摘要
结节病(sarcoidosis)是一种原因不明的多系统累及的肉芽肿性疾病，主要侵犯肺和淋巴系统，其次是眼部和皮肤。
【流行病学】
由于部分病例无症状和可以自然痊愈，所以没...
结节病(sarcoidosis)是一种原因不明的多系统累及的肉芽肿性疾病，主要侵犯肺和淋巴系统，其次是眼部和皮肤。
【流行病学】
由于部分病例无症状和可以自然痊愈，所以没有确切的流行病学数据。结节病多发于中青年(<40岁)，女性发病稍高于男性，患病率从不足1/10e5到高于40/10e5都有报道，以斯堪的纳维亚和美籍非洲人群的患病率最高，寒冷地区多于热带地区，黑种人多于白种人，呈现出明显的地区和种族差异。
【病因和发病机制】
1.遗传因素 结节病的临床表型以及患病的种族差异提示遗传因素的作用，家族和病例对照研究证实与结节病易感和表型关系最为密切的基因位于6号染色体的MHC区域。其他候选基因如细胞因子、化学趋化因子受体等均不具备可重复性，功能的有效性未能得到证实。
2.环境因素 伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acne)、结核和其他分枝杆菌等作为结节病的可能病因没有被证实。迄今没有感染性病因或其他因素被一致证明与结节病的发病相关。
3.免疫机制 结节病以受累脏器，尤其是肺脏的非干酪样坏死性肉芽肿为病理特点，病变组织聚集大量激活的Th1型CD4*T细胞和巨噬细胞是其特征性免疫异常表现。
结节病的确切病因和发病机制还不清楚。目前观点是遗传易感者受特定的环境抗原刺激，抗原呈递细胞吞噬处理抗原，经Ⅱ类白细胞相关抗原(HLA)分子传递到CD4*细胞的T细胞受体(TCR)，诱发受累脏器局部产生Th1型免疫反应，导致细胞聚集、增生、分化和肉芽肿形成；同时产生的白介素IL-2、IL-12、IL-18、IFN-γ、肿瘤坏死因子-α等细胞因子和化学趋化因子促进肉芽肿形成。
【病理】
结节病的特征性病理改变是非干酪样上皮样细胞性肉芽肿，主要由高分化的单核-吞噬细胞(上皮样细胞和巨细胞)与淋巴细胞组成。巨细胞可以有包涵体如舒曼小体(Schauman bodies)和星状小体(asteroid bodies)。肉芽肿的中心主要是CD4*淋巴细胞，而外周主要是CD8*淋巴细胞。结节病性肉芽肿或消散，或发展成纤维化。在肺脏75%的肉芽肿沿淋巴管分布，接近或位于支气管血管鞘、胸膜下或小叶间隔，开胸肺活检或尸检发现半数以上累及血管。
【临床表现】
结节病的临床过程表现多样，与起病的急缓和脏器受累的不同以及肉芽肿的活动性有关，还与种族和地区有关。
(一)急性结节病
急性结节病(Lafgren syndrome)表现为双肺门淋巴结肿大，关节炎和结节性红斑，常伴有发热、肌肉痛、不适。85%的病人于一年内自然缓解。
(二)亚急性/慢性结节病
约50%的结节病无症状，为体检或胸片偶尔发现。
1.系统症状 约1/3病人可以有非特异性表现，如发热、体重减轻、无力、不适和盗汗。
2.胸内结节病 90%以上的结节病累及肺脏。临床表现隐匿，30%-50%有咳嗽、胸痛或呼吸困难，20%有气道高反应性或伴喘鸣音。
3.胸外结节病
(1)淋巴结：30%~40%能触及淋巴结肿大，不融合，可活动，无触痛，不形成溃疡和窦道，以颈、腋窝、肱骨内上吸、腹股沟淋巴结最常受累。
(2)皮肤：25%累及皮肤，表现皮肤结节性红斑(多位于下肢伸侧，6 ~8周内消散)、冻疮样狼疮(lupus pernio)和皮下结节等。
(3)眼：11%~83%累及眼部，以葡萄膜炎最常见。
(4)心脏:尸检发现30%累及心脏，但临床只发现5%，主要表现为心律失常、心力衰竭或猝死。
(5)内分泌：2%~10%有高钙血症，高尿钙的发生率大约是其3倍。高钙血症与激活的巨噬细胞和肉芽肿使1，25-(OH)2D3的产生调节障碍有关。
(6)其他系统:肌肉骨骼、神经、腮腺、肝脏、胃肠、血液、肾脏以及生殖系统等均可受累。
【辅助检查】
(一)影像学检查
