可从感染者外周血中检出抗汉坦病毒IgM抗体，第2周达高峰；IgG抗体多于病后1周末检出，高峰在第2-3周后，以后滴度逐渐下降，部分患者可保持终生。
(四)流行特征
1.地区性 主要分布在亚洲，其次为欧洲和非洲，美洲病例较少。我国疫情最重，除青海和新疆外，均有病例报告。本病好发于我国海拔500米以下的地区，疫区主要分布于丰水带、多水带和过渡带的农业区(如山东、陕西、湖北、湖南、浙江、江苏、江西及安徽等省)及东北林区(如黑龙江省)。目前我国的流行趋势是老疫区病例逐渐减少，新疫区则不断增加。
2.季节性和周期性 虽本病四季均能发病，但有较明显的高峰季节，其中姬鼠传播者以11-1月份为高峰，5-7月为小高峰。家鼠传播者以3-5月为高峰。林区姬鼠传播者以夏季为流行高峰。本病非高峰季节发病较过去明显增多，并呈现出老疫区轻患者较多，新疫区重患者较多的特点。
本病发病率有一定周期性波动，以姬鼠为主要传染源的疫区，一般相隔数年有一次较大流行，以家鼠、黄鼠为传染源的疫区周期性尚不明确。实验用老鼠也有感染实验人员的疫情发生，不受季节的影响。
3.人群分布 以男性青壮年农民和工人发病较高，其他人群亦可发病。不同人群发病的多少与接触传染源的机会多少有关。
【发病机制与病理】
(一)发病机制
肾综合征出血热的发病机制至今仍未完全阐明，汉坦病毒进入人体后随血液到达全身，通过位于血小板、内皮细胞和巨噬细胞表面的β整合素介导进入血管内皮细胞内以及骨髓、肝、脾、肺、肾和淋巴结等组织，进一步增殖后再释放入血引起病毒血症。一方面病毒能直接破坏感染细胞功能和结构，另一方面病毒感染诱发人体的免疫应答和各种细胞因子的释放，导致机体组织损伤。由于汉坦病毒对人体呈泛嗜性感染，因而能引起多器官损害。
1.病毒直接作用 临床上患者均有病毒血症期，且有相应的中毒症状，不同血清型的病毒所引起的临床症状轻重不同；在肾综合征出血热患者几乎所有脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原，尤其是肾综合征出血热基本病变部位血管内皮细胞中，而且有抗原分布的细胞往往发生病变；体外培养的正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，在排除细胞免疫和体液免疫作用的情况下，感染汉坦病毒后，出现细胞膜和细胞器的损害。
2.免疫损伤作用
(1)免疫复合物引起的损伤(Ⅲ型变态反应)：本病患者早期血清补体下降，血液循环中存在特异性免疫复合物。近年来发现用免疫组化方法证明患者皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管均有特异性免疫复合物沉积，同时有补体裂解片段，故认为免疫复合物是本病血管和肾脏损害的主要原因。
(2)其他免疫反应
1)变态反应：汉坦病毒侵入人体后可引起机体一系列免疫应答：①本病早期特异性IgE抗体升高，其上升水平与肥大细胞脱颗粒阳性率成正相关，提示存在I型变态反应；②患者血小板存在免疫复合物，电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外，肾小管基底膜存在线状IgG沉积，提示临床上血小板的减少和肾小管的损害与Ⅱ型变态反应有关；③电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞，认为病毒可以通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞，提示存在V型变态反应。至于以上存在的I、Ⅱ、Ⅲ、V型变态反应在本病发病机制中的地位尚有待进一步研究。
