摘要
路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)是一种神经系统变性疾病，临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状。20世纪80年代前...
路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)是一种神经系统变性疾病，临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状。20世纪80年代前，路易体痴呆的病例报道并不多，直至后来细胞免疫组化方法的诞生使之检出率大幅度提高。有学者认为DLB发病仅次于AD，在神经变性病所致的痴呆中居第二位。
【病因与发病机制】
1.DLB的病因和发病机制尚未明确。多为散发，虽然偶有家族性发病，但是并没有明确的遗传倾向。病理提示Lewy体中的物质为α-突触核蛋白(α-synuclein)和泛素(ubiquitin)等，这些异常蛋白的沉积可能导致神经元功能紊乱和凋亡。
2.α-突触核蛋白基因突变 α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的前突触蛋白，以新皮质、海马、嗅球、纹状体和丘脑含量较高，基因在第4号染色体上。正常情况下α-突触核蛋白二级结构为α螺旋。研究证明，α-突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱。纤维状或凝团状的α-突触核蛋白积聚物，与其他蛋白质一起形成了某种包涵物，即通常所说的Lewy体。α-突触核蛋白基因有4个外显子，如209位的鸟嘌呤变成了腺嘌呤，即导致氨基酸序列53位的丙氨酸被苏氨酸替代，破坏了蛋白的α螺旋，而易于形成β片层结构，后者参与了蛋白质的自身聚集并形成淀粉样结构。Feany等采用转基因方法在果蝇表达野生型和突变型α-突触核蛋白，可观察到发育至成年后，表达突变型基因的果蝇出现运动功能障碍，脑干多巴胺能神经元丢失，神经元内出现Lewy体等。
3.Parkin基因突变 泛素-蛋白水解酶系统(ubiquitin-proteasome system)存在于真核细胞的内质网和细胞质内，主要包括泛素和蛋白水解酶两种物质，它们能高效、高选择性地降解细胞内受损伤的蛋白，避免异常蛋白的沉积，因此发挥重要的蛋白质质量控制作用。在此过程中，受损蛋白必须要和泛素结合才能被蛋白水解酶识别，该过程称为泛素化。泛素化需要多种酶的参与，其中有一种酶称为底物识别蛋白(Parkin蛋白或E3酶)，该酶由Parkin基因编码。如果Parkin基因突变导致底物识别蛋白功能损害或丧失，则上述变异的α-突触核蛋白不能被泛素化降解而在细胞内聚集，最终引起细胞死亡。
【病理】
大体观察可以见到中脑黑质颜色变化、基底节区的萎缩。大脑半球的萎缩程度与正常老人相近。1912年德国病理学家Lewy首先发现路易体。这是一种见于神经元内圆形嗜酸性(HE染色)的包涵体，它们弥漫分布于大脑皮质，并深入边缘系统(海马和杏仁核等)、黑质或脑干其他核团。20世纪80年代通过细胞免疫染色方法发现Lewy体内含有泛素蛋白，以后又用抗α-突触核蛋白抗体进行免疫标记，使诊断率进一步提高。
Lewy体并不为DLB所特有，帕金森病等神经退行性疾病也可出现；另外DLB神经元中或脑内可能还有以下非特异性变化：神经炎性斑、神经原纤维缠结、局部神经元丢失、微空泡变、突触消失、神经递质枯竭等，这些变化在帕金森病和AD也可见到，但分布和严重程度不一，因此可以鉴别。
【临床表现】
DLB发病年龄在50~85岁，临床表现可归结为3个核心症状：波动性认知障碍、视幻觉和帕金森综合征。
1.波动性认知障碍(fluctuating cognition) 认知功能损害常表现为执行功能(executive func-tion)和视空间功能障碍(visuospatial impairment)，而近事记忆功能早期受损较轻。视空间功能障碍常表现得比较突出，患者很可能在一个熟悉的环境中迷路，比如在吃饭的间隙去洗手间，出来后可能无法找到回自己餐桌的路。
相对于AD渐进性恶化的病程，DLB的临床表现具有波动性。患者常出现突发而又短暂的认知障碍，可持续几分钟，几小时或几天，之后又戏剧般地恢复。比如一个患者在和别人正常对话，突然沉默不语，两眼发直，几小时后突然好转。患者本人对此可有特征性的主观描述“忽然什么都不知道了，如同坠入云里雾里”，在此期间患者认知功能、定向能力、语言能力、视空间能力、注意力和判断能力都有下降。
2.视幻觉 (visual hallucination) 50%-80%的患者在疾病早期就有视幻觉。视幻觉的内容活灵活现，但不一定是痛苦恐怖的印象，有时甚至是愉快的幻觉，以至患者乐意接受。早期患者可以分辨出幻觉和实物，比较常见的描述包括在屋子内走动的侏儒和宠物等。视幻觉常在夜间出现。听幻觉、嗅幻觉也可存在，出现听幻觉时患者可能拿着未连线的电话筒畅聊，或者拿着亲友的照片窃窃私语。后期患者无法辨别幻觉，对于旁人否定会表现得很激惹。
3.帕金森综合征(Parkinsonism) 主要包括运动迟缓、肌张力增高和静止性震颤。与经典的帕金森病相比，DLB的静止性震颤常常不太明显。
4.其他症状 有睡眠障碍、自主神经功能紊乱和性格改变等。快速动眼期睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder)被认为是DLB最早出现的症状。患者在快速动眼期睡眠会出现肢体运动和梦呓。自主神经功能紊乱常见的有体位性低血压、性功能障碍、便秘、尿潴留、多汗、少汗、晕厥、眼干口干等。自主神经紊乱可能由于脊髓侧角细胞损伤所致。性格改变常见的有攻击性增强、抑郁等。
