摘要
巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)属于疱疹病毒科，人巨细胞病毒(Human cytomegalovirus，HCMV)属于β疱疹病毒亚科，又称人疱疹病毒5型，在人群中感染广泛。常可引起肺...
巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)属于疱疹病毒科，人巨细胞病毒(Human cytomegalovirus，HCMV)属于β疱疹病毒亚科，又称人疱疹病毒5型，在人群中感染广泛。常可引起肺及肝脏的损伤，亦可累及泌尿生殖系统、中枢神经系统、血液系统、循环系统等，并且与动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化性心脏病以及潜在的致癌性有一定的关联。目前还没有疫苗上市。
【病原学】
HCMV是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒，直径为200nm，呈球形。内核由分子量为(150~160)×10⁶kD的线状双股DNA所组成。外壳由162个壳粒(capsomer)构成对称20面体，具有典型的疱疹病毒结构。HCMV在人成纤维细胞中增殖，其特点为细胞膨胀、变圆、细胞及核变大，核周围出现一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体，因而又称“巨细胞包涵体病”(cytomegalic inclusion disease)。
HCMV不耐酸，亦不耐热，在20%乙醚中最多可存活2小时，当pH<5时，或置于56℃30分钟，或紫外线照射5分钟可被灭活。
【流行病学】
本病遍布世界各地。多数人在幼年或青年时期获得感染。随着年龄增长，抗体阳性率也随之增高。来自上海瑞金医院的数据提示我国东部地区1-3岁一般人群的HCMV血清学阳性率为60.37%，25岁以上人群则可高达97.03%。我国北京地区对孕妇的HCMV流行病学调查发现，HCMVIgG阳性率94.7%，IgM阳性率1.28%。男女无明显差异。
(一)传染源
传染源是患者及无症状感染者。已发现在血液、唾液、泪液、尿液、精液、粪便、宫颈和阴道分泌物、乳汁等中存在HCMV。病毒可由乳汁、唾液及尿排出，可持续数周到数年。
(二)传播途径
1.垂直传播 妊娠期，HCMV可通过胎盘传播给胎儿，是宫内感染最常见的病毒之一。分娩时，可经产道传播给新生儿。新生儿若经抗体阳性母亲母乳喂养1个月以上，感染率可达40%~60%。
2.水平传播 HCMV在人群中的感染大多为隐性感染，其传播途径较难确定。目前认为的传染源有以下几种：唾液、尿液、宫颈和阴道分泌物、精液、乳汁。
3.医源性感染 可通过输血、器官移植、体外循环和心脏手术等传播并发生感染。免疫功能正常的受血者接受污染血制品后有95%的感染属于亚临床型；而在血液病患者、肿瘤患者、移植受者等免疫功能低下者中则可引起严重感染，甚至危及生命。抗体阳性者的组织器官移植给抗体阴性者可引起80%受体发生原发性HCMV感染。
4.性传播 病毒常常存在于泌尿生殖道的分泌物、精液或宫颈分泌物中，所以通过性交可直接传播。
(三)人群易感性
人是HCMV的唯一宿主。机体对HCMV的易感性取决于年龄、免疫功能状态、社会经济情况等因素。宫内未成熟胎儿最易感，可导致多种畸形，甚至死亡。年长儿童及青壮年，以隐性感染居多。而当宿主免疫力低下时，潜伏的病毒会被激活而致病。获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者的HCMV感染发病率高。
