摘要
生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）是由于腺垂体合成和分泌生长激素（growth hormone，GH）部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病。...
生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）是由于腺垂体合成和分泌生长激素（growth hormone，GH）部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病。患者身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线P3以下或低于平均数减两个标准差，呈匀称性身材矮小，智力发育正常。发生率约为（20～25）/10万。
【生长激素的合成、分泌和功能】
人生长激素是由腺垂体合成和分泌的由191个氨基酸组成的单链多肽，分子量为22kD。人GH编码基因GH1位于17q22-q24。在血液循环中，大约50%的GH与生长激素结合蛋白（GH-binding protein，GHBP）结合，以GH-GHBP复合物的形式存在。生长激素的释放受下丘脑分泌的两种神经激素，即生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）和生长抑素（somatostatin，SS）的调节。GHRH促进垂体合成、分泌GH；SS对GH的合成和分泌有抑制作用。垂体在这两种多肽的作用下以脉冲方式释放GH，而中枢神经系统则通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控下丘脑GHRH和SS的分泌。
GH的自然分泌呈脉冲式，约每2～3h出现一个峰值，夜间入睡后分泌量增高，且与睡眠深度有关，在Ⅲ或Ⅳ期睡眠相时达高峰；白天空腹时和运动后偶见高峰。初生婴儿血清GH水平较高，分泌节律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波动。生后2～3周血清GH浓度开始下降，分泌节律在生后2个月开始出现。儿童期GH每天分泌量高于成人，在青春发育期更明显。
GH可以直接作用于细胞发挥生物效应，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）介导。IGF是一组具有促进生长作用的多肽，人体内有两种IGF，即IGF-1和IGF-2。分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，各组织合成的IGF-1大都以自分泌或旁分泌方式发挥其促生长作用。但血循环中的IGF-1主要是由肝脏分泌的，其合成主要受GH的调节，亦与年龄、性别、营养状态等因素有关。GH通过肝脏生长激素受体（GHR）促进肝脏IGF-1基因的表达，从而促进IGF-1的合成和释放。IGFBP是一个包含6个具有高度同源性、与IGF有高度亲和力的蛋白成员的家族，其中IGFBP-3与GH关系密切。血液循环中90%的IGF-1与IGFBP结合，仅1%左右是游离的。GH是调节血IGF-1和IGFBP-3浓度的最主要因素，IGF-1和IGFBP-3水平随GH分泌状态而改变，但其改变速度较慢。因此，血中IGF-1和IGFBP-3水平相对稳定，而且无明显脉冲式分泌和昼夜节律变化，能较好地反映内源性生长激素分泌状态。血液循环中的GH及IGF-1可反馈调节垂体GH的分泌，或间接作用于下丘脑抑制GHRH的分泌，并可刺激SS分泌。
【病因】
下丘脑-垂体功能障碍或靶细胞对GH无应答反应等均会造成生长落后，根据病因可分为以下几类。
1.原发性
（1）下丘脑-垂体功能障碍：下丘脑、垂体发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍等均可引起生长激素合成和分泌障碍，其中有些伴有视-隔发育不全（septo-optic dysplasia）、唇裂、腭裂等畸形。由下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症远较垂体功能不足导致者多。
（2）遗传性生长激素缺乏（HGHD）：GH1基因缺陷引起特发性生长激素缺乏症（idiopathic growth hormone deficiency，IGHD），而垂体Pit-1、PROP1、HESX1转录因子缺陷可导致多种垂体激素缺乏症（multiple pituitary hormone deficiency，MPHD），临床上表现为多种垂体激素缺乏，通常还伴发其他异常。此外，还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷（Laron综合征）或IGF受体缺陷所致，临床症状与生长激素缺乏症相似，但呈现GH抵抗或IGF-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是较罕见的遗传性疾病。
2.继发性 多为器质性，常继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等。
3.暂时性 体质性生长及青春期延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。
