摘要
凝血障碍性疾病是凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。凝血障碍性疾病大致可分为先天性或遗传性和获得性两类。前者与生俱来，多为单一性凝血因子缺乏，如血友病...
凝血障碍性疾病是凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。凝血障碍性疾病大致可分为先天性或遗传性和获得性两类。前者与生俱来，多为单一性凝血因子缺乏，如血友病等；后者发病于出生后，常存在明显的基础疾病，多为复合性凝血因子减少，如维生素K依赖凝血因子缺乏症等。
第一节 血友病
血友病(hemophilia)是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病，包括血友病A和血友病B，其中以血友病A较为常见。血友病以阳性家族史、幼年发病、自发或轻度外伤后出血不止、血肿形成及关节出血为特征。血友病的社会人群发病率为(5~10)/10万。我国血友病登记信息管理系统数据显示，国内血友病A病人占80%-85%，血友病B病人占15%-20%。
【病因与遗传规律】
1.病因 血友病A又称FⅧ缺乏症，是临床上最常见的遗传性出血性疾病。FⅧ在循环中与vWF以复合物形式存在。前者被激活后参与FX的内源性激活；后者作为一种黏附分子参与血小板与受损血管内皮的黏附，并有稳定及保护FⅧ的作用。
FVⅧ基因位于X染色体长臂末端(Xq28)，当其因遗传或突变而出现缺陷时，人体不能合成足量的FVⅧ，导致内源性途径凝血障碍及出血倾向的发生。
血友病B又称遗传性FIX缺乏症。FIX为一种单链糖蛋白，被FXIa等激活后参与内源性FX的激活。FIX基因位于X染色体长臂末端(Xq26-q27)。遗传或突变使之缺陷时，不能合成足够量的FIX，造成内源性途径凝血障碍及出血倾向。
2.遗传规律 血友病A、B均属X连锁隐性遗传性疾病。
血友病是X染色体连锁隐性遗传病，主要影响男性。男性只有一条X染色体，携带突变基因则会发病；女性有两条X染色体，通常为携带者，不会发病，除非两条X染色体都携带突变基因。携带者母亲与健康父亲的子女中，儿子有50%几率患病，女儿有50%几率成为携带者；患病父亲与健康母亲的女儿全部为携带者，儿子不会患病。约1/3血友病病例由新发突变引起，基因检测可以帮助识别风险。
【临床表现】
1.出血 出血的轻重与血友病类型及相关因子缺乏程度有关。血友病A出血较重，血友病B则较轻。按血浆FⅧ：C的活性，可将血友病A分为3型：①重型：FⅧ：C活性低于1%；②中型：FⅧ：C活性1%~5%；③轻型：FV：C活性6%~30%。
血友病的出血多为自发性或轻度外伤、小手术后(如拔牙、扁桃体切除)出血不止，且具备下列特征：①与生俱来，伴随终身；②常表现为软组织或深部肌肉内血肿；③负重关节如膝、踝关节等反复出血甚为突出，最终可致关节肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩(血友病关节)。
2.血肿压迫症状及体征 血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿；口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息；压迫输尿管致排尿障碍；腹膜后出血可引起麻痹性肠梗阻。
【实验室检查】
1.筛选试验 出血时间、凝血酶原时间、血小板计数及血小板聚集功能正常，APTT延长，但APTT不能鉴别血友病的类型。
2.临床确诊试验 FVⅧ活性测定辅以FVⅧ：Ag测定和FIX活性测定辅以FIX：Ag测定可以确诊血友病A和血友病B，同时根据结果对血友病进行临床分型；同时应行vWF：Ag测定(血友病病人正常)，可与血管性血友病鉴别。
3.基因诊断试验 建议对病人进行基因检测，以便确定致病基因，为同一家族中的携带者检测和产前诊断提供依据。
【诊断与鉴别诊断】
(一) 诊断参考标准
1.血友病A
