摘要
弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)是在许多疾病基础上，致病因素损伤徼血管体系，导致凝血活化，全身徽血管血栓形成，凝血因子大量消耗并继...
弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)是在许多疾病基础上，致病因素损伤微血管体系，导致凝血活化，全身微血管血栓形成，凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。
【病因】
(一)严重感染
是诱发DIC的主要病因之一。
1.细菌感染 革兰阴性菌感染如脑膜炎球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌感染等，革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌感染等。
2.病毒感染 流行性出血热、重症肝炎等。
3.立克次体感染 斑疹伤寒等。
4.其他感染 脑型疟疾、钩端螺旋体病、组织胞浆菌病等。
(二)恶性肿瘤
是诱发DIC的另一主要病因之一，近年来有上升趋势。常见者如急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌及其他实体瘤。
(三)病理产科
见于羊水栓塞、感染性流产、死胎滞留、重度妊娠高血压综合征、子宫破裂、胎盘早剥、前置胎盘等。
(四)手术及创伤
富含组织因子的器官如脑、前列腺、胰腺、子宫及胎盘等，可因手术及创伤等释放组织因子(TF)，诱发DIC。大面积烧伤、严重挤压伤、骨折也易致DIC。
(五)严重中毒或免疫反应
毒蛇咬伤、输血反应、移植排斥等也易致DIC。
(六)其他
如恶性高血压、巨大血管瘤、急性胰腺炎、重症肝炎、溶血性贫血、急进性肾炎、糖尿病酮症酸中毒、系统性红斑狼疮、中暑等。
【发病机制】
1.组织损伤 感染、肿瘤溶解、严重或广泛创伤、大型手术等因素导致TF或组织因子类物质释放入血，激活外源性凝血系统。蛇毒等外源性物质亦可激活此途径，或直接激活FX及凝血酶原。
2.血管内皮损伤 感染、炎症及变态反应、缺氧等引起血管内皮损伤，导致TF释放进而启动凝血系统。
3.血小板活化 各种炎症反应、药物、缺氧等可诱发血小板聚集及释放反应，通过多种途径激活凝血。
4.纤溶系统激活 上述致病因素亦可同时通过直接或间接方式激活纤溶系统，致凝血-纤溶平衡进一步失调。
由炎症等导致的单核细胞、血管内皮TF过度表达及释放，某些病态细胞(如恶性肿瘤细胞)及受损伤组织TF的异常表达及释放，是DIC最重要的始动机制。凝血酶与纤溶酶的形成是DIC发生过程中导致血管内微血栓、凝血因子减少及纤溶亢进的两个关键机制。
【病理及病理生理】
1.微血栓形成 微血栓形成是DIC的基本和特异性病理变化。其发生部位广泛，多见于肺、肾、脑、肝、心、肾上腺、胃肠道及皮肤、黏膜等部位。主要为纤维蛋白血栓及纤维蛋白-血小板血栓。
2.凝血功能异常 ①高凝状态：为DIC的早期改变。②消耗性低凝状态：出血倾向，PT显著延长，血小板及多种凝血因子水平低下。此期持续时间较长，常构成DIC的主要临床特点及实验检测异常。③继发性纤溶亢进状态：多出现在DIC后期，但亦可在凝血激活的同时，甚至成为某些DIC的主要病理过程。
3.微循环障碍 毛细血管微血栓形成、血容量减少、血管舒缩功能失调、心功能受损等因素造成微循环障碍。
【临床表现】
DIC的临床表现可因原发病、DIC类型、分期不同而有较大差异。
1.出血倾向 特点为自发性、多发性出血，部位可遍及全身，多见于皮肤、黏膜、伤口及穿刺部位；其次为某些内脏出血，严重者可发生颅内出血。
2.休克或微循环衰竭 为一过性或持续性血压下降，早期即出现肾、肺、大脑等器官功能不全，表现为肢体湿冷、少尿、呼吸困难、发绀及神志改变等。休克程度与出血量常不成比例。顽固性休克是DIC病情严重、预后不良的征兆。