【临床表现】
特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男∶女为3∶1。患儿出生时身长和体重均正常，1岁后出现生长速度减慢，身高落后比体重低下更为显著，身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线P3（或低于平均数减两个标准差），身高年增长速率＜5cm。智能发育正常。患儿头颅呈圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称。骨骼发育落后，骨龄落后于实际年龄2岁以上，但与其身高的年龄相仿，骨骺融合较晚。多数患儿青春期发育延迟。
有些生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其它伴随症状：伴有促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏者容易发生低血糖；伴促甲状腺激素（TSH）缺乏者可有食欲缺乏、活动较少等轻度甲状腺功能不足的症状；伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，出现小阴茎，至青春期仍无性器官和第二性征发育等。
器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围产期异常情况导致者，常伴有尿崩症。颅内肿瘤导致者则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高以及视神经受压迫的症状和体征。
【实验室检查】
1.生长激素刺激试验（growth hormone stimulation test） 因生理状态下GH呈脉冲式分泌，这种分泌与下丘脑、垂体、神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关，有明显个体差异，并受睡眠、运动、摄食和应激的影响，故单次测定血GH水平不能真正反映机体的GH分泌情况。因此，对疑诊患儿需进行生长激素刺激试验，以判断其垂体分泌GH的功能。
经典的生长激素刺激试验包括生理性刺激试验和药物刺激试验。生理性刺激试验（睡眠试验、运动试验）要求具备一定的条件和设备，如睡眠试验必须在脑电图的监测下，于睡眠的第三期或第四期采血测GH才能得到正确的结果；运动试验则必须达到规定的强度，才能产生促进GH分泌的作用。因此，生理性刺激试验在儿童中难以获得可靠的资料。药物刺激试验是借助胰岛素、精氨酸、可乐定、胰高血糖素、左旋多巴等药物促进GH分泌而进行的，作用机制随药物而不同，GH分泌峰值的大小和呈现的时间也不同。为排除外源因素的影响，刺激试验前应禁食、卧床休息，于试验前30min放好留置针头，在上午8—10时进行试验。一般认为GH峰值＜10μg/L即为GH分泌功能不正常。GH峰值＜5μg/L，为GH完全缺乏；GH峰值5～10μg/L，为GH部分缺乏。由于各种生长激素刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，方可确诊为生长激素缺乏症。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。同时满足以下三个条件的患者，国外共识推荐无需进行生长激素刺激试验即可诊断为GHD：符合生长学标准；存在下丘脑-垂体缺陷，如先天性畸形（垂体后叶异位和垂体发育不全并垂体柄异常）、肿瘤或放射线照射；除GH外存在一种以上的其他垂体激素缺乏。
2.血24小时GH分泌谱测定 正常人GH峰值与基值差别很大，24小时的GH分泌量可以比较准确地反映体内GH分泌情况。但该方法烦琐，采血次数多，不易为患者接受。
3.IGF-1和IGFBP-3的测定 IGF-1主要以蛋白结合的形式（IGFBPs）存在于血液循环中，其中以IGFBP-3为主（95%以上）。两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲式分泌，较少日夜波动，血液循环中的水平比较稳定。血清IGF-1出生时的水平非常低，随后在儿童期缓慢升高，在青春发育期升高显著，以后随着年龄的增长而有所减少。青春期女孩出现高峰的时间约早于男孩2年。IGFBP-3的水平变动与其相似，但变化较小。目前认为IGF-1、IGFBP-3可作为5岁至青春发育期前儿童生长激素缺乏症筛查指标，但该指标有一定的局限性。正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各种各样的因素影响，如性别、年龄、营养状态、性发育程度和甲状腺功能等，故必须建立不同性别和年龄组儿童的正常参考值范围。
另外，IGF-1测定还可监测GH治疗后的反应，并具有一定的鉴别诊断意义。如矮小儿童生长激素刺激试验中GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生长速率加快，提示患儿GH分子有变异；如IGF-1不升高，生长不加速，则提示可能系生长激素受体缺陷。
4.其他辅助检查
（1）X线检查：常用左手腕、掌、指骨正位片评定骨龄。生长激素缺乏症患儿骨龄常落后于实际年龄2岁或2岁以上。
（2）MRI检查：已确诊为生长激素缺乏症的患儿需行头颅MRI检查，以了解有无下丘脑-垂体发育异常及器质性病变，尤其对检测颅内肿瘤有重要意义。