(1)临床表现：①男性病人，有或无家族史，有家族史者符合X连锁隐性遗传规律；②关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性，或发生于轻度损伤、小型手术后，易引起血肿及关节畸形。
(2)实验室检查：①出血时间、血小板计数及PT正常；②APTT 延长；③FⅧ：C水平明显低下；④vWF：Ag正常。
2.血友病B
(1)临床表现：基本同血友病A，但程度较轻。
(2)实验室检查：①出血时间、血小板计数及PT正常；②APTT重型延长，轻型可正常；③FIX抗原及活性减低或缺乏。
(二)鉴别诊断
主要应与血管性血友病鉴别，见本章第二节。
【治疗与预防】
治疗原则是以替代治疗为主的综合治疗：①加强自我保护，预防损伤出血极为重要；②尽早有效地处理病人出血，避免并发症的发生和发展；③禁用阿司匹林、非甾体类抗炎药及其他可能干扰血小板聚集的药物；④家庭治疗及综合性血友病诊治中心的定期随访；⑤出血严重病人提倡预防治疗。
(一)一般治疗
止血处理。
(二)替代疗法
目前血友病的治疗仍以替代疗法为主，即补充缺失的凝血因子，它是防治血友病出血最重要的措施。主要制剂有基因重组的纯化FVⅧ、FⅧ浓缩制剂、新鲜冷冻血浆、冷沉淀物(FⅧ浓度较血浆高5~10倍)以及凝血酶原复合物等。
FⅧ及FIX的半衰期分别为8-12小时及18-24小时，故补充FVⅧ需连续静脉滴注或每日2次；FIX每日1次即可。FVⅧ及FIX剂量：每千克体重输注1UFVⅧ能使体内FⅧ：C水平提高2%；每千克体重输注1U FIX能使体内FIX：C水平提高1%。最低止血要求FV：C或FIX水平达20%以上.出血严重或欲行中型以上手术者，应使FVⅧ或FIX活性水平达40%以上。
凝血因子的补充一般可采取下列公式计算：
FⅧ剂量(U)=体重(kg)x所需提高的活性水平(%)+2。
FIX剂量(U)=体重(kg)x所需提高的活性水平(%)。
血友病病人反复输注血液制品后会产生FⅧ或FX抑制物，其发生率约为10%。通过检测病人血浆FVⅧ或FIX抑制物滴度可确定，主要通过免疫抑制治疗(包括糖皮质激素、静脉注射人免疫球蛋白等)及旁路治疗来改善出血，后者包括使用凝血酶原复合物及重组人活化因子Ⅶ(rhFⅦa)。rFVⅦa具有很好的安全性，常用剂量是90μg/kg，每2~3小时静脉注射，直至出血停止。
(三)其他药物治疗
1.去氨加压素(desmopressin，DDAVP) 是一种半合成的抗利尿激素，可促进内皮细胞释放储存的vWF和FVⅧ。常用剂量为0.3μg/kg，置于30-50ml生理盐水内快速滴入，每12小时1次。由于水潴留等，此药在幼儿慎用，2岁以下儿童禁用。
2.抗纤溶药物 通过保护已形成的纤维蛋白凝块不被溶解而发挥止血作用。常用的有氨基己酸和氨甲环酸等。泌尿系统出血时禁用。避免与凝血酶原复合物同时使用。
(四)家庭治疗
血友病病人的家庭治疗在国外已广泛应用。除有抗FVⅧ：C抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可安排家庭治疗。血友病病人及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断及治疗知识的教育，家庭治疗最初应在专业医师的指导下进行。除传授注射技术外，还包括血液病学、矫形外科、精神、心理学、物理治疗以及艾滋病和病毒性肝炎的预防知识等。
(五)外科治疗
有关节出血者应在替代治疗的同时，进行固定及理疗等处理。对反复关节出血而致关节强直及畸形的病人，可在补充足量FVⅧ或FIX的前提下，行关节成形或人工关节置换术。
(六)基因疗法
目前已有临床试验成功地将FVⅧ及FIX合成的正常基因，通过载体转导入人体，以纠正血友病的基因缺陷，生成具有生物活性的FVⅧ或FIX。
(七)预防
由于本病目前尚无根治方法，因此预防更为重要。血友病的出血多数与损伤有关，预防损伤是防止出血的重要措施之一，医务人员应向病人家属、学校、工作单位及本人介绍有关血友病出血的预防知识。对活动性出血的病人，应限制其活动范围和活动强度。一般血友病病人，应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作，减少出血危险；建立遗传咨询，严格婚前检查、产前诊断是减少血友病发生的重要方法。