【发病机制和免疫应答】
1.发病机制 HCMV主要是通过与细胞膜融合或经吞饮作用进入细胞，可见于各组织器官；HCMV可通过淋巴细胞或单核细胞播散，各种体液均可分布。在健康人中，HCMV可在宿主体内呈潜伏感染，当免疫受损、缺陷等情况下则可活化并复制，引起间质炎症或灶性坏死等病变，脑内可有坏死性肉芽肿及广泛钙化。在无症状者中，也常见CD4/CD8T淋巴细胞比值降低、淋巴细胞亚群发生变化。从宫颈癌、前列腺癌、成纤维细胞癌等组织中发现HCMV序列和相应抗原成分，提示HCMV可能与某些肿瘤发生有关。
2.免疫应答
(1)体液免疫应答：机体的体液免疫应答主要通过产生免疫球蛋白(Ig)来完成。HCMV原发感染后16周内均可检出IgM抗体，接着是IgA和IgG抗体。HCMV的结构蛋白和一些非结构蛋白如DNA结合磷蛋白和即刻早期磷蛋白等均能引起较强的体液免疫应答。
(2)细胞免疫应答：HCMV感染后机体的免疫功能下降，其免疫抑制与病毒在免疫细胞中的复制有关，HCMV可在单核巨噬细胞(MΦ)、T细胞、B细胞中复制，造成淋巴细胞的多种免疫功能损害。机体的NK细胞、CTL是抗HCMV的重要效应细胞，可破坏受感染细胞从而抑制病毒复制及感染新的细胞。另外，HCMV感染可引起受染细胞表面的MHC-I类、Ⅱ类抗原表达下降，而造成HCMV的持续感染。
【临床表现】
1.先天感染 出生后14天内证实有HCMV感染，为先天感染。常有多系统器官受损，可出现黄疸、肝脾肿大、瘀点瘀斑、小头畸形、运动障碍、脉络膜视网膜炎、血小板减少性紫癜、视神经萎缩和肺炎，大脑钙化亦可见到。合并肺炎所致的呼吸衰竭是致死的主要原因。
2.围生期感染 出生后14天内证实无HCMV感染，在出生后3~12周内有感染证据，称围生期感染。大多数无症状，此种感染可能是由母体内潜在病毒激活所致，对早产儿和体弱儿危险性较大，以神经肌肉受损为主。
3.后天获得性感染 儿童感染后多无症状，正常成人多表现为隐性感染，或呈单核细胞增多症表现，与传染性单核细胞增多症相似，偶尔有持续高热或伴有明显的肝炎症状以及全身淋巴结肿大，肺炎、心肌炎、心包炎、神经炎/神经根炎、脑炎、无菌性脑膜炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血和视网膜炎等较少见。而对于免疫抑制患者，巨细胞病毒感染可无症状，亦可呈各种不同的临床表现，可出现肺炎、肝炎、胃肠道溃疡、视网膜炎、脑膜脑炎等，在AIDS患者中尤为多见，其严重程度与CD4T淋巴细胞计数相关。另外，在实体器官移植患者中，HCMV感染可增加移植排斥，其发病率取决于免疫抑制的程度以及器官移植的种类。
【实验室及其他检查】
1.血常规检查 白细胞计数升高，淋巴细胞增多，出现异型淋巴细胞，常占白细胞总数的10%以上。
2.生化检查 肝功能检测：可出现转氨酶升高，严重者可出现胆红素升高。
3.病毒分离 诊断HCMV感染，病毒分离是最直接的诊断方法，可从体液如：尿液、泪液、乳汁、唾液、精液及阴道或宫颈分泌物等，血液和活检或尸检的各种组织中分离得到。因操作复杂，故该法不适用于临床检测，主要用于科研。
4.抗体检测 主要通过酶免疫分析技术(EIA)检测人血清中CMV的IgM和IgG抗体。HCMV的IgM抗体一般在感染后10~14天出现，6~8周达高峰，12~16周消失，阳性则提示有活动性感染。HCMV的IgG抗体阳性说明过去有HCMV感染，若恢复期HCMVIgG抗体滴度较疾病期呈4倍以上升高，亦提示为急性感染。抗体检测方便、快捷，是目前临床常用的检测手段。