2)细胞免疫反应：多数报道肾综合征出血热患者急性期外周血CD8+细胞明显升高，CD4/CD8比值下降或倒置，抑制性T细胞(Ts)功能低下，细胞毒T淋巴细胞(CTL)明显升高，且重型患者比轻、中型显著增加，CTL的功能为分泌细胞毒素诱导细胞凋亡以及直接杀死表面具有抗原的靶细胞导致靶细胞的损伤，说明CTL在灭活病毒的同时，也大量损伤了感染汉坦病毒的靶细胞。Araki等曾报道，在啮齿类宿主，持续病毒感染与缺乏病毒特异性CD8+T细胞有密切关系。在患者的肾脏尸检标本中发现有大量CD8+CTL的积聚。
3)各种细胞因子和介质的作用：汉坦病毒能诱发机体的巨噬细胞和淋巴细胞等释放各种细胞因子和介质，引起临床症状和组织损害。如白细胞介素1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)能引起发热，一定量的TNF和γ干扰素是血管渗透性升高的重要因素，能引起休克和器官功能衰竭。此外，血浆内皮素、血栓素β2、血管紧张素Ⅱ等的升高能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾衰竭的发生。
(二)病理生理
1.休克 本病病程的3-7天常出现的低血压休克称为原发性休克，少尿期以后发生的休克称为继发性休克。原发性休克发生的原因主要是由于病毒及免疫反应广泛损伤全身小血管与毛细血管，加上血管活性物质的作用，导致血管扩张、血管通透性增加，血浆外渗使血容量下降。此外，由于血浆外渗使血液浓缩，血液黏稠度升高，促进DIC的发生，导致血液循环淤滞，血流受阻，因而使有效循环血量进一步降低。继发性休克的原因主要是大出血，继发感染和多尿期水与电解质补充不足，导致有效循环血量不足。
2.出血 血管壁的损伤、血小板减少和功能异常，肝素类物质增加和DIC导致的凝血机制异常原因。
(1)全身小血管损伤：HFRS基本病理改变是全身微小血管弥漫性损害，近年研究表明，位于血管内皮细胞和血小板表面的汉坦病毒受体-整合素对于维持毛细血管的完整性以及血小板参与血管壁修复等十分重要；此外抗原-抗体复合物对血管壁的沉积以及低血压休克和酸中毒对血管内皮细胞的影响均有可能造成血管壁的病变，导致皮肤黏膜和腔道出血。
(2)血小板减少和功能障碍：HFRS病程中普遍存在血小板数量减少及功能障碍。其原因可能为：①生成减少：HV可直损伤骨髓巨核细胞，使血小板成熟障碍；②消耗增多：大量的血小板在修补血管内皮中消耗；③破坏增加；免疫复合物沉积于血小板表面，激活补体，使血小板破坏增加；④功能障碍：可能与HV经血小板表面的病毒受体直接侵害血小板有关，免疫复合物沉积使血小板破坏增加以及尿毒症时胍类及酚类物质抑制血小板第3因子释放等也是重要因素。
(3)凝血机制障碍：5-7病日时约50%患者可发生DIC，主要是病毒及DIC损伤血管内皮细胞，导致血管壁基底膜胶原的暴露和广泛组织细胞坏死，释放组织凝血酶，激活血浆Ⅻ因子和因子，启动内源性与外源性凝血系统所致。加上血液浓缩、血流缓慢、代谢性酸中毒以及脂质过氧化损伤，花生四烯酸代谢产物释放炎性介质，均可加重血管内皮和胃肠黏膜损伤，促进DIC形成，广泛微血管栓塞、凝血因子大量消耗而出血。DIC后期继发性纤溶亢进，血中类肝素物质增多，均可加重出血。
3.急性肾衰竭 主要是由于有效循环血量减少、肾血流量不足，导致肾小球滤过率下降所致；肾素-血管紧张素增加、肾小球微血栓形成和抗原抗体复合物引起的基底膜损伤也是肾小球滤过率下降的重要原因。肾小管变性坏死、肾间质出血、水肿压迫和肾小管腔被肾脱落细胞和蛋白凝块阻塞等可进一步加重少尿。
(三)病理解剖
