摘要
额颞叶痴呆( frontotemporal dementia，FTD)是一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征，其临床表现和病理学特征均具有明显的异质性。通常包括两大类：以人格...
额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)是一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征，其临床表现和病理学特征均具有明显的异质性。通常包括两大类：以人格和行为改为主要特征的行为异常型FTD(behavioural-variant FTD，bvFTD)和以语言功能隐匿性下降为主要特征的原发性进行性失语(primary progressive aphasia，PPA)，后者又可以分为进行性非流利性失语(progressivenon-fluentaphasia，PNFA)和语义性痴呆(semanticdementia，SD)。FTD在早发性痴呆中约占第二位，在45~65岁人群中患病率为15/10万~22/10万，约占AD在这个年龄段患病率的1/2。
【病因及发病机制】
FTD的病因及发病机制尚不清楚。研究显示FTD患者额叶及颞叶皮质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能递质减少，脑组织及脑脊液中多巴胺释放亦有下降，胆碱能系统通常无异常。但近年已有学者发现在不具有Pick小体的FTD患者的颞叶中，毒覃碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少。这种胆碱受体神经元损害比突触前胆碱能神经元受损更为严重，并且胆碱酯酶抑制剂治疗无效。
大约30%~50%的FTD患者有遗传家族史，其中约50%的家族性FTD存在17号染色体微管结合蛋白tau基因(MAPT)和颗粒体蛋白(granulin，GRN)基因突变，在少数家系中还发现VCP、CHMP2B、TARDP和FUS基因突变。17号染色体连锁伴帕金森病的FTD(FTDP-17)是一种重要的家族性FTD亚型，由tau基因突变所致。tau是微管组装和稳定的关键蛋白，对神经系统的发育起重要作用。在成人大脑中，tau蛋白有6种异构体，其中3种有3个微管结合域，称为3R-tau；另外3种异构体有4个微管结合域，称为4R-tau。tau蛋白基因的突变可以导致tau蛋白过度磷酸化，影响微管形成，促使微管崩解，并在神经元内形成不溶性沉积物，引起神经元损害。PGRN蛋白是广泛表达的多功能生长因子，对个体发育、细胞周期进展、损伤修复和炎症都起重要作用，PGRN基因突变可导致其功能下降或丧失。
【病理】
FTD的共同病理特征是额颞叶变性(frontotemporallobedegeneration，FTLD)，在大体标本上的主要病理特征是脑萎缩，主要累及额叶和(或)颞叶，通常表现为双侧不对称性，多数患者左半球受累严重，杏仁核萎缩较海马明显，灰质和白质均可受累，侧脑室呈轻、中度扩大。组织学可见萎缩脑叶皮质各层的神经元数目均明显减少，尤以Ⅱ，Ⅲ层最为显著，残存神经元多呈不同程度的变性和萎缩；皮质以及皮质下白质星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变。
按细胞内的异常沉积蛋白质的不同，FTLD分为三种主要亚型：
1.FTLD-tau占所有FTLD病例的40%，又可以分为3R-tau和4R-tau两个亚组；3R-tau见于Pick病，4R-tau见于FTDP-17，均属于tau蛋白病的范畴，tau蛋白病还包括进行性核上性麻痹和皮质基底核变性综合征等。