3.微血管栓塞 可发生在浅层的皮肤、消化道黏膜的微血管，但临床上较少出现局部坏死和溃疡。而由于深部器官微血管栓塞导致的器官衰竭在临床上却更为常见，可表现为顽固性的休克、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压和肾衰竭等。
4.微血管病性溶血 表现为进行性贫血，贫血程度与出血量不成比例，偶见皮肤、巩膜黄染。
5.原发病临床表现
【诊断】
(一)国内诊断标准(2012版)
1.临床表现
(1)存在易引起DIC的基础疾病。
(2)有下列一项以上临床表现：①多发性出血倾向；②不易用原发病解释的微循环衰竭或休克；③多发性微血管栓塞的症状、体征，如皮肤、皮下、黏膜栓塞性坏死及早期出现的肺、肾、脑等脏器衰竭。
2.实验检查指标 同时有下列3项以上异常：①血小板<100x10⁹/L或进行性下降，肝病、白血病病人血小板＜50x10⁹/L。②血浆纤维蛋白原含量＜1.5g/L或进行性下降，或＞4g/L，白血病及其他恶性肿瘤＜1.8g/L，肝病＜1.0g/L。③3P试验阳性或血浆FDP＞20mg/L，肝病、白血病FDP＞60mg/L，或D-二聚体水平升高或阳性。④PT缩短或延长3秒以上，肝病、白血病延长5秒以上，或APTT缩短或延长10秒以上。
(二)中国DIC诊断积分系统(CDSS)
为进一步推进中国DIC诊断的科学化、规范化，统一诊断标准，中华医学会血液学分会血栓与止血学组于2014年起通过多中心、大样本的回顾性与前瞻性研究，建立了中国DIC诊断积分系统(Chinese DIC scoring system，CDSS)。该系统突出了基础疾病和临床表现的重要性，强化动态监测原则，简单易行，易于推广，使得有关DIC诊断标准更加符合我国国情。
【鉴别诊断】
1.重症肝炎
DIC常继发于感染、创伤等全身性疾病，表现为广泛性出血和微血管栓塞，血小板显著减少，D-二聚体增高，纤维蛋白原降低，而肝功能异常较轻。重症肝炎以肝细胞严重损伤为特点，伴乏力、黄疸、腹水及肝性脑病，肝功能指标如胆红素和转氨酶显著升高，凝血障碍相对次要。实验室检查的凝血功能、血小板水平和肝功能状态是关键鉴别点。
2.血栓性血小板减少性紫癜(TTP)
DIC多继发于感染、肿瘤等，表现为明显出血倾向和多器官功能障碍，伴凝血功能异常如PT、APTT延长，纤维蛋白原降低，D-二聚体显著升高。TTP则以ADAMTS13活性严重降低为特征，临床上以血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经症状和肾功能损害为主，出血较少见，凝血功能一般正常。ADAMTS13活性检测对明确TTP诊断尤为关键。
3.原发性纤维蛋白溶解亢进症
DIC以广泛微血管血栓形成和继发性纤溶为特征，常见于感染、肿瘤等，表现为血小板减少、纤维蛋白原降低、PT和APTT显著延长，D-二聚体明显升高。原发性纤溶亢进症则是纤溶系统异常激活导致的单纯纤维蛋白降解，见于肝病等，血小板数量正常或轻度下降，纤维蛋白原明显降低，D-二聚体增高，凝血功能轻度延长，无明显血栓形成迹象。抗纤溶治疗对原发性纤溶亢进症有效，而DIC需治疗基础病因并慎用抗纤溶药。
【治疗】
(一)治疗基础疾病及消除诱因
如控制感染，治疗肿瘤，病理产科及外伤；纠正缺氧、缺血及酸中毒等，是终止DIC病理过程的最为关键和根本的治疗措施。
(二)抗凝治疗
抗凝治疗是终止DIC病理过程、减轻器官损伤、重建凝血抗凝平衡的重要措施。一般认为，DIC的抗凝治疗应在处理基础疾病的前提下，与凝血因子补充同步进行。临床上常用的抗凝药物为肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝素。
1.使用方法
(1)普通肝素：急性DIC 10000~30000U/d，一般12500U/d左右，每6小时用量不超过5000U，静脉滴注，根据病情可连续使用3~5天。
(2)低分子量肝素：与肝素钠相比，其抑制FXa作用较强，较少依赖AT，较少引起血小板减少，出血并发症较少，半衰期较长。生物利用度较高。常用剂量为75-150IUAXa(抗活化因子X国际单位)/(kg·d)，一次或分两次皮下注射，连用3-5天。