本病的基本病理改变为全身小血管和毛细血管广泛损害、血管内皮细胞肿胀变性，重者管壁可发生纤维蛋白样坏死和破裂崩解。内脏毛细血管高度扩张，充血淤血，管腔内可见血栓形成，引起各组织器官充血、出血、变性甚至坏死。上述病变在肾脏、腺垂体、肾上腺皮质、右心房内膜下和皮肤黏膜等部位尤为显著。各脏器和体腔都有不同程度的水肿和积液，以后腹膜、肺及其他组织疏松部最严重；少尿期可并发肺水肿和脑水肿。炎性细胞浸润以淋巴细胞、单核细胞和浆细胞为主，但不明显。
【临床表现】
潜伏期4~46天，一般为7~14天，以2周多见。典型病例病程中有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期的五期经过，但非典型病例明显增加。如轻型病例可出现越期现象，而重症患者则可出现发热期、休克期和少尿期之间的互相重叠。
(一)发热期
主要表现为发热、全身中毒症状、毛细血管损伤和肾损害。患者多起病急，畏寒，体温常在39~40℃之间，热型以弛张型为多，少数呈稽留型或不规则型。热程多数为3~7天，少数达10天以上。一般体温越高，热程越长，则病情越重。少数患者起病时以低热、胃肠不适和呼吸道前驱症状开始。轻型患者热退后症状缓解，重症患者热退后反而加重。
全身中毒症状表现为全身酸痛、头痛、腰痛和眼眶痛。头痛、腰痛、眼眶痛一般称为“三痛”。头痛为脑血管扩张充血所致，腰痛与肾周围组织充血、水肿以及腹膜后水肿有关，眼眶痛是眼球周围组织水肿所致，重者可伴有眼压升高和视力模糊。多数患者可以出现胃肠中毒症状，如食欲减退、恶心、呕吐或腹痛、腹泻，腹痛剧烈者，腹部有压痛、反跳痛，易误诊为急腹症而手术。此类患者多为肠系膜局部极度充血和水肿所致。腹泻可带黏液和血，易误诊为肠炎或痢疾。部分患者可出现嗜睡、烦躁、谵妄或抽搐等神经精神症状，此类患者多数发展为重型。
毛细血管损害征主要表现为充血、出血和渗出水肿征。皮肤充血潮红主要见于颜面、颈、胸部等部位，重者呈酒醉貌。黏膜充血见于眼结膜，软腭和咽部。皮肤出血多见于腋下及胸背部，常呈搔抓样、条索点状瘀点。黏膜出血常见于软腭，呈针尖样出血点，眼结膜呈片状出血。少数患者有鼻出血、咯血、黑便或血尿。如在病程4-6天，腰、臀部或注射部位出现大片瘀斑和腔道大出血可能为DIC所致，是重症表现。渗出水肿征主要表现在球结膜水肿，轻者眼球转动时球结膜有涟漪波，重者球结膜呈水泡样，甚至突出睑裂。部分患者出现眼睑和脸部水肿，亦可出现腹水，一般渗出水肿越重，病情越重。
肾损害主要表现在蛋白尿和镜检可发现管型等。重症患者尿中可排出膜状物，镜检可见透明管型、颗粒管型或蜡样管型。
部分患者尤其是家鼠型HFRS疫区的患者，可出现黄疸、肝脾肿大和肝功能异常。
(二)低血压休克期
一般发生于第4-6病日，迟者8~9病日出现。多数患者在发热末期或热退同时出现血压下降，少数在热退后发生。轻型患者可不发生低血压或休克。本期持续时间，短者数小时，长者可达6天以上，一般为1~3天。其持续时间的长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关。一般血压开始下降时四肢尚温暖。当血容量继续下降则出现脸色苍白，四肢厥冷、脉搏细弱或不能触及，尿量减少等。当大脑供血不足时，可出现烦躁、谵妄、神志恍惚。少数顽固性休克患者，由于长期组织血流灌注不良，而出现发绀，并促使DIC，并发心、肝、脑、肺和肾等重要脏器衰竭或功能障碍，预后不良。低血压休克期多不超过24小时。一般认为休克出现越早，持续时间越长，病情越重。
(三)少尿期
常继低血压休克期而出现，亦可与低血压休克期重叠或由发热期直接进入本期。与低血压休克期重叠的少尿应和肾前性少尿相鉴别。一般认为24小时尿量少于400ml为少尿，少于50ml为无尿，少数患者无明显少尿而存在氮质血症，称为无少尿型肾功能不全，这是肾小球受损而肾小管受损不严重所致。