2.FTLD-TDP占所有FTLD病例的50%，见于FTD-MND、SD和部分bvFTD。
3.FTLD-fus占所有FTLD病例的10%，也是额颞叶变性中的一个重要类型。
【临床表现】
发病年龄在45-70岁，绝大部分患者在65岁以前发病，无明显性别差异。起病隐匿，进展缓慢。40%的bvFTD患者有家族史，而SD患者的家族史罕见。临床上以明显的人格、行为改变和语言障碍为特征，可以合并帕金森综合征和运动神经元病症状。
1.行为异常型FTD(bvFTD) 是最常见的FTD亚型。人格、情感和行为改变出现早且突出，并贯穿于疾病的全过程。患者常常表现为固执、易激惹或者情感淡漠，之后逐渐出现行为异常、举止不当，刻板行为，对外界漠然，无同情心以及冲动行为。部分患者可出现特征性的Kluver-Bucy综合征，表现为迟钝，淡漠；口部过度活动，把拿到手的任何东西都放入口中试探；易饥饿、过度饮食、肥胖等食性改变；性行为增加等。90%患者部分或完全缺乏自知力，尤其是男性患者。随着病情进展，患者会出现认知障碍；但较阿尔茨海默病的认知障碍轻，尤其是空间定向保存较好，但行为、判断和语言能力明显障碍。患者变得不能思考，言语减少，词汇贫乏，刻板语言和模仿语言，甚至缄默。晚期患者可以出现妄想以及感知觉障碍等精神症状，部分患者可以出现锥体系或锥体外系损害的表现。
2.原发性进行性失语(PPA) 包括PNFA和SD两种类型。PNFA多在60岁缓慢起病，表现为语言表达障碍，对话能力下降，语言减少，找词困难，语音和语法错误。患者不愿意交谈，喜欢听而不喜欢说，最后变得缄默不语，阅读和写作困难，但理解力相对保留，日常生活能力保留，行为和性格改变极为罕见。SD以语义记忆损害出现最早，并且最严重，患者语言流利、语法正确，但是不能理解单词含义，找词困难，语言不能被他人理解，丧失物品常识，伴有不同程度面孔失认，命名性失语是特异性表现。晚期可出现行为异常，但视空间、注意力和记忆力相对保留。
【辅助检查】
1.实验室检查 血、尿常规，血生化检查正常。目前尚缺乏敏感性和特异性俱佳的识别早期FTD的标志物，有研究提示FTD患者血清或CSF的tau/Aβ42水平降低，FTD-MND患者脑脊液TDP-43含量可能增高，GRN基因突变的FTD患者血清或CSF的颗粒体蛋白前体水平降低。
2.影像学检查 可见CT或者MRI有特征性的额叶和(或)前颞叶萎缩，脑回变窄、脑沟增宽，侧脑室额角扩大，额叶皮质和前颞极皮质变薄，而顶枕叶很少受累。上述改变可在疾病早期出现，多呈双侧不对称性。SPECT多表现为不对称性额、颞叶血流减少；PET多显示不对称性额、颞叶代谢减低，有利于本病的早期诊断。
3.神经心理学检查
可应用简易智能精神状态评估量表、额叶评估测验和剑桥认知功能评估量表等对FTLD进行初步筛查。
【诊断】
1.PNFA的临床诊断
至少具有下列核心特征之一：
(1)语言生成中的语法缺失。
(2)说话费力、断断续续、带有不一致的语音错误和失真(言语失用)。至少具有下列其他特征中的2个及以上：
1.对语法较复杂句子的理解障碍。
2.对词汇的理解保留。
3.对客体的语义知识保留。
2.有影像学检查支持的PNFA的诊断
应具有下列两项标准：
(1)符合PNFA的临床诊断。
(2)影像学检查必须至少具有以下结果中的1个及以上：
1.MRI显示明显的左侧额叶后部和岛叶萎缩。
2.SPECT或PET显示明显的左侧额叶后部和岛叶低灌注或代谢低下。
3.具有明确病理证据的 PNFA
应符合下列标准1以及标准2或3
(1)符合PNFA的临床诊断。
(2)特定的神经退行性病变的病理组织学证据(例如，FTLD-tau，FTLD-TDP、AD相关的病理改变)。
(3)存在已知的致病基因突变。
注：AD：阿尔茨海默病；FTLD：额颞叶变性；PPA：原发性进行性失语症
SD的诊断标准