1.胸部X线检查 90%以上的病人表现为X线胸片异常，胸片是提示诊断的敏感工具，双侧肺门淋巴结肿大(BHL)(伴或不伴右侧气管旁淋巴结肿大)是最常见的征象。临床上通常根据后前位X线胸片对结节病进行分期，目前对这种分期尚存在争议。
2.胸部CT/HRCT HRCT的典型表现为沿着支气管血管束分布的微小结节，可融合成球。其他异常有磨玻璃样变、索条带影、蜂窝肺、牵拉性支气管扩张及血管或支气管的扭曲或变形。病变多侵犯上叶，肺底部相对正常。可见气管前、气管旁、主动脉旁和隆突下区的淋巴结肿大。
3.67Ga核素显像 肉芽肿活性巨噬细胞摄取67Ga明显增加，肉芽肿性病变可被67Ga显示，除显示Panda和Lamba图像具有诊断意义外，通常无诊断特异性，但可以帮助判断结节病的活动性。
(二)肺功能试验
80%以上的I期结节病病人的肺功能正常。Ⅱ期或Ⅲ期结节病的肺功能异常者占40%-70%，特征性变化是限制性通气功能障碍和弥散量降低及氧合障碍。1/3以上的病人同时有气流受限。
(三)纤维支气管镜与支气管肺泡灌洗
支气管镜下可以见到因隆突下淋巴结肿大所致的气管隆突增宽，气管和支气管黏膜受累所致的黏膜结节。BALF检查主要显示淋巴细胞增加，CD4/CD8的比值增加(>3.5)。结节病可以通过支气管黏膜活检、TBLB、经支气管淋巴结针吸(transbronchial needle aspiration，TB-NA)和支气管内超声引导(endobronchial ultra-sonography，EBUS)活检得到诊断，这些检查的诊断率较高，风险低，成为目前肺结节病的重要确诊手段。一般不需要纵隔镜或外科肺活检。
(四)血液检查
ACE由结节病肉芽肿的内上皮细胞产生，血清ACE水平反映体内肉芽肿负荷，可以辅助判断疾病活动性，因缺乏足够的敏感性和特异性，不能作为诊断指标。其他疾病活动指标包括血清可溶性白介素-2受体(sIL-2R)，血钙增高等。
(五)结核菌素试验
对PPD 5TU的结核菌素皮肤试验无或弱反应是结节病的特点，可以用来鉴别结核和结节病。
【诊断】
结节病的诊断应符合三个条件:①临床和胸部影像表现与结节病相符合；②活检证实有非干酪样坏死性类上皮肉芽肿；③除外其他原因。建立诊断以后，还需要判断疾病累及的脏器范围、分期和活动性。活动性判断缺乏严格的标准。起病急、临床症状明显、病情进展较快、重要脏器受累、血清ACE增高等，提示属于活动期。
【鉴别诊断】
应与下列疾病鉴别:
1.肺门淋巴结结核 病人较年轻，结核菌素试验多阳性。肺门淋巴结肿大一般为单侧性，有时伴有钙化，可见肺部原发病灶。CT可见淋巴结中心区有坏死。
2.淋巴瘤 多有发热、消瘦、贫血、胸腔积液等。常累及上纵隔、隆突下等处的纵隔淋巴结，大多为单侧或双侧不对称肿大，淋巴结可呈现融合。结合其他检查及活组织检查可作鉴别。
3.肺门转移性肿瘤 肺癌和肺外肿瘤转移至肺门淋巴结，均有相应的症状和体征。对可疑原发灶进行进一步的检查可助鉴别。
4.其他肉芽肿病 过敏性肺炎、铍肺、硅沉着病以及感染性、化学性因素所致的肉芽肿，结合临床资料及相关检查的综合分析有助于与结节病进行鉴别。
【治疗】
结节病的自然缓解率在I期是55%~90%，Ⅱ期40%-70%，Ⅲ期10%-20%。因此，无症状和肺功能正常的I期结节病无需治疗；无症状和病情稳定的Ⅱ期和Ⅲ期，肺功能轻微异常，也不需要治疗。结节病出现明显的肺内或肺外症状，尤其累及心脏、神经系统等，需要使用全身糖皮质激素治疗。常用泼尼松0.5mg/(kg.d)，连续4周，随病情好转逐渐减量至维持量，通常为5~10mg，疗程6~24个月。长期服用糖皮质激素者，应严密观察激素的不良反应。当糖皮质激素不能耐受或治疗无效，可考虑使用其他免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤，甚至英夫利昔单抗(infliximab)。结节病的复发率较高，因此，结节病治疗结束后也需要每3-6个月随访一次，至少3年或直至病情稳定。
【预后】
预后与结节病的临床类型有关。急性起病者，经治疗或自行缓解，预后较好；而慢性进行性、多脏器功能损害、肺广泛纤维化等则预后较差，总病死率1%-5%。死亡原因常为呼吸功能不全或心脏、中枢神经系统受累所致。