5.其他内分泌检查 生长激素缺乏症诊断一旦确立，应检查下丘脑-垂体轴的其他内分泌功能。根据临床表现可选择测定TSH、T4和促性腺激素释放激素（GnRH）刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴的功能。
6.染色体检查 对矮身材患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期发育延迟者，应常规行染色体核型分析，排除Turner综合征等。
7.基因检测 随着二代测序及全基因组外显子测序等技术的临床应用，基因检测在矮身材诊断过程中的作用日益重要。可进行与腺垂体发育缺陷相关的基因（HESX1、LHX3、LHX4、PROP1、Pit-1）、与GH-IGF-1轴缺陷相关的基因（GH1、GHR、IGF1、IGFR、STAT5b、IGF-ALS）检测。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 依据：①匀称性身材矮小，身高位于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线P3以下者（或低于平均数减两个标准差）；②生长缓慢，年生长速率＜5cm；③骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上；④两种药物刺激试验结果均示GH峰值＜10μg/L；⑤智能正常；⑥排除其他影响生长的疾病。
2.鉴别诊断 引起生长落后的原因很多，需与生长激素缺乏症鉴别的主要有以下几种。
（1）家族性矮身材：父母身高均矮，患儿身高常在P3左右，但其年生长速率＞5cm，骨龄和实际年龄相称，智能和性发育正常。
（2）体质性生长及青春期延迟：多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童迟3～5年，青春期前生长缓慢，骨龄也相应落后，但身高与骨龄一致，青春期发育后其最终身高正常。父母一方往往有青春期发育延迟病史。
（3）特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）：病因不明，出生时身长和体重正常；生长速率稍慢或正常，一般年生长速率＜5cm；两项生长激素刺激试验的GH峰值≥10μg/L，IGF-1的浓度正常；骨龄正常或延迟。无明显的慢性器质性疾病（肝、肾、心、肺、内分泌代谢病和骨骼发育障碍），无严重的心理情感障碍，无染色体异常。
（4）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）：女孩身材矮小时应考虑此病。本病的临床特点为：身材矮小；第二性征不发育；具有特殊的躯体特征，如颈短、颈蹼、肘外翻、后发际低、乳距宽、色素痣多等。典型的Turner综合征与生长激素缺乏症不难区别，但嵌合型或等臂染色体所致者因症状不典型，需进行染色体核型分析以鉴别。
（5）先天性甲状腺功能减退症：该症除有生长发育落后、骨龄明显落后外，还有特殊面容、基础代谢率低、智能低下，故不难与生长激素缺乏症区别。但有些晚发性病例症状不明显，需借助血T4降低、TSH升高等指标鉴别。
（6）Noonan综合征：本病为常染色体显性遗传病。临床主要特征为特殊面容、矮身材、胸廓畸形和先天性心脏病等。染色体核型分析正常，确诊需行基因诊断。
（7）骨骼发育障碍：各种骨、软骨发育不全等，均有特殊的面容和体态，可选择进行骨骼X线片检查以鉴别。
（8）其他内分泌代谢病引起的生长落后：先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、皮质醇增多症、黏多糖病、糖原贮积症等各有其特殊的临床表现，易于鉴别。
【治疗】
1.生长激素 基因重组人生长激素（rhGH）已被广泛应用于生长激素缺乏症患儿的治疗，目前大都采用30μg/（kg·d）或0.1U/（kg·d），每晚临睡前皮下注射一次（或每周总剂量分6～7次注射）的方案。之后可进行个体化调整。血清IGF-1和IGFBP-3水平检测可作为rhGH疗效和安全性评估的指标，血清IGF-1水平持续高于患者同性别、同年龄、同青春期状态的正常儿童，可减少rhGH剂量。年生长速率低于2～2.5cm时可考虑终止儿科剂量的rhGH治疗。
治疗时年龄越小，效果越好，以第1年效果最好，年身高增长可达到10～12cm及以上，以后生长速率可有所下降。rhGH治疗过程中可能出现甲状腺功能减退，故须进行监测，必要时加用左旋甲状腺素维持甲状腺功能正常。rhGH治疗过程中还需要监测糖代谢指标，rhGH治疗不会增加糖尿病的发病风险，但可出现胰岛素敏感性降低。故在rhGH治疗前及治疗过程中均需定期检查空腹血糖、胰岛素水平，必要时行OGTT试验，排除糖尿病及糖代谢异常。考虑合并多种垂体激素缺乏者，治疗过程中还需注意监测肾上腺皮质功能。
应用rhGH治疗的副作用少见，主要有：①注射局部红肿；②少数患者注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响；③暂时性视乳头水肿、颅内高压等，比较少见；④股骨头骺部滑出和坏死的发生率甚低。目前临床资料未显示rhGH治疗可增加肿瘤发生、复发的危险性或导致糖尿病的发生，但对恶性肿瘤及严重糖尿病患者不建议用rhGH治疗。rhGH治疗前应常规行头颅MRI检查，以排除颅内肿瘤。