第二节 血管性血友病
血管性血友病（vWD，Von Willebrand Disease）是一种常见的遗传性出血性疾病，主要是由于Von Willebrand因子（vWF）缺乏或功能异常引起的。这种因子在血液凝固过程中起着重要作用，尤其是帮助血小板附着到血管受损部位，从而促进凝血。
血管性血友病的遗传方式为常染色体显性遗传，意味着只要一个父母携带异常基因，子女就有50%的概率遗传该疾病。根据vWF的缺乏程度和功能异常的不同，血管性血友病分为三型：
1型：最轻型，vWF水平较低，但功能通常正常，出血症状较轻。
2型：vWF功能异常，分为几种亚型（2A、2B、2M、2N），出血症状较1型严重。
3型：vWF缺乏或几乎没有，症状最重，容易出现严重出血。
常见症状包括皮下出血、鼻出血、月经过多等，治疗通常依赖补充vWF或使用药物帮助止血。
血管性血友病(von Willebrand disease ， vWD)，亦称为von Willebrand病，是临床上常见的一种常染色体遗传性出血性疾病，多为显性遗传。以自幼发生的出血倾向、出血时间延长、血小板黏附性降低、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集缺陷，及血浆vWF抗原缺乏或结构异常为特点。其发病率为(1~10)/1000人。获得性血管性血友病可在多种疾病的基础上发生，少数病人可无基础疾病。
【病因和发病机制】vWF主要存在于内皮细胞、巨核细胞及血小板，其主要生理功能是：①与FⅧ：C以非共价键结合成vWF-FⅧ：C复合物，vWF增加FⅧ：C稳定性、防止其降解，并促进其生成及释放；②vWF在血小板与血管壁的结合中起着重要的桥梁作用。血小板活化时，vWF的一端与血小板膜糖蛋白Ib结合，另一端则与受损伤血管壁的纤维结合蛋白及胶原结合，使血小板能牢固地黏附于血管内皮。根据vWD发病机制，vWD可分为3种类型：1型和3型vWD为vWF量的缺陷，2型vWD为vWF质的缺陷。2型vWD又可分为2A、2B、2M和2N四种亚型。
vWF基因位于12号染色体短臂末端，当其缺陷时，vWF生成减少或功能异常，伴随FIⅧ：C中度减低，血小板黏附、聚集功能障碍。
获得性血管性血友病涉及多种发病机制。最常见的是产生具有抗vWF活性的抑制物，主要为IgG；其次为肿瘤细胞吸附vWF，使血浆vWF减少；另外，抑制物可与vWF的非活性部位结合形成复合物，加速其在单核-巨噬细胞系统的破坏。
【临床表现】
出血倾向是本病的突出表现。与血友病比较，其出血在临床上有以下特征：①出血以皮肤黏膜为主，如鼻出血、牙龈出血、瘀斑等，外伤或小手术(如拔牙)后的出血也较常见；②男女均可发病，女性青春期病人可有月经过多及分娩后大出血；③出血可随年龄增长而减轻，此可能与随着年龄增长而vWF活性增高有关；④自发性关节、肌肉出血相对少见，由此致残者亦少。
【实验室检查】
1.出血筛选检查 包括全血细胞计数、APTT/PT、血浆纤维蛋白原测定。筛选检查结果多正常或仅有APTT延长且可被正常血浆纠正。
2.诊断试验 血浆vWF 抗原测定(vWF：Ag)，血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性(vWF：RCo)以及血浆FⅧ凝血活性(FⅧ：C)测定。有一项或一项以上诊断试验结果异常者，需进行以下分型诊断试验。3.vWD分型诊断试验包括：①血浆vWF多聚体分析；②瑞斯托霉素诱导的血小板聚集(RIPA)；③血浆vWF胶原结合试验(vWF：CB)；④血浆vWF因子Ⅷ结合活性(vWF：FⅧB)。
对有明确出血史或出血性疾病家族史病人，建议分步进行上述实验室检查，以明确vWD诊断并排除其他出血相关疾病。
【诊断与分型】
(一)诊断要点
1.有或无家族史，有家族史者多数符合常染色体显性或隐性遗传规律。
2.有自发性出血或外伤、手术后出血增多史，并符合vWD临床表现特征。