5.抗原检测
(1)早期抗原免疫荧光检查(DEAFF)：是在传统的细胞培养的基础上发展起来的，利用荧光标记的单克隆抗体检测HCMV的早期抗原，可用于HCMV的早期快速诊断。
(2)HCMV的pp65抗原检测：pp65抗原是外周血白细胞中HCMV的基质磷蛋白(pp65)，目前可通过免疫酶染技术、免疫荧光技术及流式细胞计数测定外周血白细胞中的pp65抗原。抗原血症出现明显早于临床症状出现，因此，HCMV的pp65抗原血症检测已成为常用的HCMV感染的早期诊断方法，是HCMV活动性感染的重要标志。
6.核酸的检测 采用PCR技术检测血清、血浆或外周血白细胞中HCMVDNA，可用于HCMV病的快速诊断。
【并发症和后遗症】
HCMV宫内感染是导致流产、死胎以及先天性残障儿的一个重要原因。先天性HCMV感染严重时可累及多脏器，最严重的后果是中枢神经系统受累，可出现先天畸形，遗留不同程度的听力、视力减退及智力迟钝、行为异常、运动失调等躯体和精神发育障碍。
【诊断与鉴别诊断】
本病的诊断主要依靠流行病学、临床表现及实验室检测作出。血液中特异性IgM抗体阳性及恢复期IgG抗体4倍以上升高有助于诊断。HCMV核酸检测和HCMVpp65抗原检测可用于HCMV疾病的快速诊断。
具有下列情况者，需考虑HCMV感染：
(1)婴幼儿患者的母亲于妊娠期有可疑巨细胞病毒感染史(表现为肝炎、肺炎、异常淋巴细胞增多等)；先天性畸形；新生儿黄疸延迟消退，肝、脾大，重度溶血性贫血；白细胞增多伴异常淋巴细胞增多；有颅内钙化、脑部症状而原因不明。
(2)年长儿童及成人单核细胞增多而嗜异凝集试验阴性；发生间质性肺炎或原因不明的肝炎。
(3)器官移植后接受免疫抑制治疗者以及艾滋病患者，发生间质性肺炎、肝炎。
先天性巨细胞病毒感染应与弓形虫病、风疹、单纯疱疹及其他病毒感染、新生儿败血症等鉴别；后天获得性巨细胞病毒感染应与传染性单核细胞增多症、其他病毒所致的病毒性肝炎和肺炎等鉴别。
【预后】
取决于患者的年龄和免疫功能状态。一般成人和儿童感染巨细胞病毒后，常为自限性。
【治疗】
对于有临床症状或先天性HCMV感染者可进行抗病毒治疗。进行免疫抑制治疗的患者应定期监测HCMV激活情况，一旦激活，尽早进行抗病毒治疗。一般选用下列药物：
1.更昔洛韦(ganciclovir) 是目前抗HCMV治疗的首选药物。对免疫抑制HCMV患者的治疗，有效率高达80%。因该药口服利用度差，故静脉给药，常用剂量为5mg/kg，每天2次，疗程14~21天，免疫缺陷者疗程需更长。
2.缬更昔洛韦(valganciclovir) 为更昔洛韦的前体，口服后迅速转化为更昔洛韦，口服利用度高，用于治疗AIDS患者的HCMV视网膜炎，以及预防高危移植受体的HCMV病。
3.膦甲酸钠(foscarnet) 常用于不能耐受更昔洛韦或用更昔洛韦治疗无效的HCMV患者的治疗。常用初始剂量为60mg/kg，8小时一次，2-3周，维持剂量90~120mg/(kg・d)，免疫缺陷者疗程需更长。
对于妊娠期活动性HCMV感染的孕妇，推荐转至具有进一步侵入性产前诊断能力的医院诊治，进行妊娠期的咨询和随访。对于明确为孕期活动性HCMV感染者，因抗病毒治疗对预防或减轻宫内感染均无效，故通常不建议使用。抗病毒药物仅对获得性免疫缺陷综合征或器官移植后的孕妇使用，目的不是防治宫内感染，而是为了减轻CMV对孕妇的损害，保护孕妇自身。