2.性激素 同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿，骨龄达12岁时可开始用性激素治疗。男性可注射长效庚酸睾酮25mg，每月1次，每3个月增加25mg，直至每月100mg；女性可用炔雌醇1～2μg/d，或结合雌激素自每天0.3mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。
【生长激素的合成、分泌和功能】
人生长激素是由腺垂体合成和分泌的由191个氨基酸组成的单链多肽，分子量为22kD。人GH编码基因GH1位于17q22-q24。在血液循环中，大约50%的GH与生长激素结合蛋白（GH-binding protein，GHBP）结合，以GH-GHBP复合物的形式存在。生长激素的释放受下丘脑分泌的两种神经激素，即生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）和生长抑素（somatostatin，SS）的调节。GHRH促进垂体合成、分泌GH；SS对GH的合成和分泌有抑制作用。垂体在这两种多肽的作用下以脉冲方式释放GH，而中枢神经系统则通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控下丘脑GHRH和SS的分泌。
GH的自然分泌呈脉冲式，约每2～3h出现一个峰值，夜间入睡后分泌量增高，且与睡眠深度有关，在Ⅲ或Ⅳ期睡眠相时达高峰；白天空腹时和运动后偶见高峰。初生婴儿血清GH水平较高，分泌节律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波动。生后2～3周血清GH浓度开始下降，分泌节律在生后2个月开始出现。儿童期GH每天分泌量高于成人，在青春发育期更明显。
GH可以直接作用于细胞发挥生物效应，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）介导。IGF是一组具有促进生长作用的多肽，人体内有两种IGF，即IGF-1和IGF-2。分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，各组织合成的IGF-1大都以自分泌或旁分泌方式发挥其促生长作用。但血循环中的IGF-1主要是由肝脏分泌的，其合成主要受GH的调节，亦与年龄、性别、营养状态等因素有关。GH通过肝脏生长激素受体（GHR）促进肝脏IGF-1基因的表达，从而促进IGF-1的合成和释放。IGFBP是一个包含6个具有高度同源性、与IGF有高度亲和力的蛋白成员的家族，其中IGFBP-3与GH关系密切。血液循环中90%的IGF-1与IGFBP结合，仅1%左右是游离的。GH是调节血IGF-1和IGFBP-3浓度的最主要因素，IGF-1和IGFBP-3水平随GH分泌状态而改变，但其改变速度较慢。因此，血中IGF-1和IGFBP-3水平相对稳定，而且无明显脉冲式分泌和昼夜节律变化，能较好地反映内源性生长激素分泌状态。血液循环中的GH及IGF-1可反馈调节垂体GH的分泌，或间接作用于下丘脑抑制GHRH的分泌，并可刺激SS分泌。
【病因】
下丘脑-垂体功能障碍或靶细胞对GH无应答反应等均会造成生长落后，根据病因可分为以下几类。
1.原发性
（1）下丘脑-垂体功能障碍：下丘脑、垂体发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍等均可引起生长激素合成和分泌障碍，其中有些伴有视-隔发育不全（septo-optic dysplasia）、唇裂、腭裂等畸形。由下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症远较垂体功能不足导致者多。
（2）遗传性生长激素缺乏（HGHD）：GH1基因缺陷引起特发性生长激素缺乏症（idiopathic growth hormone deficiency，IGHD），而垂体Pit-1、PROP1、HESX1转录因子缺陷可导致多种垂体激素缺乏症（multiple pituitary hormone deficiency，MPHD），临床上表现为多种垂体激素缺乏，通常还伴发其他异常。此外，还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷（Laron综合征）或IGF受体缺陷所致，临床症状与生长激素缺乏症相似，但呈现GH抵抗或IGF-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是较罕见的遗传性疾病。
2.继发性 多为器质性，常继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等。
3.暂时性 体质性生长及青春期延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。
【临床表现】
特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男∶女为3∶1。患儿出生时身长和体重均正常，1岁后出现生长速度减慢，身高落后比体重低下更为显著，身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线P3（或低于平均数减两个标准差），身高年增长速率＜5cm。智能发育正常。患儿头颅呈圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称。骨骼发育落后，骨龄落后于实际年龄2岁以上，但与其身高的年龄相仿，骨骺融合较晚。多数患儿青春期发育延迟。