少尿期一般发生于第5~8病日，持续时间短者1天，长者10余天，一般为2-5天。少尿期的主要表现为尿毒症、酸中毒和水、电解质紊乱，严重患者可出现高血容量综合征和肺水肿。临床表现为厌食、恶心、呕吐、腹胀和腹泻等，常有顽固性呃逆，可出现头晕、头痛、烦躁、嗜睡、谵妄，甚至昏迷和抽搐等症状。一些患者出血现象加重，表现为皮肤瘀斑增加、鼻出血、便血、呕吐、咯血、血尿或阴道出血，少数患者可出现颅内出血或其他内脏出血。酸中毒表现为呼吸增快或库氏(Kussmaul)深大呼吸。水钠潴留，使组织水肿加重，可出现腹水和高血容量综合征，后者表现为体表静脉充盈，收缩压增高，脉压增大而使脉搏洪大，脸部胀满和心率增快。电解质紊乱主要表现为高血钾、低血钠和低血钙，少数亦可发生低血钾和高血镁，高血钾和低血钾均能引起心律失常，低血钠表现为头晕、倦息。严重者可有视力模糊和脑水肿。低血钙可引起手足搐搦。本期病情轻重与少尿持续时间和氮质血症的高低相平行。
(四)多尿期
此期为新生的肾小管重吸收功能尚未完善，加上尿素氮等潴留物质引起高渗性利尿作用，使尿量明显增加。多数患者少尿期后进入此期，少数患者可由发热期或低血压期转入此期。多尿期一般出现在病程第9~14天，持续时间短者1天，长者可达数月之久。根据尿量和氮质血症情况可分以下三期：
1.移行期 每天尿量由400ml增至2000ml，此期虽尿量增加，但血尿素氮(BUN)和肌酐等反而升高，症状加重，不少患者因并发症而死于此期，宜特别注意观察病情。
2.多尿早期 每天尿量超过2000ml，氮质血症未见改善，症状仍重。
3.多尿后期 尿量每天超过3000ml，并逐日增加，氮质血症逐步下降，精神食欲逐日好转，此期每天尿量可达4000~8000ml，少数可达15000ml以上。此期若水和电解质补充不足或继发感染，可发生继发性休克，亦可发生低血钠、低血钾等症状。
(五)恢复期
经多尿期后，尿量恢复为2000ml以下，精神食欲基本恢复，一般尚需1~3个月体力才能完全恢复。少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状。
临床分型：根据发热高低、中毒症状轻重和出血、休克、肾功能损害严重程度的不同，临床上可分为五型：①轻型：体温39℃以下，中毒症状轻，除出血点外无其他出血现象，肾损害轻，无休克和少尿；②中型：体温39~40℃，中毒症状较重，有明显球结膜水肿，病程中收缩压低于90mmHg或脉压小于30mmHg，有明显出血和少尿期，尿蛋白(+++)；③重型：体温>40℃，中毒症状及渗出体征严重，可出现中毒性精神症状，并出现休克，有皮肤瘀斑和腔道出血，休克和肾损害严重，少尿持续5天以内或无尿2天以内；④危重型：在重型基础上并出现以下情况之一者：难治性休克；有重要脏器出血；少尿超出5天或无尿2天以上，BUN超出42.84mmol/L(120mg/dl)；出现心力衰竭、肺水肿；出现脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经合并症；严重继发感染；⑤非典型：发热38℃以下，皮肤黏膜可有散在出血点，尿蛋白(±)，血、尿特异性抗原或抗体阳性者。
【实验室及其他检查】
1.血常规 病程1~2天白细胞计数多属正常，第3病日后逐渐升高，可达(15-30)x10e9/L，少数重型患者可达(50~100)x10e9/L，早期中性粒细胞增多，核左移，有中毒颗粒，重症患者可见幼稚细胞呈类白血病反应。第4~5病日后，淋巴细胞增多，并出现较多的异型淋巴细胞。由于血浆外渗，血液浓缩，所以从发热后期开始至低血压休克期，血红蛋白和红细胞数均升高，血小板从第2病日起开始减少，并可见异型血小板。