【流行病学】
由于部分病例无症状和可以自然痊愈，所以没有确切的流行病学数据。结节病多发于中青年(<40岁)，女性发病稍高于男性，患病率从不足1/10e5到高于40/10e5都有报道，以斯堪的纳维亚和美籍非洲人群的患病率最高，寒冷地区多于热带地区，黑种人多于白种人，呈现出明显的地区和种族差异。
【病因和发病机制】
1.遗传因素 结节病的临床表型以及患病的种族差异提示遗传因素的作用，家族和病例对照研究证实与结节病易感和表型关系最为密切的基因位于6号染色体的MHC区域。其他候选基因如细胞因子、化学趋化因子受体等均不具备可重复性，功能的有效性未能得到证实。
2.环境因素 伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acne)、结核和其他分枝杆菌等作为结节病的可能病因没有被证实。迄今没有感染性病因或其他因素被一致证明与结节病的发病相关。
3.免疫机制 结节病以受累脏器，尤其是肺脏的非干酪样坏死性肉芽肿为病理特点，病变组织聚集大量激活的Th1型CD4*T细胞和巨噬细胞是其特征性免疫异常表现。
结节病的确切病因和发病机制还不清楚。目前观点是遗传易感者受特定的环境抗原刺激，抗原呈递细胞吞噬处理抗原，经Ⅱ类白细胞相关抗原(HLA)分子传递到CD4*细胞的T细胞受体(TCR)，诱发受累脏器局部产生Th1型免疫反应，导致细胞聚集、增生、分化和肉芽肿形成；同时产生的白介素IL-2、IL-12、IL-18、IFN-γ、肿瘤坏死因子-α等细胞因子和化学趋化因子促进肉芽肿形成。
【病理】
结节病的特征性病理改变是非干酪样上皮样细胞性肉芽肿，主要由高分化的单核-吞噬细胞(上皮样细胞和巨细胞)与淋巴细胞组成。巨细胞可以有包涵体如舒曼小体(Schauman bodies)和星状小体(asteroid bodies)。肉芽肿的中心主要是CD4*淋巴细胞，而外周主要是CD8*淋巴细胞。结节病性肉芽肿或消散，或发展成纤维化。在肺脏75%的肉芽肿沿淋巴管分布，接近或位于支气管血管鞘、胸膜下或小叶间隔，开胸肺活检或尸检发现半数以上累及血管。
【临床表现】
结节病的临床过程表现多样，与起病的急缓和脏器受累的不同以及肉芽肿的活动性有关，还与种族和地区有关。
(一)急性结节病
急性结节病(Lafgren syndrome)表现为双肺门淋巴结肿大，关节炎和结节性红斑，常伴有发热、肌肉痛、不适。85%的病人于一年内自然缓解。
(二)亚急性/慢性结节病
约50%的结节病无症状，为体检或胸片偶尔发现。
1.系统症状 约1/3病人可以有非特异性表现，如发热、体重减轻、无力、不适和盗汗。
2.胸内结节病 90%以上的结节病累及肺脏。临床表现隐匿，30%-50%有咳嗽、胸痛或呼吸困难，20%有气道高反应性或伴喘鸣音。
3.胸外结节病
(1)淋巴结：30%~40%能触及淋巴结肿大，不融合，可活动，无触痛，不形成溃疡和窦道，以颈、腋窝、肱骨内上吸、腹股沟淋巴结最常受累。
(2)皮肤：25%累及皮肤，表现皮肤结节性红斑(多位于下肢伸侧，6 ~8周内消散)、冻疮样狼疮(lupus pernio)和皮下结节等。
(3)眼：11%~83%累及眼部，以葡萄膜炎最常见。
(4)心脏:尸检发现30%累及心脏，但临床只发现5%，主要表现为心律失常、心力衰竭或猝死。
(5)内分泌：2%~10%有高钙血症，高尿钙的发生率大约是其3倍。高钙血症与激活的巨噬细胞和肉芽肿使1，25-(OH)2D3的产生调节障碍有关。
(6)其他系统:肌肉骨骼、神经、腮腺、肝脏、胃肠、血液、肾脏以及生殖系统等均可受累。
【辅助检查】
(一)影像学检查
1.胸部X线检查 90%以上的病人表现为X线胸片异常，胸片是提示诊断的敏感工具，双侧肺门淋巴结肿大(BHL)(伴或不伴右侧气管旁淋巴结肿大)是最常见的征象。临床上通常根据后前位X线胸片对结节病进行分期，目前对这种分期尚存在争议。