有些生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其它伴随症状：伴有促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏者容易发生低血糖；伴促甲状腺激素（TSH）缺乏者可有食欲缺乏、活动较少等轻度甲状腺功能不足的症状；伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，出现小阴茎，至青春期仍无性器官和第二性征发育等。
器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围产期异常情况导致者，常伴有尿崩症。颅内肿瘤导致者则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高以及视神经受压迫的症状和体征。
【实验室检查】
1.生长激素刺激试验（growth hormone stimulation test） 因生理状态下GH呈脉冲式分泌，这种分泌与下丘脑、垂体、神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关，有明显个体差异，并受睡眠、运动、摄食和应激的影响，故单次测定血GH水平不能真正反映机体的GH分泌情况。因此，对疑诊患儿需进行生长激素刺激试验，以判断其垂体分泌GH的功能。
经典的生长激素刺激试验包括生理性刺激试验和药物刺激试验。生理性刺激试验（睡眠试验、运动试验）要求具备一定的条件和设备，如睡眠试验必须在脑电图的监测下，于睡眠的第三期或第四期采血测GH才能得到正确的结果；运动试验则必须达到规定的强度，才能产生促进GH分泌的作用。因此，生理性刺激试验在儿童中难以获得可靠的资料。药物刺激试验是借助胰岛素、精氨酸、可乐定、胰高血糖素、左旋多巴等药物促进GH分泌而进行的，作用机制随药物而不同，GH分泌峰值的大小和呈现的时间也不同。为排除外源因素的影响，刺激试验前应禁食、卧床休息，于试验前30min放好留置针头，在上午8—10时进行试验。一般认为GH峰值＜10μg/L即为GH分泌功能不正常。GH峰值＜5μg/L，为GH完全缺乏；GH峰值5～10μg/L，为GH部分缺乏。由于各种生长激素刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，方可确诊为生长激素缺乏症。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。同时满足以下三个条件的患者，国外共识推荐无需进行生长激素刺激试验即可诊断为GHD：符合生长学标准；存在下丘脑-垂体缺陷，如先天性畸形（垂体后叶异位和垂体发育不全并垂体柄异常）、肿瘤或放射线照射；除GH外存在一种以上的其他垂体激素缺乏。
2.血24小时GH分泌谱测定 正常人GH峰值与基值差别很大，24小时的GH分泌量可以比较准确地反映体内GH分泌情况。但该方法烦琐，采血次数多，不易为患者接受。
3.IGF-1和IGFBP-3的测定 IGF-1主要以蛋白结合的形式（IGFBPs）存在于血液循环中，其中以IGFBP-3为主（95%以上）。两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲式分泌，较少日夜波动，血液循环中的水平比较稳定。血清IGF-1出生时的水平非常低，随后在儿童期缓慢升高，在青春发育期升高显著，以后随着年龄的增长而有所减少。青春期女孩出现高峰的时间约早于男孩2年。IGFBP-3的水平变动与其相似，但变化较小。目前认为IGF-1、IGFBP-3可作为5岁至青春发育期前儿童生长激素缺乏症筛查指标，但该指标有一定的局限性。正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各种各样的因素影响，如性别、年龄、营养状态、性发育程度和甲状腺功能等，故必须建立不同性别和年龄组儿童的正常参考值范围。
另外，IGF-1测定还可监测GH治疗后的反应，并具有一定的鉴别诊断意义。如矮小儿童生长激素刺激试验中GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生长速率加快，提示患儿GH分子有变异；如IGF-1不升高，生长不加速，则提示可能系生长激素受体缺陷。
4.其他辅助检查
（1）X线检查：常用左手腕、掌、指骨正位片评定骨龄。生长激素缺乏症患儿骨龄常落后于实际年龄2岁或2岁以上。
（2）MRI检查：已确诊为生长激素缺乏症的患儿需行头颅MRI检查，以了解有无下丘脑-垂体发育异常及器质性病变，尤其对检测颅内肿瘤有重要意义。
5.其他内分泌检查 生长激素缺乏症诊断一旦确立，应检查下丘脑-垂体轴的其他内分泌功能。根据临床表现可选择测定TSH、T4和促性腺激素释放激素（GnRH）刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴的功能。
6.染色体检查 对矮身材患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期发育延迟者，应常规行染色体核型分析，排除Turner综合征等。