3.血浆vWF：Ag<30%和(或)vWF：RCo<30%；FⅦ：C<30%见于2N型和3型vWD。
4.排除血友病、获得性vWD、血小板型vWD、遗传性血小板病等。
(二)鉴别诊断
本病根据vWF：Ag测定可与血友病A、B鉴别，根据血板形态可与巨血小板综合征鉴别。
(三)分型
vWD分型诊断
1型 vWF量的部分缺乏
2型 vWF质的异常
2A型 缺乏高-中分子量vWF多聚体，导致血小板依赖性的功能减弱
2B型 对血小板膜GPI b亲和性增加，使高分子量vWF多聚体缺乏
2M型 vWF依赖性血小板黏附能力降低，vWF多聚体分析正常
2N型 vWF对因子V1D亲和力明显降低
3型 vWF量的完全缺失
【治疗】
在出血发作时或围术期，通过提升血浆vWF水平发挥止血效果，并辅以其他止血药物。应根据vWD类型和出血发作特征选择治疗方法。反复严重关节、内脏出血者，可以采用预防治疗。
1.去氨加压素(DDAVP) 通过刺激血管内皮细胞释放储备的vWF，提升血浆vWF水平。适用于1型vWD；对2A、2M、2N型vWD部分有效；对3型vWD无效；对2B型vWD慎用。推荐剂量：0.3μg/kg，稀释于30-50ml生理盐水中，缓慢静脉注射(至少30分钟)。间隔12-24小时可重复使用，但多次使用后疗效下降。DDAVP副作用有面部潮红、头痛、心率加快等，反复使用可发生水潴留和低钠血症，需限制液体摄入；对有心、脑血管疾病的老年病人慎用。
2.替代治疗 适用于出血发作或围术期的各型vWD病人，以及DDAVP治疗无效病人。选用血源性含vWF浓缩制剂或重组vWF制剂，如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆，存在输血相关疾病传播风险。使用剂量以vWD类型和出血发作特征而定。剂量标定以制剂的vWF：RCo单位数或FV：C单位数为准。
3.其他治疗 抗纤溶药物：6-氨基己酸首剂4-5g，静脉滴注；后每小时1g至出血控制；24小时总量不超过24g。氨甲环酸10mg/kg静脉滴注，每8小时一次。抗纤溶药物偶有血栓形成危险，血尿禁用，牙龈出血时可局部使用。此外，局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶对皮肤、黏膜出血治疗有辅助作用。
第一节 血友病
血友病(hemophilia)是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病，包括血友病A和血友病B，其中以血友病A较为常见。血友病以阳性家族史、幼年发病、自发或轻度外伤后出血不止、血肿形成及关节出血为特征。血友病的社会人群发病率为(5~10)/10万。我国血友病登记信息管理系统数据显示，国内血友病A病人占80%-85%，血友病B病人占15%-20%。
【病因与遗传规律】
1.病因 血友病A又称FⅧ缺乏症，是临床上最常见的遗传性出血性疾病。FⅧ在循环中与vWF以复合物形式存在。前者被激活后参与FX的内源性激活；后者作为一种黏附分子参与血小板与受损血管内皮的黏附，并有稳定及保护FⅧ的作用。
FVⅧ基因位于X染色体长臂末端(Xq28)，当其因遗传或突变而出现缺陷时，人体不能合成足量的FVⅧ，导致内源性途径凝血障碍及出血倾向的发生。
血友病B又称遗传性FIX缺乏症。FIX为一种单链糖蛋白，被FXIa等激活后参与内源性FX的激活。FIX基因位于X染色体长臂末端(Xq26-q27)。遗传或突变使之缺陷时，不能合成足够量的FIX，造成内源性途径凝血障碍及出血倾向。
2.遗传规律 血友病A、B均属X连锁隐性遗传性疾病。
血友病是X染色体连锁隐性遗传病，主要影响男性。男性只有一条X染色体，携带突变基因则会发病；女性有两条X染色体，通常为携带者，不会发病，除非两条X染色体都携带突变基因。携带者母亲与健康父亲的子女中，儿子有50%几率患病，女儿有50%几率成为携带者；患病父亲与健康母亲的女儿全部为携带者，儿子不会患病。约1/3血友病病例由新发突变引起，基因检测可以帮助识别风险。
【临床表现】