2.胸部CT/HRCT HRCT的典型表现为沿着支气管血管束分布的微小结节，可融合成球。其他异常有磨玻璃样变、索条带影、蜂窝肺、牵拉性支气管扩张及血管或支气管的扭曲或变形。病变多侵犯上叶，肺底部相对正常。可见气管前、气管旁、主动脉旁和隆突下区的淋巴结肿大。
3.67Ga核素显像 肉芽肿活性巨噬细胞摄取67Ga明显增加，肉芽肿性病变可被67Ga显示，除显示Panda和Lamba图像具有诊断意义外，通常无诊断特异性，但可以帮助判断结节病的活动性。
(二)肺功能试验
80%以上的I期结节病病人的肺功能正常。Ⅱ期或Ⅲ期结节病的肺功能异常者占40%-70%，特征性变化是限制性通气功能障碍和弥散量降低及氧合障碍。1/3以上的病人同时有气流受限。
(三)纤维支气管镜与支气管肺泡灌洗
支气管镜下可以见到因隆突下淋巴结肿大所致的气管隆突增宽，气管和支气管黏膜受累所致的黏膜结节。BALF检查主要显示淋巴细胞增加，CD4/CD8的比值增加(>3.5)。结节病可以通过支气管黏膜活检、TBLB、经支气管淋巴结针吸(transbronchial needle aspiration，TB-NA)和支气管内超声引导(endobronchial ultra-sonography，EBUS)活检得到诊断，这些检查的诊断率较高，风险低，成为目前肺结节病的重要确诊手段。一般不需要纵隔镜或外科肺活检。
(四)血液检查
ACE由结节病肉芽肿的内上皮细胞产生，血清ACE水平反映体内肉芽肿负荷，可以辅助判断疾病活动性，因缺乏足够的敏感性和特异性，不能作为诊断指标。其他疾病活动指标包括血清可溶性白介素-2受体(sIL-2R)，血钙增高等。
(五)结核菌素试验
对PPD 5TU的结核菌素皮肤试验无或弱反应是结节病的特点，可以用来鉴别结核和结节病。
【诊断】
结节病的诊断应符合三个条件:①临床和胸部影像表现与结节病相符合；②活检证实有非干酪样坏死性类上皮肉芽肿；③除外其他原因。建立诊断以后，还需要判断疾病累及的脏器范围、分期和活动性。活动性判断缺乏严格的标准。起病急、临床症状明显、病情进展较快、重要脏器受累、血清ACE增高等，提示属于活动期。
【鉴别诊断】
应与下列疾病鉴别:
1.肺门淋巴结结核 病人较年轻，结核菌素试验多阳性。肺门淋巴结肿大一般为单侧性，有时伴有钙化，可见肺部原发病灶。CT可见淋巴结中心区有坏死。
2.淋巴瘤 多有发热、消瘦、贫血、胸腔积液等。常累及上纵隔、隆突下等处的纵隔淋巴结，大多为单侧或双侧不对称肿大，淋巴结可呈现融合。结合其他检查及活组织检查可作鉴别。
3.肺门转移性肿瘤 肺癌和肺外肿瘤转移至肺门淋巴结，均有相应的症状和体征。对可疑原发灶进行进一步的检查可助鉴别。
4.其他肉芽肿病 过敏性肺炎、铍肺、硅沉着病以及感染性、化学性因素所致的肉芽肿，结合临床资料及相关检查的综合分析有助于与结节病进行鉴别。
【治疗】
结节病的自然缓解率在I期是55%~90%，Ⅱ期40%-70%，Ⅲ期10%-20%。因此，无症状和肺功能正常的I期结节病无需治疗；无症状和病情稳定的Ⅱ期和Ⅲ期，肺功能轻微异常，也不需要治疗。结节病出现明显的肺内或肺外症状，尤其累及心脏、神经系统等，需要使用全身糖皮质激素治疗。常用泼尼松0.5mg/(kg.d)，连续4周，随病情好转逐渐减量至维持量，通常为5~10mg，疗程6~24个月。长期服用糖皮质激素者，应严密观察激素的不良反应。当糖皮质激素不能耐受或治疗无效，可考虑使用其他免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤，甚至英夫利昔单抗(infliximab)。结节病的复发率较高，因此，结节病治疗结束后也需要每3-6个月随访一次，至少3年或直至病情稳定。
【预后】
预后与结节病的临床类型有关。急性起病者，经治疗或自行缓解，预后较好；而慢性进行性、多脏器功能损害、肺广泛纤维化等则预后较差，总病死率1%-5%。死亡原因常为呼吸功能不全或心脏、中枢神经系统受累所致。
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