2.适应证与禁忌证
(1)适应证：①DIC早期(高凝期)；②血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现(如器官功能衰竭)明显的病人；③消耗性低凝期但病因短期内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用。
(2)禁忌证：①手术后或损伤创面未经良好止血者；②近期有大咯血或有大量出血的活动性消化性溃疡；③蛇毒所致DIC；④DIC晚期，病人有多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进。
3.监测 普通肝素常用APTT作为其血液学监测指标，肝素治疗使其延长为正常值的1.5~2.0倍时即为合适剂量。普通肝素过量可用鱼精蛋白中和，鱼精蛋白1mg可中和肝素100U。低分子量肝素常规剂量下无需严格血液学监测。
(三)替代治疗
适用于有明显血小板或凝血因子减少证据，已进行病因及抗凝治疗，DIC未能得到良好控制，有明显出血表现者。
1.新鲜冷冻血浆等血液制品 每次10-15ml/kg。
2.血小板悬液 未出血的病人血小板计数低于20x10⁹/L，或者存在活动性出血且血小板计数低于50x10⁹/L的DIC病人，需紧急输入血小板悬液。
3.纤维蛋白原 首次剂量2.0-4.0g，静脉滴注。24小时内给予8.0-12.0g，可使血浆纤维蛋白原升至1.0g/L。由于纤维蛋白原半衰期较长，一般每3天用药一次。
4.FVIII及凝血酶原复合物偶在严重肝病合并DIC时考虑应用。
(四)纤溶抑制药物
临床上一般不使用，仅适用于DIC的基础病因及诱发因素已经去除或控制，并有明显纤溶亢进的临床及实验证据，继发性纤溶亢进已成为迟发性出血主要或唯一原因的病人。常用药物见本篇第十四章。
(五)溶栓疗法
由于DIC主要形成微血管血栓，并多伴有纤溶亢进，因此原则上不使用溶栓剂。
(六)其他治疗
糖皮质激素不作常规应用，但下列情况可予以考虑：①基础疾病需糖皮质激素治疗者；②感染-中毒休克并且DIC已经有效抗感染治疗者；③并发肾上腺皮质功能不全者。
【病因】
(一)严重感染
是诱发DIC的主要病因之一。
1.细菌感染 革兰阴性菌感染如脑膜炎球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌感染等，革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌感染等。
2.病毒感染 流行性出血热、重症肝炎等。
3.立克次体感染 斑疹伤寒等。
4.其他感染 脑型疟疾、钩端螺旋体病、组织胞浆菌病等。
(二)恶性肿瘤
是诱发DIC的另一主要病因之一，近年来有上升趋势。常见者如急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌及其他实体瘤。
(三)病理产科
见于羊水栓塞、感染性流产、死胎滞留、重度妊娠高血压综合征、子宫破裂、胎盘早剥、前置胎盘等。
(四)手术及创伤
富含组织因子的器官如脑、前列腺、胰腺、子宫及胎盘等，可因手术及创伤等释放组织因子(TF)，诱发DIC。大面积烧伤、严重挤压伤、骨折也易致DIC。
(五)严重中毒或免疫反应
毒蛇咬伤、输血反应、移植排斥等也易致DIC。
(六)其他
如恶性高血压、巨大血管瘤、急性胰腺炎、重症肝炎、溶血性贫血、急进性肾炎、糖尿病酮症酸中毒、系统性红斑狼疮、中暑等。
【发病机制】
1.组织损伤 感染、肿瘤溶解、严重或广泛创伤、大型手术等因素导致TF或组织因子类物质释放入血，激活外源性凝血系统。蛇毒等外源性物质亦可激活此途径，或直接激活FX及凝血酶原。
2.血管内皮损伤 感染、炎症及变态反应、缺氧等引起血管内皮损伤，导致TF释放进而启动凝血系统。
3.血小板活化 各种炎症反应、药物、缺氧等可诱发血小板聚集及释放反应，通过多种途径激活凝血。