1.出血 出血的轻重与血友病类型及相关因子缺乏程度有关。血友病A出血较重，血友病B则较轻。按血浆FⅧ：C的活性，可将血友病A分为3型：①重型：FⅧ：C活性低于1%；②中型：FⅧ：C活性1%~5%；③轻型：FV：C活性6%~30%。
血友病的出血多为自发性或轻度外伤、小手术后(如拔牙、扁桃体切除)出血不止，且具备下列特征：①与生俱来，伴随终身；②常表现为软组织或深部肌肉内血肿；③负重关节如膝、踝关节等反复出血甚为突出，最终可致关节肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩(血友病关节)。
2.血肿压迫症状及体征 血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿；口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息；压迫输尿管致排尿障碍；腹膜后出血可引起麻痹性肠梗阻。
【实验室检查】
1.筛选试验 出血时间、凝血酶原时间、血小板计数及血小板聚集功能正常，APTT延长，但APTT不能鉴别血友病的类型。
2.临床确诊试验 FVⅧ活性测定辅以FVⅧ：Ag测定和FIX活性测定辅以FIX：Ag测定可以确诊血友病A和血友病B，同时根据结果对血友病进行临床分型；同时应行vWF：Ag测定(血友病病人正常)，可与血管性血友病鉴别。
3.基因诊断试验 建议对病人进行基因检测，以便确定致病基因，为同一家族中的携带者检测和产前诊断提供依据。
【诊断与鉴别诊断】
(一) 诊断参考标准
1.血友病A
(1)临床表现：①男性病人，有或无家族史，有家族史者符合X连锁隐性遗传规律；②关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性，或发生于轻度损伤、小型手术后，易引起血肿及关节畸形。
(2)实验室检查：①出血时间、血小板计数及PT正常；②APTT 延长；③FⅧ：C水平明显低下；④vWF：Ag正常。
2.血友病B
(1)临床表现：基本同血友病A，但程度较轻。
(2)实验室检查：①出血时间、血小板计数及PT正常；②APTT重型延长，轻型可正常；③FIX抗原及活性减低或缺乏。
(二)鉴别诊断
主要应与血管性血友病鉴别，见本章第二节。
【治疗与预防】
治疗原则是以替代治疗为主的综合治疗：①加强自我保护，预防损伤出血极为重要；②尽早有效地处理病人出血，避免并发症的发生和发展；③禁用阿司匹林、非甾体类抗炎药及其他可能干扰血小板聚集的药物；④家庭治疗及综合性血友病诊治中心的定期随访；⑤出血严重病人提倡预防治疗。
(一)一般治疗
止血处理。
(二)替代疗法
目前血友病的治疗仍以替代疗法为主，即补充缺失的凝血因子，它是防治血友病出血最重要的措施。主要制剂有基因重组的纯化FVⅧ、FⅧ浓缩制剂、新鲜冷冻血浆、冷沉淀物(FⅧ浓度较血浆高5~10倍)以及凝血酶原复合物等。
FⅧ及FIX的半衰期分别为8-12小时及18-24小时，故补充FVⅧ需连续静脉滴注或每日2次；FIX每日1次即可。FVⅧ及FIX剂量：每千克体重输注1UFVⅧ能使体内FⅧ：C水平提高2%；每千克体重输注1U FIX能使体内FIX：C水平提高1%。最低止血要求FV：C或FIX水平达20%以上.出血严重或欲行中型以上手术者，应使FVⅧ或FIX活性水平达40%以上。
凝血因子的补充一般可采取下列公式计算：
FⅧ剂量(U)=体重(kg)x所需提高的活性水平(%)+2。
FIX剂量(U)=体重(kg)x所需提高的活性水平(%)。
血友病病人反复输注血液制品后会产生FⅧ或FX抑制物，其发生率约为10%。通过检测病人血浆FVⅧ或FIX抑制物滴度可确定，主要通过免疫抑制治疗(包括糖皮质激素、静脉注射人免疫球蛋白等)及旁路治疗来改善出血，后者包括使用凝血酶原复合物及重组人活化因子Ⅶ(rhFⅦa)。rFVⅦa具有很好的安全性，常用剂量是90μg/kg，每2~3小时静脉注射，直至出血停止。
(三)其他药物治疗