【预防】
鉴于CMV感染广泛，传播途径不易控制，至今尚无HCMV疫苗，并且缺乏特别有效的治疗药物，因此积极预防十分重要。对于高危人群(孕妇，婴幼儿，HCMVIgG阴性者)进行个人卫生和手卫生的教育，要避免暴露。对于实体器官移植后有感染HCMV高危风险的患者，除了避免暴露外，可采用抗病毒药物进行普遍预防和抢先治疗两种方案进行预防。
【病原学】
HCMV是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒，直径为200nm，呈球形。内核由分子量为(150~160)×10⁶kD的线状双股DNA所组成。外壳由162个壳粒(capsomer)构成对称20面体，具有典型的疱疹病毒结构。HCMV在人成纤维细胞中增殖，其特点为细胞膨胀、变圆、细胞及核变大，核周围出现一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体，因而又称“巨细胞包涵体病”(cytomegalic inclusion disease)。
HCMV不耐酸，亦不耐热，在20%乙醚中最多可存活2小时，当pH<5时，或置于56℃30分钟，或紫外线照射5分钟可被灭活。
【流行病学】
本病遍布世界各地。多数人在幼年或青年时期获得感染。随着年龄增长，抗体阳性率也随之增高。来自上海瑞金医院的数据提示我国东部地区1-3岁一般人群的HCMV血清学阳性率为60.37%，25岁以上人群则可高达97.03%。我国北京地区对孕妇的HCMV流行病学调查发现，HCMVIgG阳性率94.7%，IgM阳性率1.28%。男女无明显差异。
(一)传染源
传染源是患者及无症状感染者。已发现在血液、唾液、泪液、尿液、精液、粪便、宫颈和阴道分泌物、乳汁等中存在HCMV。病毒可由乳汁、唾液及尿排出，可持续数周到数年。
(二)传播途径
1.垂直传播 妊娠期，HCMV可通过胎盘传播给胎儿，是宫内感染最常见的病毒之一。分娩时，可经产道传播给新生儿。新生儿若经抗体阳性母亲母乳喂养1个月以上，感染率可达40%~60%。
2.水平传播 HCMV在人群中的感染大多为隐性感染，其传播途径较难确定。目前认为的传染源有以下几种：唾液、尿液、宫颈和阴道分泌物、精液、乳汁。
3.医源性感染 可通过输血、器官移植、体外循环和心脏手术等传播并发生感染。免疫功能正常的受血者接受污染血制品后有95%的感染属于亚临床型；而在血液病患者、肿瘤患者、移植受者等免疫功能低下者中则可引起严重感染，甚至危及生命。抗体阳性者的组织器官移植给抗体阴性者可引起80%受体发生原发性HCMV感染。
4.性传播 病毒常常存在于泌尿生殖道的分泌物、精液或宫颈分泌物中，所以通过性交可直接传播。
(三)人群易感性
人是HCMV的唯一宿主。机体对HCMV的易感性取决于年龄、免疫功能状态、社会经济情况等因素。宫内未成熟胎儿最易感，可导致多种畸形，甚至死亡。年长儿童及青壮年，以隐性感染居多。而当宿主免疫力低下时，潜伏的病毒会被激活而致病。获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者的HCMV感染发病率高。
【发病机制和免疫应答】
1.发病机制 HCMV主要是通过与细胞膜融合或经吞饮作用进入细胞，可见于各组织器官；HCMV可通过淋巴细胞或单核细胞播散，各种体液均可分布。在健康人中，HCMV可在宿主体内呈潜伏感染，当免疫受损、缺陷等情况下则可活化并复制，引起间质炎症或灶性坏死等病变，脑内可有坏死性肉芽肿及广泛钙化。在无症状者中，也常见CD4/CD8T淋巴细胞比值降低、淋巴细胞亚群发生变化。从宫颈癌、前列腺癌、成纤维细胞癌等组织中发现HCMV序列和相应抗原成分，提示HCMV可能与某些肿瘤发生有关。