4.纤溶系统激活 上述致病因素亦可同时通过直接或间接方式激活纤溶系统，致凝血-纤溶平衡进一步失调。
由炎症等导致的单核细胞、血管内皮TF过度表达及释放，某些病态细胞(如恶性肿瘤细胞)及受损伤组织TF的异常表达及释放，是DIC最重要的始动机制。凝血酶与纤溶酶的形成是DIC发生过程中导致血管内微血栓、凝血因子减少及纤溶亢进的两个关键机制。
【病理及病理生理】
1.微血栓形成 微血栓形成是DIC的基本和特异性病理变化。其发生部位广泛，多见于肺、肾、脑、肝、心、肾上腺、胃肠道及皮肤、黏膜等部位。主要为纤维蛋白血栓及纤维蛋白-血小板血栓。
2.凝血功能异常 ①高凝状态：为DIC的早期改变。②消耗性低凝状态：出血倾向，PT显著延长，血小板及多种凝血因子水平低下。此期持续时间较长，常构成DIC的主要临床特点及实验检测异常。③继发性纤溶亢进状态：多出现在DIC后期，但亦可在凝血激活的同时，甚至成为某些DIC的主要病理过程。
3.微循环障碍 毛细血管微血栓形成、血容量减少、血管舒缩功能失调、心功能受损等因素造成微循环障碍。
【临床表现】
DIC的临床表现可因原发病、DIC类型、分期不同而有较大差异。
1.出血倾向 特点为自发性、多发性出血，部位可遍及全身，多见于皮肤、黏膜、伤口及穿刺部位；其次为某些内脏出血，严重者可发生颅内出血。
2.休克或微循环衰竭 为一过性或持续性血压下降，早期即出现肾、肺、大脑等器官功能不全，表现为肢体湿冷、少尿、呼吸困难、发绀及神志改变等。休克程度与出血量常不成比例。顽固性休克是DIC病情严重、预后不良的征兆。
3.微血管栓塞 可发生在浅层的皮肤、消化道黏膜的微血管，但临床上较少出现局部坏死和溃疡。而由于深部器官微血管栓塞导致的器官衰竭在临床上却更为常见，可表现为顽固性的休克、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压和肾衰竭等。
4.微血管病性溶血 表现为进行性贫血，贫血程度与出血量不成比例，偶见皮肤、巩膜黄染。
5.原发病临床表现
【诊断】
(一)国内诊断标准(2012版)
1.临床表现
(1)存在易引起DIC的基础疾病。
(2)有下列一项以上临床表现：①多发性出血倾向；②不易用原发病解释的微循环衰竭或休克；③多发性微血管栓塞的症状、体征，如皮肤、皮下、黏膜栓塞性坏死及早期出现的肺、肾、脑等脏器衰竭。
2.实验检查指标 同时有下列3项以上异常：①血小板<100x10⁹/L或进行性下降，肝病、白血病病人血小板＜50x10⁹/L。②血浆纤维蛋白原含量＜1.5g/L或进行性下降，或＞4g/L，白血病及其他恶性肿瘤＜1.8g/L，肝病＜1.0g/L。③3P试验阳性或血浆FDP＞20mg/L，肝病、白血病FDP＞60mg/L，或D-二聚体水平升高或阳性。④PT缩短或延长3秒以上，肝病、白血病延长5秒以上，或APTT缩短或延长10秒以上。
(二)中国DIC诊断积分系统(CDSS)
为进一步推进中国DIC诊断的科学化、规范化，统一诊断标准，中华医学会血液学分会血栓与止血学组于2014年起通过多中心、大样本的回顾性与前瞻性研究，建立了中国DIC诊断积分系统(Chinese DIC scoring system，CDSS)。该系统突出了基础疾病和临床表现的重要性，强化动态监测原则，简单易行，易于推广，使得有关DIC诊断标准更加符合我国国情。
【鉴别诊断】
1.重症肝炎
DIC常继发于感染、创伤等全身性疾病，表现为广泛性出血和微血管栓塞，血小板显著减少，D-二聚体增高，纤维蛋白原降低，而肝功能异常较轻。重症肝炎以肝细胞严重损伤为特点，伴乏力、黄疸、腹水及肝性脑病，肝功能指标如胆红素和转氨酶显著升高，凝血障碍相对次要。实验室检查的凝血功能、血小板水平和肝功能状态是关键鉴别点。
2.血栓性血小板减少性紫癜(TTP)