1.去氨加压素(desmopressin，DDAVP) 是一种半合成的抗利尿激素，可促进内皮细胞释放储存的vWF和FVⅧ。常用剂量为0.3μg/kg，置于30-50ml生理盐水内快速滴入，每12小时1次。由于水潴留等，此药在幼儿慎用，2岁以下儿童禁用。
2.抗纤溶药物 通过保护已形成的纤维蛋白凝块不被溶解而发挥止血作用。常用的有氨基己酸和氨甲环酸等。泌尿系统出血时禁用。避免与凝血酶原复合物同时使用。
(四)家庭治疗
血友病病人的家庭治疗在国外已广泛应用。除有抗FVⅧ：C抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可安排家庭治疗。血友病病人及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断及治疗知识的教育，家庭治疗最初应在专业医师的指导下进行。除传授注射技术外，还包括血液病学、矫形外科、精神、心理学、物理治疗以及艾滋病和病毒性肝炎的预防知识等。
(五)外科治疗
有关节出血者应在替代治疗的同时，进行固定及理疗等处理。对反复关节出血而致关节强直及畸形的病人，可在补充足量FVⅧ或FIX的前提下，行关节成形或人工关节置换术。
(六)基因疗法
目前已有临床试验成功地将FVⅧ及FIX合成的正常基因，通过载体转导入人体，以纠正血友病的基因缺陷，生成具有生物活性的FVⅧ或FIX。
(七)预防
由于本病目前尚无根治方法，因此预防更为重要。血友病的出血多数与损伤有关，预防损伤是防止出血的重要措施之一，医务人员应向病人家属、学校、工作单位及本人介绍有关血友病出血的预防知识。对活动性出血的病人，应限制其活动范围和活动强度。一般血友病病人，应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作，减少出血危险；建立遗传咨询，严格婚前检查、产前诊断是减少血友病发生的重要方法。
第二节 血管性血友病
血管性血友病（vWD，Von Willebrand Disease）是一种常见的遗传性出血性疾病，主要是由于Von Willebrand因子（vWF）缺乏或功能异常引起的。这种因子在血液凝固过程中起着重要作用，尤其是帮助血小板附着到血管受损部位，从而促进凝血。
血管性血友病的遗传方式为常染色体显性遗传，意味着只要一个父母携带异常基因，子女就有50%的概率遗传该疾病。根据vWF的缺乏程度和功能异常的不同，血管性血友病分为三型：
1型：最轻型，vWF水平较低，但功能通常正常，出血症状较轻。
2型：vWF功能异常，分为几种亚型（2A、2B、2M、2N），出血症状较1型严重。
3型：vWF缺乏或几乎没有，症状最重，容易出现严重出血。
常见症状包括皮下出血、鼻出血、月经过多等，治疗通常依赖补充vWF或使用药物帮助止血。
血管性血友病(von Willebrand disease ， vWD)，亦称为von Willebrand病，是临床上常见的一种常染色体遗传性出血性疾病，多为显性遗传。以自幼发生的出血倾向、出血时间延长、血小板黏附性降低、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集缺陷，及血浆vWF抗原缺乏或结构异常为特点。其发病率为(1~10)/1000人。获得性血管性血友病可在多种疾病的基础上发生，少数病人可无基础疾病。
【病因和发病机制】vWF主要存在于内皮细胞、巨核细胞及血小板，其主要生理功能是：①与FⅧ：C以非共价键结合成vWF-FⅧ：C复合物，vWF增加FⅧ：C稳定性、防止其降解，并促进其生成及释放；②vWF在血小板与血管壁的结合中起着重要的桥梁作用。血小板活化时，vWF的一端与血小板膜糖蛋白Ib结合，另一端则与受损伤血管壁的纤维结合蛋白及胶原结合，使血小板能牢固地黏附于血管内皮。根据vWD发病机制，vWD可分为3种类型：1型和3型vWD为vWF量的缺陷，2型vWD为vWF质的缺陷。2型vWD又可分为2A、2B、2M和2N四种亚型。
vWF基因位于12号染色体短臂末端，当其缺陷时，vWF生成减少或功能异常，伴随FIⅧ：C中度减低，血小板黏附、聚集功能障碍。