1.SD的临床诊断
必须同时具有下列核心特征：
(1)命名障碍。
(2)词汇的理解障碍。同时具有下列标准的至少3项：
1.客体的语义知识障碍(低频率或低熟悉度的物品尤为明显)。
2.表层失读或失写。
3.复述功能保留。
4.言语生成(语法或口语)功能保留。
2.有影像学结果支持的SD
必须同时具有下列核心特征：
(1)SD的临床诊断。
(2)影像学检查显示以下结果中的至少一项：
1.显著的前颞叶萎缩。
2.SPECT 或PET显示有显著的前颞叶低灌注或代谢低下。
3.具有明确病理证据的SD
应符合下列标准1以及标准2或3：
(1)SD的临床诊断。
(2)特定的神经退行性病变的病理组织学证据(例如，FTLD-tau、FTLD-TDP，AD或其他相关的病理改变)。
(3)存在已知的致病基因突变。
注：AD：阿尔茨海默病；FTLD：额颞叶变性；PPA：原发性进行性失语症
1.神经系统退行性病变
必须存在行为和(或)认知功能进行性恶化才符合bvFTD的标准
2.疑似bvFTD
必须存在以下行为/认知表现(A-F)中的至少3项，且为持续性或复发性，而非单一或罕见事件
A.早期脱抑制行为【至少存在下列A1-A3中的1个】
A1.不恰当的社会行为
A2.缺乏礼仪或社会尊严感缺失
A3.冲动鲁莽或粗心大意
B.早期出现冷漠和(或)迟钝
C.早期出现缺乏同情/移情【至少存在下列C1、C2中的1个】
C1.对他人的需求和感觉缺乏反应
C2.缺乏兴趣、人际关系或个人情感
D.早期出现持续性/强迫性/刻板性行为【至少存在下列D1-D3中的1个】：
D1.简单重复的动作
D2.复杂强迫性/刻板性行为
D3.刻板语言
E.口欲亢进和饮食改变【至少存在下列E1-E3中的1个】：
E1.饮食好恶改变
E2.饮食过量，烟酒摄入量增加
E3.异食癖
F.神经心理表现：执行障碍合并相对较的记忆及视觉功能障碍【至少存在下列F1~F3中的1个】：
F1.执行功能障碍
F2.相对较轻的情景记忆障碍
F3.相对较轻的视觉功能障碍
3.可能为bvFTD必须存在下列所有症状(A-C)才符合标准
A.符合疑似bvFTD的标准
B.生活或社会功能受损(照料者证据，或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分的证据)
C.影像学结果符合bvFTD【至少存在下列C1-C2中的1个】
C1.CT或MRI显示额叶和(或)前颞叶萎缩
C2.PET或SPECT显示额叶和(或)前颞叶低灌注或低代谢
4.病理确诊为bvFTD
必须存在A标准以及B或C标准中的1项
A.符合疑似bvFTD或可能的bvFTD
B.活检或尸检有FTLD的组织病理学证据
C.存在已知的致病基因突变
5.bvFTD的排除标准
诊断 bvFTD 时标准A、B、C均必须为否定结果；疑似 bvFTD诊断时，标准C可为肯定结果
A.缺陷状态更有可能由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起
B.行为异常更符合精神病学诊断
C.生物标记物强烈提示AD或其他神经退行性病变
注：作为一般指南，“早期"指症状出现后的3年内
【鉴别诊断】
额颞叶痴呆（FTD）的鉴别诊断需与其他神经退行性疾病和精神病症区分。主要鉴别对象包括阿尔茨海默病（AD），AD以记忆障碍为主，而FTD早期表现为行为、语言异常；路易体痴呆（DLB）则以波动性认知障碍、视幻觉和帕金森症状为特征；进行性核上性麻痹（PSP）则伴有眼球运动障碍和姿势不稳。此外，还需排除精神疾病如抑郁症和精神分裂症，这些疾病虽可能有行为改变，但缺乏FTD的典型神经影像学表现。通过详细的临床评估、神经心理学测试和影像学检查（如MRI、PET），可帮助明确诊断。
【治疗】