2.尿常规 病程第2天可出现尿蛋白，第4-6病日尿蛋白常达(+++)-(++++)，突然出现大量尿蛋白对诊断很有帮助。部分病例尿中出现膜状物，这是大量尿蛋白与红细胞和脱落上皮细胞相混合的凝聚物。镜检可见红细胞、白细胞和管型，此外尿沉渣中可发现巨大的融合细胞，这是汉坦病毒的包膜糖蛋白在酸性条件下引起泌尿系脱落细胞的融合，这些融合细胞中能检出汉坦病毒抗原。
3.血液生化检查 BUN及肌酐在低血压休克期、少数患者在发热后期开始升高，移行期末达高峰，多尿后期开始下降。发热期血气分析以呼吸性碱中毒多见，休克期和少尿期以代谢性酸中毒为主。血钠、氯、钙在本病各期中多数降低，而磷、镁等则增高。血钾在少尿期升高，但亦有少数患者少尿期仍出现低血钾。肝功能检查可见转氨酶升高，胆红素升高。
4.凝血功能检查 发热期开始血小板减少，其黏附、凝聚和释放功能降低，若出现DIC，血小板常减少至50x10e9/L以下，DIC的高凝期出现凝血时间缩短，消耗性低凝血期则纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长和凝血酶时间延长，进入纤溶亢进期则出现纤维蛋白降解物(FDP)升高。
5.免疫学检查 特异性抗体检测：在第2病日即能检出特异性IgM抗体，1:20为阳性。IgG抗体1:40为阳性，1周后滴度上升4倍或以上有诊断价值。常用的检测方法有间接免疫荧光法和IgM抗体捕获ELISA法(MacELISA)，近年已发展了胶体金技术用于抗汉坦病毒IgM和IgG抗体检测，据报道采用IgM捕获胶体金标记试纸条快速检测法5分钟即可判读结果，灵敏度与ELISA相当，但特异性略差。
细胞免疫方面，外周血淋巴细胞亚群CD4+/CD8比值下降或倒置。体液免疫方面，血清IgM、IgG、IgA和IgE普遍增高，总补体和分补体C3和C4下降，可检出特异性循环免疫复合物。
6.分子生物学方法 应用巢式RT-PCR方法可以检出汉坦病毒的RNA，敏感性较高，具有诊断价值。
7.病毒分离 将发热期患者的血清、血细胞和尿液等接种Vero-E6细胞或A549细胞中可分离汉坦病毒。
8.其他检查 心电图可出现窦性心动过缓、传导阻滞等心律失常和心肌受损表现，此外高血钾时出现T波高尖，低血钾时出现U波等。部分患者眼压增高，若明显增高者常为重症。脑水肿患者可见视盘水肿。胸部X线约30%患者有肺水肿表现，约20%患者出现胸腔积液和胸膜反应。
【并发症】
(一)腔道出血
以呕血、便血最为常见，咯血、腹腔出血、鼻出血和阴道出血等均较常见。
(二)中枢神经系统并发症
包括由汉坦病毒侵犯中枢神经而引起脑炎和脑膜炎，因休克、凝血机制异常、电解质紊乱和高血容量综合征等引起的脑水肿，高血压脑病和颅内出血等，CT颅脑检查有助于以上诊断。
(三)肺水肿
1.急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 由于肺毛细血管损伤，通透性增高使肺间质大量渗液，此外肺内微小血管的血栓形成和肺泡表面活性物质生成减少均能促成ARDS，可表现为呼吸急促，出现发绀，肺部可闻及支气管呼吸音和干湿啰音，X线表现为双侧斑点状或片状阴影，呈毛玻璃样。血气分析动脉氧分压降低至60mmHg以下，常见于休克期和少尿期。新近美国报道发生在新墨西哥州等地的汉坦病毒感染，以ARDS为主要表现，常于发病2-6天内因呼吸窘迫导致急性呼吸衰竭而死亡，病死率高达67%。
2.心源性肺水肿 可以由肺毛细血管受损，肺泡内大量渗液所致，亦可由高血容量或心肌受损所引起。
(四)其他
包括继发性感染、自发性肾破裂、心肌损害和肝损害等。
【诊断】
诊断依据主要依靠临床特征性症状和体征，结合实验室检查，参考流行病学资料进行诊断。
(一)流行病学资料
包括发病季节，病前2个月内进入疫区并有与鼠类或其他宿主动物接触史。