DIC多继发于感染、肿瘤等，表现为明显出血倾向和多器官功能障碍，伴凝血功能异常如PT、APTT延长，纤维蛋白原降低，D-二聚体显著升高。TTP则以ADAMTS13活性严重降低为特征，临床上以血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经症状和肾功能损害为主，出血较少见，凝血功能一般正常。ADAMTS13活性检测对明确TTP诊断尤为关键。
3.原发性纤维蛋白溶解亢进症
DIC以广泛微血管血栓形成和继发性纤溶为特征，常见于感染、肿瘤等，表现为血小板减少、纤维蛋白原降低、PT和APTT显著延长，D-二聚体明显升高。原发性纤溶亢进症则是纤溶系统异常激活导致的单纯纤维蛋白降解，见于肝病等，血小板数量正常或轻度下降，纤维蛋白原明显降低，D-二聚体增高，凝血功能轻度延长，无明显血栓形成迹象。抗纤溶治疗对原发性纤溶亢进症有效，而DIC需治疗基础病因并慎用抗纤溶药。
【治疗】
(一)治疗基础疾病及消除诱因
如控制感染，治疗肿瘤，病理产科及外伤；纠正缺氧、缺血及酸中毒等，是终止DIC病理过程的最为关键和根本的治疗措施。
(二)抗凝治疗
抗凝治疗是终止DIC病理过程、减轻器官损伤、重建凝血抗凝平衡的重要措施。一般认为，DIC的抗凝治疗应在处理基础疾病的前提下，与凝血因子补充同步进行。临床上常用的抗凝药物为肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝素。
1.使用方法
(1)普通肝素：急性DIC 10000~30000U/d，一般12500U/d左右，每6小时用量不超过5000U，静脉滴注，根据病情可连续使用3~5天。
(2)低分子量肝素：与肝素钠相比，其抑制FXa作用较强，较少依赖AT，较少引起血小板减少，出血并发症较少，半衰期较长。生物利用度较高。常用剂量为75-150IUAXa(抗活化因子X国际单位)/(kg·d)，一次或分两次皮下注射，连用3-5天。
2.适应证与禁忌证
(1)适应证：①DIC早期(高凝期)；②血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现(如器官功能衰竭)明显的病人；③消耗性低凝期但病因短期内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用。
(2)禁忌证：①手术后或损伤创面未经良好止血者；②近期有大咯血或有大量出血的活动性消化性溃疡；③蛇毒所致DIC；④DIC晚期，病人有多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进。
3.监测 普通肝素常用APTT作为其血液学监测指标，肝素治疗使其延长为正常值的1.5~2.0倍时即为合适剂量。普通肝素过量可用鱼精蛋白中和，鱼精蛋白1mg可中和肝素100U。低分子量肝素常规剂量下无需严格血液学监测。
(三)替代治疗
适用于有明显血小板或凝血因子减少证据，已进行病因及抗凝治疗，DIC未能得到良好控制，有明显出血表现者。
1.新鲜冷冻血浆等血液制品 每次10-15ml/kg。
2.血小板悬液 未出血的病人血小板计数低于20x10⁹/L，或者存在活动性出血且血小板计数低于50x10⁹/L的DIC病人，需紧急输入血小板悬液。
3.纤维蛋白原 首次剂量2.0-4.0g，静脉滴注。24小时内给予8.0-12.0g，可使血浆纤维蛋白原升至1.0g/L。由于纤维蛋白原半衰期较长，一般每3天用药一次。
4.FVIII及凝血酶原复合物偶在严重肝病合并DIC时考虑应用。
(四)纤溶抑制药物
临床上一般不使用，仅适用于DIC的基础病因及诱发因素已经去除或控制，并有明显纤溶亢进的临床及实验证据，继发性纤溶亢进已成为迟发性出血主要或唯一原因的病人。常用药物见本篇第十四章。
(五)溶栓疗法
由于DIC主要形成微血管血栓，并多伴有纤溶亢进，因此原则上不使用溶栓剂。
(六)其他治疗
糖皮质激素不作常规应用，但下列情况可予以考虑：①基础疾病需糖皮质激素治疗者；②感染-中毒休克并且DIC已经有效抗感染治疗者；③并发肾上腺皮质功能不全者。
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