2.免疫应答
(1)体液免疫应答：机体的体液免疫应答主要通过产生免疫球蛋白(Ig)来完成。HCMV原发感染后16周内均可检出IgM抗体，接着是IgA和IgG抗体。HCMV的结构蛋白和一些非结构蛋白如DNA结合磷蛋白和即刻早期磷蛋白等均能引起较强的体液免疫应答。
(2)细胞免疫应答：HCMV感染后机体的免疫功能下降，其免疫抑制与病毒在免疫细胞中的复制有关，HCMV可在单核巨噬细胞(MΦ)、T细胞、B细胞中复制，造成淋巴细胞的多种免疫功能损害。机体的NK细胞、CTL是抗HCMV的重要效应细胞，可破坏受感染细胞从而抑制病毒复制及感染新的细胞。另外，HCMV感染可引起受染细胞表面的MHC-I类、Ⅱ类抗原表达下降，而造成HCMV的持续感染。
【临床表现】
1.先天感染 出生后14天内证实有HCMV感染，为先天感染。常有多系统器官受损，可出现黄疸、肝脾肿大、瘀点瘀斑、小头畸形、运动障碍、脉络膜视网膜炎、血小板减少性紫癜、视神经萎缩和肺炎，大脑钙化亦可见到。合并肺炎所致的呼吸衰竭是致死的主要原因。
2.围生期感染 出生后14天内证实无HCMV感染，在出生后3~12周内有感染证据，称围生期感染。大多数无症状，此种感染可能是由母体内潜在病毒激活所致，对早产儿和体弱儿危险性较大，以神经肌肉受损为主。
3.后天获得性感染 儿童感染后多无症状，正常成人多表现为隐性感染，或呈单核细胞增多症表现，与传染性单核细胞增多症相似，偶尔有持续高热或伴有明显的肝炎症状以及全身淋巴结肿大，肺炎、心肌炎、心包炎、神经炎/神经根炎、脑炎、无菌性脑膜炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血和视网膜炎等较少见。而对于免疫抑制患者，巨细胞病毒感染可无症状，亦可呈各种不同的临床表现，可出现肺炎、肝炎、胃肠道溃疡、视网膜炎、脑膜脑炎等，在AIDS患者中尤为多见，其严重程度与CD4T淋巴细胞计数相关。另外，在实体器官移植患者中，HCMV感染可增加移植排斥，其发病率取决于免疫抑制的程度以及器官移植的种类。
【实验室及其他检查】
1.血常规检查 白细胞计数升高，淋巴细胞增多，出现异型淋巴细胞，常占白细胞总数的10%以上。
2.生化检查 肝功能检测：可出现转氨酶升高，严重者可出现胆红素升高。
3.病毒分离 诊断HCMV感染，病毒分离是最直接的诊断方法，可从体液如：尿液、泪液、乳汁、唾液、精液及阴道或宫颈分泌物等，血液和活检或尸检的各种组织中分离得到。因操作复杂，故该法不适用于临床检测，主要用于科研。
4.抗体检测 主要通过酶免疫分析技术(EIA)检测人血清中CMV的IgM和IgG抗体。HCMV的IgM抗体一般在感染后10~14天出现，6~8周达高峰，12~16周消失，阳性则提示有活动性感染。HCMV的IgG抗体阳性说明过去有HCMV感染，若恢复期HCMVIgG抗体滴度较疾病期呈4倍以上升高，亦提示为急性感染。抗体检测方便、快捷，是目前临床常用的检测手段。
5.抗原检测
(1)早期抗原免疫荧光检查(DEAFF)：是在传统的细胞培养的基础上发展起来的，利用荧光标记的单克隆抗体检测HCMV的早期抗原，可用于HCMV的早期快速诊断。