(二)临床特征
包括早期三种主要表现和病程的五期经过，前者为发热中毒症状，充血、出血、外渗征和肾损害。患者热退后症状反而加重。典型病例有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。不典型者可越期或前三期之间重叠。
(三)实验室检查
包括血液浓缩、血红蛋白和红细胞增高、白细胞计数增高、血小板减少。尿蛋白大量出现和尿中带膜状物有助于诊断。血清、血细胞和尿中检出肾综合征出血热病毒抗原和血清中检出特异性IgM抗体可以明确诊断。特异性IgG抗体需双份血清效价升高4倍以上者才有诊断意义。反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测汉坦病毒的RNA有助于早期和非典型患者的诊断。
【鉴别诊断】
典型病例诊断并不困难，不典型病例应注意鉴别诊断。
(一)发热期
应与下列疾病鉴别
1.上呼吸道感染/流行性感冒 多有受凉史或流感接触史，或正值流感流行期。上呼吸道症状较突出，全身疾病随热退而明显好转。除咽红外，少有其他阳性体征。
2.流行性脑脊髓膜炎 多流行于冬、春季，儿童多见，具有脑膜炎特有症状与体征如头痛显著，可有喷射性呕吐，脑膜刺激征阳性；皮肤瘀点以下身为主，血象呈细菌感染相，脑脊液呈化脓性脑膜炎改变。
3.流行性斑疹伤寒 多发于卫生条件不良者，以发热伴头痛最为突出，自然热程多长于2周，可有一过性低血压，但无渗出体征。多于第5病日出皮疹，皮疹数量较多。肾损轻，仅有一过性蛋白尿。外斐反应(Weil Felix)Ox19效价1:160以上，或双份血清效价递增4倍以上可确诊。高发于夏、秋季的地方性斑疹伤寒与本病表现相似，也应注意鉴别。两种斑疹伤寒出血热IgM抗体检测应为阴性。
4.伤寒 发热期长，多无低血压，少见出血及尿量变化，中毒症状以面色苍白、表情淡漠、相对缓脉为主。白细胞正常或减少，尤以嗜酸性粒细胞减少为著。肥达反应(Widal)，“O”与“H”抗体效价递增有诊断价值，而ELISA测特异性IgM抗体诊断价值更大。血或骨髓培养出伤寒杆菌可确诊。
5.钩端螺旋体病 多发于夏、秋季节，有疫水接触史，高热、乏力显著，同时伴腓肠肌压痛和全身淋巴结肿大，异型淋巴细胞少见。血液镜检查出钩端螺旋体或培养阳性可确诊。
6.败血症 常有原发病灶，寒战高热，全身中毒症状重，但无渗出体征。血象呈细菌感染相，异型淋巴细胞少见。血培养阳性可确诊。
(二)低血压休克期
应与下列疾病鉴别
1.急性中毒性菌痢 好发于夏秋季，儿童多发，多有不洁饮食史。起病急骤，以高热、畏寒、精神萎靡或惊厥为主，可迅即出现中毒性休克、呼吸衰竭或昏迷。肛拭或诊断性灌肠采集粪便标本检测有助于诊断。而出血热病程进展较缓慢，罕见24小时即发生休克者，且出血倾向和肾损害更为明显。
2.休克型肺炎 多有受凉史，病初有咳嗽、咳痰、胸痛、气急等呼吸道症状，多于2~3病日即发生低血压休克，无明显渗出体征，也无异型淋巴细胞增高、血小板减低和严重蛋白尿。若能行X线胸片检查有助确诊。
出血倾向严重者应与急性白血病、过敏性和血小板减少性紫癜等进行鉴别。肾损为主的出血热应与肾脏疾病如原发性急性肾小球肾炎、急性肾盂肾炎等相鉴别。少数有剧烈腹痛伴明显腹膜刺激征者应排除外科急腹症。
【预后】
本病病死率与临床类型、治疗迟早及措施是否正确相关。近年来通过早期诊断和治疗措施的改进，目前病死率由10%下降为3%-5%以下。
【治疗】
本病治疗以综合疗法为主，早期应用抗病毒治疗，中晚期则针对病理生理进行对症治疗。“三早一就”仍然是本病治疗原则，即早发现、早期休息、早期治疗和就近治疗。治疗中要注意防治休克、肾衰竭和出血。
(一)发热期