7.基因检测 随着二代测序及全基因组外显子测序等技术的临床应用，基因检测在矮身材诊断过程中的作用日益重要。可进行与腺垂体发育缺陷相关的基因（HESX1、LHX3、LHX4、PROP1、Pit-1）、与GH-IGF-1轴缺陷相关的基因（GH1、GHR、IGF1、IGFR、STAT5b、IGF-ALS）检测。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 依据：①匀称性身材矮小，身高位于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线P3以下者（或低于平均数减两个标准差）；②生长缓慢，年生长速率＜5cm；③骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上；④两种药物刺激试验结果均示GH峰值＜10μg/L；⑤智能正常；⑥排除其他影响生长的疾病。
2.鉴别诊断 引起生长落后的原因很多，需与生长激素缺乏症鉴别的主要有以下几种。
（1）家族性矮身材：父母身高均矮，患儿身高常在P3左右，但其年生长速率＞5cm，骨龄和实际年龄相称，智能和性发育正常。
（2）体质性生长及青春期延迟：多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童迟3～5年，青春期前生长缓慢，骨龄也相应落后，但身高与骨龄一致，青春期发育后其最终身高正常。父母一方往往有青春期发育延迟病史。
（3）特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）：病因不明，出生时身长和体重正常；生长速率稍慢或正常，一般年生长速率＜5cm；两项生长激素刺激试验的GH峰值≥10μg/L，IGF-1的浓度正常；骨龄正常或延迟。无明显的慢性器质性疾病（肝、肾、心、肺、内分泌代谢病和骨骼发育障碍），无严重的心理情感障碍，无染色体异常。
（4）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）：女孩身材矮小时应考虑此病。本病的临床特点为：身材矮小；第二性征不发育；具有特殊的躯体特征，如颈短、颈蹼、肘外翻、后发际低、乳距宽、色素痣多等。典型的Turner综合征与生长激素缺乏症不难区别，但嵌合型或等臂染色体所致者因症状不典型，需进行染色体核型分析以鉴别。
（5）先天性甲状腺功能减退症：该症除有生长发育落后、骨龄明显落后外，还有特殊面容、基础代谢率低、智能低下，故不难与生长激素缺乏症区别。但有些晚发性病例症状不明显，需借助血T4降低、TSH升高等指标鉴别。
（6）Noonan综合征：本病为常染色体显性遗传病。临床主要特征为特殊面容、矮身材、胸廓畸形和先天性心脏病等。染色体核型分析正常，确诊需行基因诊断。
（7）骨骼发育障碍：各种骨、软骨发育不全等，均有特殊的面容和体态，可选择进行骨骼X线片检查以鉴别。
（8）其他内分泌代谢病引起的生长落后：先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、皮质醇增多症、黏多糖病、糖原贮积症等各有其特殊的临床表现，易于鉴别。
【治疗】
1.生长激素 基因重组人生长激素（rhGH）已被广泛应用于生长激素缺乏症患儿的治疗，目前大都采用30μg/（kg·d）或0.1U/（kg·d），每晚临睡前皮下注射一次（或每周总剂量分6～7次注射）的方案。之后可进行个体化调整。血清IGF-1和IGFBP-3水平检测可作为rhGH疗效和安全性评估的指标，血清IGF-1水平持续高于患者同性别、同年龄、同青春期状态的正常儿童，可减少rhGH剂量。年生长速率低于2～2.5cm时可考虑终止儿科剂量的rhGH治疗。
治疗时年龄越小，效果越好，以第1年效果最好，年身高增长可达到10～12cm及以上，以后生长速率可有所下降。rhGH治疗过程中可能出现甲状腺功能减退，故须进行监测，必要时加用左旋甲状腺素维持甲状腺功能正常。rhGH治疗过程中还需要监测糖代谢指标，rhGH治疗不会增加糖尿病的发病风险，但可出现胰岛素敏感性降低。故在rhGH治疗前及治疗过程中均需定期检查空腹血糖、胰岛素水平，必要时行OGTT试验，排除糖尿病及糖代谢异常。考虑合并多种垂体激素缺乏者，治疗过程中还需注意监测肾上腺皮质功能。
应用rhGH治疗的副作用少见，主要有：①注射局部红肿；②少数患者注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响；③暂时性视乳头水肿、颅内高压等，比较少见；④股骨头骺部滑出和坏死的发生率甚低。目前临床资料未显示rhGH治疗可增加肿瘤发生、复发的危险性或导致糖尿病的发生，但对恶性肿瘤及严重糖尿病患者不建议用rhGH治疗。rhGH治疗前应常规行头颅MRI检查，以排除颅内肿瘤。
2.性激素 同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿，骨龄达12岁时可开始用性激素治疗。男性可注射长效庚酸睾酮25mg，每月1次，每3个月增加25mg，直至每月100mg；女性可用炔雌醇1～2μg/d，或结合雌激素自每天0.3mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。
谢谢赞赏！