(2)HCMV的pp65抗原检测：pp65抗原是外周血白细胞中HCMV的基质磷蛋白(pp65)，目前可通过免疫酶染技术、免疫荧光技术及流式细胞计数测定外周血白细胞中的pp65抗原。抗原血症出现明显早于临床症状出现，因此，HCMV的pp65抗原血症检测已成为常用的HCMV感染的早期诊断方法，是HCMV活动性感染的重要标志。
6.核酸的检测 采用PCR技术检测血清、血浆或外周血白细胞中HCMVDNA，可用于HCMV病的快速诊断。
【并发症和后遗症】
HCMV宫内感染是导致流产、死胎以及先天性残障儿的一个重要原因。先天性HCMV感染严重时可累及多脏器，最严重的后果是中枢神经系统受累，可出现先天畸形，遗留不同程度的听力、视力减退及智力迟钝、行为异常、运动失调等躯体和精神发育障碍。
【诊断与鉴别诊断】
本病的诊断主要依靠流行病学、临床表现及实验室检测作出。血液中特异性IgM抗体阳性及恢复期IgG抗体4倍以上升高有助于诊断。HCMV核酸检测和HCMVpp65抗原检测可用于HCMV疾病的快速诊断。
具有下列情况者，需考虑HCMV感染：
(1)婴幼儿患者的母亲于妊娠期有可疑巨细胞病毒感染史(表现为肝炎、肺炎、异常淋巴细胞增多等)；先天性畸形；新生儿黄疸延迟消退，肝、脾大，重度溶血性贫血；白细胞增多伴异常淋巴细胞增多；有颅内钙化、脑部症状而原因不明。
(2)年长儿童及成人单核细胞增多而嗜异凝集试验阴性；发生间质性肺炎或原因不明的肝炎。
(3)器官移植后接受免疫抑制治疗者以及艾滋病患者，发生间质性肺炎、肝炎。
先天性巨细胞病毒感染应与弓形虫病、风疹、单纯疱疹及其他病毒感染、新生儿败血症等鉴别；后天获得性巨细胞病毒感染应与传染性单核细胞增多症、其他病毒所致的病毒性肝炎和肺炎等鉴别。
【预后】
取决于患者的年龄和免疫功能状态。一般成人和儿童感染巨细胞病毒后，常为自限性。
【治疗】
对于有临床症状或先天性HCMV感染者可进行抗病毒治疗。进行免疫抑制治疗的患者应定期监测HCMV激活情况，一旦激活，尽早进行抗病毒治疗。一般选用下列药物：
1.更昔洛韦(ganciclovir) 是目前抗HCMV治疗的首选药物。对免疫抑制HCMV患者的治疗，有效率高达80%。因该药口服利用度差，故静脉给药，常用剂量为5mg/kg，每天2次，疗程14~21天，免疫缺陷者疗程需更长。
2.缬更昔洛韦(valganciclovir) 为更昔洛韦的前体，口服后迅速转化为更昔洛韦，口服利用度高，用于治疗AIDS患者的HCMV视网膜炎，以及预防高危移植受体的HCMV病。
3.膦甲酸钠(foscarnet) 常用于不能耐受更昔洛韦或用更昔洛韦治疗无效的HCMV患者的治疗。常用初始剂量为60mg/kg，8小时一次，2-3周，维持剂量90~120mg/(kg・d)，免疫缺陷者疗程需更长。
对于妊娠期活动性HCMV感染的孕妇，推荐转至具有进一步侵入性产前诊断能力的医院诊治，进行妊娠期的咨询和随访。对于明确为孕期活动性HCMV感染者，因抗病毒治疗对预防或减轻宫内感染均无效，故通常不建议使用。抗病毒药物仅对获得性免疫缺陷综合征或器官移植后的孕妇使用，目的不是防治宫内感染，而是为了减轻CMV对孕妇的损害，保护孕妇自身。
【预防】
鉴于CMV感染广泛，传播途径不易控制，至今尚无HCMV疫苗，并且缺乏特别有效的治疗药物，因此积极预防十分重要。对于高危人群(孕妇，婴幼儿，HCMVIgG阴性者)进行个人卫生和手卫生的教育，要避免暴露。对于实体器官移植后有感染HCMV高危风险的患者，除了避免暴露外，可采用抗病毒药物进行普遍预防和抢先治疗两种方案进行预防。
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