本病目前尚无有效治疗方法，主要以对症治疗为主。乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效。对于易激惹、好动、有攻击行为的患者可以给予选择性5-HT再摄取抑制剂、小剂量地西泮等。如患者出现Kluver-Bucy综合征，应注意控制饮食。病程晚期主要是防止呼吸道、泌尿系统感染以及压疮等。有条件者可以由经过培训的看护者给予适当的生活及行为指导和对症处理。
【预后】
预后较差，病程5~12年，多死于肺部感染、泌尿系感染及压疮等并发症。
【病因及发病机制】
FTD的病因及发病机制尚不清楚。研究显示FTD患者额叶及颞叶皮质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能递质减少，脑组织及脑脊液中多巴胺释放亦有下降，胆碱能系统通常无异常。但近年已有学者发现在不具有Pick小体的FTD患者的颞叶中，毒覃碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少。这种胆碱受体神经元损害比突触前胆碱能神经元受损更为严重，并且胆碱酯酶抑制剂治疗无效。
大约30%~50%的FTD患者有遗传家族史，其中约50%的家族性FTD存在17号染色体微管结合蛋白tau基因(MAPT)和颗粒体蛋白(granulin，GRN)基因突变，在少数家系中还发现VCP、CHMP2B、TARDP和FUS基因突变。17号染色体连锁伴帕金森病的FTD(FTDP-17)是一种重要的家族性FTD亚型，由tau基因突变所致。tau是微管组装和稳定的关键蛋白，对神经系统的发育起重要作用。在成人大脑中，tau蛋白有6种异构体，其中3种有3个微管结合域，称为3R-tau；另外3种异构体有4个微管结合域，称为4R-tau。tau蛋白基因的突变可以导致tau蛋白过度磷酸化，影响微管形成，促使微管崩解，并在神经元内形成不溶性沉积物，引起神经元损害。PGRN蛋白是广泛表达的多功能生长因子，对个体发育、细胞周期进展、损伤修复和炎症都起重要作用，PGRN基因突变可导致其功能下降或丧失。
【病理】
FTD的共同病理特征是额颞叶变性(frontotemporallobedegeneration，FTLD)，在大体标本上的主要病理特征是脑萎缩，主要累及额叶和(或)颞叶，通常表现为双侧不对称性，多数患者左半球受累严重，杏仁核萎缩较海马明显，灰质和白质均可受累，侧脑室呈轻、中度扩大。组织学可见萎缩脑叶皮质各层的神经元数目均明显减少，尤以Ⅱ，Ⅲ层最为显著，残存神经元多呈不同程度的变性和萎缩；皮质以及皮质下白质星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变。
按细胞内的异常沉积蛋白质的不同，FTLD分为三种主要亚型：
1.FTLD-tau占所有FTLD病例的40%，又可以分为3R-tau和4R-tau两个亚组；3R-tau见于Pick病，4R-tau见于FTDP-17，均属于tau蛋白病的范畴，tau蛋白病还包括进行性核上性麻痹和皮质基底核变性综合征等。
2.FTLD-TDP占所有FTLD病例的50%，见于FTD-MND、SD和部分bvFTD。
3.FTLD-fus占所有FTLD病例的10%，也是额颞叶变性中的一个重要类型。
【临床表现】
发病年龄在45-70岁，绝大部分患者在65岁以前发病，无明显性别差异。起病隐匿，进展缓慢。40%的bvFTD患者有家族史，而SD患者的家族史罕见。临床上以明显的人格、行为改变和语言障碍为特征，可以合并帕金森综合征和运动神经元病症状。