获得性血管性血友病涉及多种发病机制。最常见的是产生具有抗vWF活性的抑制物，主要为IgG；其次为肿瘤细胞吸附vWF，使血浆vWF减少；另外，抑制物可与vWF的非活性部位结合形成复合物，加速其在单核-巨噬细胞系统的破坏。
【临床表现】
出血倾向是本病的突出表现。与血友病比较，其出血在临床上有以下特征：①出血以皮肤黏膜为主，如鼻出血、牙龈出血、瘀斑等，外伤或小手术(如拔牙)后的出血也较常见；②男女均可发病，女性青春期病人可有月经过多及分娩后大出血；③出血可随年龄增长而减轻，此可能与随着年龄增长而vWF活性增高有关；④自发性关节、肌肉出血相对少见，由此致残者亦少。
【实验室检查】
1.出血筛选检查 包括全血细胞计数、APTT/PT、血浆纤维蛋白原测定。筛选检查结果多正常或仅有APTT延长且可被正常血浆纠正。
2.诊断试验 血浆vWF 抗原测定(vWF：Ag)，血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性(vWF：RCo)以及血浆FⅧ凝血活性(FⅧ：C)测定。有一项或一项以上诊断试验结果异常者，需进行以下分型诊断试验。3.vWD分型诊断试验包括：①血浆vWF多聚体分析；②瑞斯托霉素诱导的血小板聚集(RIPA)；③血浆vWF胶原结合试验(vWF：CB)；④血浆vWF因子Ⅷ结合活性(vWF：FⅧB)。
对有明确出血史或出血性疾病家族史病人，建议分步进行上述实验室检查，以明确vWD诊断并排除其他出血相关疾病。
【诊断与分型】
(一)诊断要点
1.有或无家族史，有家族史者多数符合常染色体显性或隐性遗传规律。
2.有自发性出血或外伤、手术后出血增多史，并符合vWD临床表现特征。
3.血浆vWF：Ag<30%和(或)vWF：RCo<30%；FⅦ：C<30%见于2N型和3型vWD。
4.排除血友病、获得性vWD、血小板型vWD、遗传性血小板病等。
(二)鉴别诊断
本病根据vWF：Ag测定可与血友病A、B鉴别，根据血板形态可与巨血小板综合征鉴别。
(三)分型
vWD分型诊断
1型 vWF量的部分缺乏
2型 vWF质的异常
2A型 缺乏高-中分子量vWF多聚体，导致血小板依赖性的功能减弱
2B型 对血小板膜GPI b亲和性增加，使高分子量vWF多聚体缺乏
2M型 vWF依赖性血小板黏附能力降低，vWF多聚体分析正常
2N型 vWF对因子V1D亲和力明显降低
3型 vWF量的完全缺失
【治疗】
在出血发作时或围术期，通过提升血浆vWF水平发挥止血效果，并辅以其他止血药物。应根据vWD类型和出血发作特征选择治疗方法。反复严重关节、内脏出血者，可以采用预防治疗。
1.去氨加压素(DDAVP) 通过刺激血管内皮细胞释放储备的vWF，提升血浆vWF水平。适用于1型vWD；对2A、2M、2N型vWD部分有效；对3型vWD无效；对2B型vWD慎用。推荐剂量：0.3μg/kg，稀释于30-50ml生理盐水中，缓慢静脉注射(至少30分钟)。间隔12-24小时可重复使用，但多次使用后疗效下降。DDAVP副作用有面部潮红、头痛、心率加快等，反复使用可发生水潴留和低钠血症，需限制液体摄入；对有心、脑血管疾病的老年病人慎用。
2.替代治疗 适用于出血发作或围术期的各型vWD病人，以及DDAVP治疗无效病人。选用血源性含vWF浓缩制剂或重组vWF制剂，如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆，存在输血相关疾病传播风险。使用剂量以vWD类型和出血发作特征而定。剂量标定以制剂的vWF：RCo单位数或FV：C单位数为准。
3.其他治疗 抗纤溶药物：6-氨基己酸首剂4-5g，静脉滴注；后每小时1g至出血控制；24小时总量不超过24g。氨甲环酸10mg/kg静脉滴注，每8小时一次。抗纤溶药物偶有血栓形成危险，血尿禁用，牙龈出血时可局部使用。此外，局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶对皮肤、黏膜出血治疗有辅助作用。
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