治疗原则：抗病毒、减轻外渗、改善中毒症状和预防DIC。
1.抗病毒 可早期给予利巴韦林(病毒唑)800-1200mg(成人)或15-30mg/kg(儿童)溶于葡萄糖液内，每天1次或分两次静脉滴注，疗程3-5天；也可选用α干扰素300万~500万U肌注，每天1次，疗程同上。抗病毒治疗宜早期进行，最好在起病3~5天内用药；进入少尿期后病毒血症多已消退，抗病毒治疗为时已晚。
2.减轻外渗 应早期卧床休息，为降低血管通透性可给予路丁、维生素C等，每天输注平衡盐溶液或葡萄糖盐水1000ml左右。高热、大汗或呕吐、腹泻者可适当增加。
3.改善中毒症状 高热以物理降温为主，忌用强烈发汗退热药，以防大汗而进一步丧失血容量，中毒症状重者可给予地塞米松5~10mg静脉滴注，呕吐频繁者给予甲氧氯普胺(灭吐灵)10mg肌内注射。
4.预防DIC 适当给予低分子右旋糖酐或丹参注射液静脉滴注，以降低血液黏滞性。高热、中毒症状和渗出征严重者，应定期检查凝血时间，处于高凝状态时可给予小剂量肝素抗凝，一般用量0.5~1ml/kg体重，6~12小时1次缓慢静脉注射。
5.一般治疗 卧床休息，给予营养丰富、易于消化的饮食。高热者可予物理降温，慎用退热药物。每日静脉补人1000-1500ml平衡盐和葡萄糖等液体，发热期末输液量可增至1500-2500ml/d，并及时根据体温、血压、尿量及血液浓缩情况予以调整。
(二)低血压休克期
治疗原则：积极补充血容量、注意纠正酸中毒和改善微循环。
1.补充血容量 宜早期、快速和适量，争取4小时内血压稳定。液体应晶胶结合，以平衡盐为主，切忌单纯输入葡萄糖液。平衡盐液所含电解质、酸碱度和渗透压与人体细胞外液相似。临床上对休克较重患者，常用双渗平衡盐液(即每升各种电解质含量加一倍)能达到快速补充血容量的目的。这是由于输人高渗液体后能使外渗于组织的体液回流血管内达到快速扩容作用。胶体溶液常用低分子右旋糖酐、甘露醇、血浆和白蛋白。10%低分子右旋糖酐每天输入量不宜超过1000ml，否则易引起出血。由于本期存在血液浓缩，因而不宜应用全血。补充血容量期间应密切观察血压变化，血压正常后输液仍需维持24小时以上。
2.纠正酸中毒 主要用5%碳酸氢钠溶液，可根据二氧化碳结合力结果分次补充或每次60~100ml，根据病情每天给予1-4次，5%碳酸氢钠溶液渗透压为血浆的4倍，既能纠酸亦有扩容作用。
3.血管活性药和肾上腺糖皮质激素的应用 经补液、纠酸后，血红蛋白已恢复正常，但血压仍不稳定者可应用血管活性药物如多巴胺100~200mg/L静脉滴注。山莨菪碱(654-2)具有扩张微血管、解除血管痉挛的作用，可酌情应用。也可同时用地塞米松10-20mg静脉滴注。
(三)少尿期
治疗原则为“稳、促、导、透”，即稳定机体内环境、促进利尿、导泻和透析治疗。
1.稳定内环境 由于部分患者少尿期与休克期重叠，因此少尿早期需与休克所致肾前性少尿相鉴别，若尿比重>1.20，尿钠<40mmol/L，尿尿素氮与血尿素氮之比>10:1，应考虑肾前性少尿。可输注电解质溶液500~1000ml，并观察尿量是否增加，亦可用20%甘露醇100~125ml静脉注射，观察3小时，若尿量不超过100ml，则为肾实质损害所致少尿，此时宜严格控制输入量。每天补液量为前一天尿量和呕吐量再加500~700ml。纠正酸中毒应根据CO2CP检测结果，用5%碳酸氢钠溶液纠正。减少蛋白分解，控制氮质血症，可给予高碳水化合物、高维生素和低蛋白饮食，不能进食者每天输入葡萄糖200~300g。必要时可加入适量胰岛素。