1.行为异常型FTD(bvFTD) 是最常见的FTD亚型。人格、情感和行为改变出现早且突出，并贯穿于疾病的全过程。患者常常表现为固执、易激惹或者情感淡漠，之后逐渐出现行为异常、举止不当，刻板行为，对外界漠然，无同情心以及冲动行为。部分患者可出现特征性的Kluver-Bucy综合征，表现为迟钝，淡漠；口部过度活动，把拿到手的任何东西都放入口中试探；易饥饿、过度饮食、肥胖等食性改变；性行为增加等。90%患者部分或完全缺乏自知力，尤其是男性患者。随着病情进展，患者会出现认知障碍；但较阿尔茨海默病的认知障碍轻，尤其是空间定向保存较好，但行为、判断和语言能力明显障碍。患者变得不能思考，言语减少，词汇贫乏，刻板语言和模仿语言，甚至缄默。晚期患者可以出现妄想以及感知觉障碍等精神症状，部分患者可以出现锥体系或锥体外系损害的表现。
2.原发性进行性失语(PPA) 包括PNFA和SD两种类型。PNFA多在60岁缓慢起病，表现为语言表达障碍，对话能力下降，语言减少，找词困难，语音和语法错误。患者不愿意交谈，喜欢听而不喜欢说，最后变得缄默不语，阅读和写作困难，但理解力相对保留，日常生活能力保留，行为和性格改变极为罕见。SD以语义记忆损害出现最早，并且最严重，患者语言流利、语法正确，但是不能理解单词含义，找词困难，语言不能被他人理解，丧失物品常识，伴有不同程度面孔失认，命名性失语是特异性表现。晚期可出现行为异常，但视空间、注意力和记忆力相对保留。
【辅助检查】
1.实验室检查 血、尿常规，血生化检查正常。目前尚缺乏敏感性和特异性俱佳的识别早期FTD的标志物，有研究提示FTD患者血清或CSF的tau/Aβ42水平降低，FTD-MND患者脑脊液TDP-43含量可能增高，GRN基因突变的FTD患者血清或CSF的颗粒体蛋白前体水平降低。
2.影像学检查 可见CT或者MRI有特征性的额叶和(或)前颞叶萎缩，脑回变窄、脑沟增宽，侧脑室额角扩大，额叶皮质和前颞极皮质变薄，而顶枕叶很少受累。上述改变可在疾病早期出现，多呈双侧不对称性。SPECT多表现为不对称性额、颞叶血流减少；PET多显示不对称性额、颞叶代谢减低，有利于本病的早期诊断。
3.神经心理学检查
可应用简易智能精神状态评估量表、额叶评估测验和剑桥认知功能评估量表等对FTLD进行初步筛查。
【诊断】
1.PNFA的临床诊断
至少具有下列核心特征之一：
(1)语言生成中的语法缺失。
(2)说话费力、断断续续、带有不一致的语音错误和失真(言语失用)。至少具有下列其他特征中的2个及以上：
1.对语法较复杂句子的理解障碍。
2.对词汇的理解保留。
3.对客体的语义知识保留。
2.有影像学检查支持的PNFA的诊断
应具有下列两项标准：
(1)符合PNFA的临床诊断。
(2)影像学检查必须至少具有以下结果中的1个及以上：
1.MRI显示明显的左侧额叶后部和岛叶萎缩。
2.SPECT或PET显示明显的左侧额叶后部和岛叶低灌注或代谢低下。
3.具有明确病理证据的 PNFA
应符合下列标准1以及标准2或3
(1)符合PNFA的临床诊断。
(2)特定的神经退行性病变的病理组织学证据(例如，FTLD-tau，FTLD-TDP、AD相关的病理改变)。
(3)存在已知的致病基因突变。
注：AD：阿尔茨海默病；FTLD：额颞叶变性；PPA：原发性进行性失语症
SD的诊断标准
1.SD的临床诊断
必须同时具有下列核心特征：
(1)命名障碍。
(2)词汇的理解障碍。同时具有下列标准的至少3项：
1.客体的语义知识障碍(低频率或低熟悉度的物品尤为明显)。
2.表层失读或失写。
3.复述功能保留。
4.言语生成(语法或口语)功能保留。
2.有影像学结果支持的SD
必须同时具有下列核心特征：
(1)SD的临床诊断。
(2)影像学检查显示以下结果中的至少一项：
1.显著的前颞叶萎缩。
2.SPECT 或PET显示有显著的前颞叶低灌注或代谢低下。
3.具有明确病理证据的SD
应符合下列标准1以及标准2或3：
(1)SD的临床诊断。