2.促进利尿 本病少尿原因之一是肾间质水肿压迫肾小管，因此少尿初期可应用20%甘露醇125ml静脉注射，以减轻肾间质水肿，用后若利尿效果明显者可重复应用1次，若效果不明显，应停止应用。常用利尿药物为呋塞米(速尿)，可从小量开始，逐步加大剂量至100-300mg/次，静脉注射。效果不明显时尚可适当加大剂量，4-6小时重复一次。亦可应用血管扩张剂如酚妥拉明10mg或山莨菪碱10-20mg静脉滴注，每天2~3次。
3.透析疗法 可应用血液透析、持续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)或腹膜透析。透析疗法的适应证：少尿持续4天以上或无尿24小时以上，或出现下列情况者：①明显氮质血症，血BUN>28.56mmol/L，有严重尿毒症表现者；②高分解状态，每天BUN升高>7.14mmol/L；③血钾>6mmol/L，EKG有高耸T波的高钾表现；④高血容量综合征经保守治疗无效，伴肺水肿、脑水肿及肠道大出血者，可与药物治疗同时进行。由于本病水肿主要由于血管损伤，血浆外渗所致，与慢性肾炎肾功能不全所致水肿机制不同。若在透析治疗中进行超滤，应注意超滤总量与超滤速度不宜过大过快，以免在透析过程中发生低血压。对于血压或血流动力学不稳定、心力衰竭或呼吸衰竭等不宜搬动的重危患者，CRRT应为首选。为避免和减少因透析时血液肝素化导致的出血，应尽量选用无肝素透析或应用小分子量肝素。
4.导泻 为预防高血容量综合征和高血钾，可以进行导泻。但必须是无消化道出血者。常用甘露醇25g，亦可用50%硫酸镁40ml或大黄10-30g煎水，每天2~3次口服。
(四)多尿期
治疗原则：移行期和多尿早期的治疗同少尿期，多尿后期主要是维持水和电解质平衡，防治继发感染。
1.维持水与电解质平衡 给予半流质和含钾食物，水分补充以口服为主，不能进食者可以静脉注射。
2.防治继发感染 由于免疫功能下降，易发生呼吸道和泌尿系感染，若发生感染应及时诊断和治疗，忌用对肾脏有毒性作用的抗生素。
(五)恢复期
治疗原则为补充营养，逐步恢复工作，出院后应休息1-2个月，定期复查肾功能、血压和垂体功能，如有异常应及时治疗。
(六)并发症治疗
1.消化道出血 应注意病因治疗，如为DIC消耗性低凝血期，宜补充凝血因子和血小板。如为DIC纤溶亢进期，可应用六氨基己酸或对羧基苄氨静脉滴注。肝素类物质增高所致出血，则用鱼精蛋白或甲苯胺蓝静脉注射。
2.中枢神经系统并发症 出现抽搐时应用地西泮(diazepam)或戊巴比妥钠静脉注射，脑水肿或颅内出血所致颅内高压应用甘露醇静脉注射。
3.ARDS 可应用大剂量肾上腺皮质激素地塞米松20-30mg每8小时1次静脉注射，此外应限制入水量和进行高频通气，或用呼吸机进行人工终末正压呼吸。
4.心力衰竭、肺水肿 应控制输液或停止输液，并用强心药毛花苷丙、镇静药地西泮及扩张血管和利尿药物，还可进行导泻或透析治疗。
5.自发性肾破裂 进行手术缝合。
【预防】
(一)疫情监测
由于新疫区不断扩大，因此应做好鼠密度、鼠带病毒率、易感人群监测工作。
(二)防鼠灭鼠
应用药物、机械等方法灭鼠，一般认为灭鼠后Ⅱ型病毒的发病率能较好地控制和下降。
(三)作好食品卫生和个人卫生
防止鼠类排泄物污染食品，不用手接触鼠类及其排泄物，动物实验时要防止被实验鼠咬伤。
(四)疫苗注射
目前我国研制的沙鼠肾细胞灭活疫苗(I型)，金地鼠肾细胞灭活疫苗(Ⅱ型)和乳鼠脑纯化汉滩病毒灭活疫苗(I型)，这些单价疫苗已在流行区使用，88%~94%能产生中和抗体，但持续3-6个月后明显下降，1年后需加强注射。有发热、严重疾病和过敏者禁用。近年研制的由沙鼠肾原代细胞、金地鼠肾细胞和Vero-E6细胞制备的纯化精制双价(含I型和Ⅱ型)也在应用中，不仅副作用轻，且仅需注射2针即可取得良好的保护效果。其他的新型疫苗如减毒活疫苗，重组痘苗疫苗(VACV)、基因工程疫苗和DNA疫苗等国内外正在研究中。
谢谢赞赏！