(2)特定的神经退行性病变的病理组织学证据(例如，FTLD-tau、FTLD-TDP，AD或其他相关的病理改变)。
(3)存在已知的致病基因突变。
注：AD：阿尔茨海默病；FTLD：额颞叶变性；PPA：原发性进行性失语症
1.神经系统退行性病变
必须存在行为和(或)认知功能进行性恶化才符合bvFTD的标准
2.疑似bvFTD
必须存在以下行为/认知表现(A-F)中的至少3项，且为持续性或复发性，而非单一或罕见事件
A.早期脱抑制行为【至少存在下列A1-A3中的1个】
A1.不恰当的社会行为
A2.缺乏礼仪或社会尊严感缺失
A3.冲动鲁莽或粗心大意
B.早期出现冷漠和(或)迟钝
C.早期出现缺乏同情/移情【至少存在下列C1、C2中的1个】
C1.对他人的需求和感觉缺乏反应
C2.缺乏兴趣、人际关系或个人情感
D.早期出现持续性/强迫性/刻板性行为【至少存在下列D1-D3中的1个】：
D1.简单重复的动作
D2.复杂强迫性/刻板性行为
D3.刻板语言
E.口欲亢进和饮食改变【至少存在下列E1-E3中的1个】：
E1.饮食好恶改变
E2.饮食过量，烟酒摄入量增加
E3.异食癖
F.神经心理表现：执行障碍合并相对较的记忆及视觉功能障碍【至少存在下列F1~F3中的1个】：
F1.执行功能障碍
F2.相对较轻的情景记忆障碍
F3.相对较轻的视觉功能障碍
3.可能为bvFTD必须存在下列所有症状(A-C)才符合标准
A.符合疑似bvFTD的标准
B.生活或社会功能受损(照料者证据，或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分的证据)
C.影像学结果符合bvFTD【至少存在下列C1-C2中的1个】
C1.CT或MRI显示额叶和(或)前颞叶萎缩
C2.PET或SPECT显示额叶和(或)前颞叶低灌注或低代谢
4.病理确诊为bvFTD
必须存在A标准以及B或C标准中的1项
A.符合疑似bvFTD或可能的bvFTD
B.活检或尸检有FTLD的组织病理学证据
C.存在已知的致病基因突变
5.bvFTD的排除标准
诊断 bvFTD 时标准A、B、C均必须为否定结果；疑似 bvFTD诊断时，标准C可为肯定结果
A.缺陷状态更有可能由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起
B.行为异常更符合精神病学诊断
C.生物标记物强烈提示AD或其他神经退行性病变
注：作为一般指南，“早期"指症状出现后的3年内
【鉴别诊断】
额颞叶痴呆（FTD）的鉴别诊断需与其他神经退行性疾病和精神病症区分。主要鉴别对象包括阿尔茨海默病（AD），AD以记忆障碍为主，而FTD早期表现为行为、语言异常；路易体痴呆（DLB）则以波动性认知障碍、视幻觉和帕金森症状为特征；进行性核上性麻痹（PSP）则伴有眼球运动障碍和姿势不稳。此外，还需排除精神疾病如抑郁症和精神分裂症，这些疾病虽可能有行为改变，但缺乏FTD的典型神经影像学表现。通过详细的临床评估、神经心理学测试和影像学检查（如MRI、PET），可帮助明确诊断。
【治疗】
本病目前尚无有效治疗方法，主要以对症治疗为主。乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效。对于易激惹、好动、有攻击行为的患者可以给予选择性5-HT再摄取抑制剂、小剂量地西泮等。如患者出现Kluver-Bucy综合征，应注意控制饮食。病程晚期主要是防止呼吸道、泌尿系统感染以及压疮等。有条件者可以由经过培训的看护者给予适当的生活及行为指导和对症处理。
【预后】
预后较差，病程5~12年，多死于肺部感染、泌尿系感染及压疮等并发症。
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