【辅助检查】
1.实验室检查 DLB没有特异性的实验室检查方法，因此检查的目的是鉴别诊断。需要进行的检查有：血常规、甲状腺功能、维生素B12浓度﹑梅毒抗体、莱姆病抗体、HIV抗体检查等。
2.影像学检查 MRI和CT没有典型的表现，SPECT和PET发现DLB患者枕叶皮质代谢率下降，纹状体多巴胺能活性降低，有一定鉴别意义。
3.神经心理学检查 认知功能障碍主要表现在视空间功能障碍，比如让患者画钟面，虽然钟面上的数字、时针﹑分针和秒针一应俱全，但是相互间关系完全是混乱的，数字可能集中在一侧钟面，而时针分针长短不成比例。又比如画一幢立体的小屋，虽然各个部件齐全，但是空间关系错误，患者完全不顾及透视关系。
【诊断】
2005年McKeith等对DLB诊断标准进行了修订，具体如下：
1.诊断DLB必须具备的症状
(1)进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能。
(2)认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明显。
(3)疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显。
2.三个核心症状
如果同时具备以下三个特点之二则诊断为很可能的DLB，如只具备一个，则诊断为可能的 DLB。
(1)波动性认知功能障碍，患者的注意和警觉性变化明显。
(2)反复发作的详细成形的视幻觉。
(3)自发的帕金森综合征症状。
3.提示性症状 具备一个或一个以上的核心症状，同时还具备一个或一个以上的提示性症状，则诊断为很可能的DLB；无核心症状，但具备一个或一个以上的提示性症状可诊断为可能的DLB。
(1)REM期睡眠障碍。
(2)对抗精神病类药物过度敏感。
(3)SPECT或PET提示基底核多巴胺能活性降低。
4.支持证据(DLB患者经常出现，但是不具有诊断特异性的症状)
(1)反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失。
(2)自主神经功能紊乱(如直立性低血压、尿失禁)。
(3)其他感官的幻觉、错觉。
(4)系统性妄想。
(5)抑郁。
(6)CT或MRI提示颞叶结构完好。
(7)SPECT/PET提示枕叶皮质的代谢率降低。
(8)间碘苄胍(MIBG)闪烁扫描提示心肌摄取率降低。
(9)脑电图提示慢波，颞叶出现短阵尖波。
5.不支持DLB诊断的条件
(1)脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影像学证据。
(2)检查提示其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病。
(3)痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状。
6.对症状发生顺序的要求
对于路易体痴呆，痴呆症状一般早于或与帕金森综合征同时出现。对于明确的帕金森病患者合并的痴呆，应诊断为帕金森病痴呆。如果需要区别帕金森病痴呆和DLB，则应参照“1年原则”(1-year rule)，即帕金森症状出现后1年内发生痴呆，可考虑DLB，而1年后出现的痴呆应诊断为PDD。
【鉴别诊断】
路易体痴呆的鉴别诊断需重点区分阿尔茨海默病、帕金森病痴呆及额颞叶痴呆：与阿尔茨海默病相比，路易体痴呆早期出现波动性认知障碍（如注意力骤降）、生动视幻觉及帕金森综合征（运动迟缓/肌强直），且记忆损害相对较轻；与帕金森病痴呆的鉴别关键在于核心症状出现顺序（路易体痴呆认知障碍常在运动症状1年内出现，而帕金森病痴呆运动症状早于认知衰退数年）；与额颞叶痴呆的区别在于后者以行为异常或语言障碍为主，缺乏视幻觉及帕金森样症状。此外需排除药物性帕金森综合征（如抗精神病药引发）、克雅病（脑电图示周期性尖慢波）及血管性痴呆（影像学见明显缺血灶），脑脊液tau/Aβ42比值正常、DAT-SPECT显示纹状体多巴胺转运体摄取减少、心肌间碘苄胍闪烁扫描异常可支持路易体痴呆诊断。
【治疗】
目前尚无特异性治疗方法，用药主要是对症治疗。对于改善认知，目前疗效比较肯定的是胆碱酯酶抑制剂，可作为首选药物，多奈哌齐对改善视幻觉有一定作用，利斯的明对改善淡漠、焦虑、幻觉和错觉有效。同时，胆碱酯酶抑制剂对改善运动障碍也有一定效果。美金刚对于临床整体情况和行为障碍有轻度缓解作用。
当胆碱酯酶抑制剂对精神症状无效时，可谨慎选用新型非典型抗精神病药物如奥氮平、氯氮平、喹硫平，这些药物相对安全。经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于AD，但禁忌用于DLB。这类药物会加重运动障碍，导致全身肌张力增高，重者可出现抗精神药物恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome)而危及生命。选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用。
左旋多巴可加重视幻觉，对于改善DLB患者的帕金森症状疗效并不显著，故应当慎用。当运动障碍影响日常生活能力时，可酌情从最小剂量、缓慢增量给药。
【预后】
本病预后不佳。寿命预期为5-7年，较AD短。患者最终死因常为营养不良、肺部感染、摔伤、压疮等。
【病因与发病机制】
1.DLB的病因和发病机制尚未明确。多为散发，虽然偶有家族性发病，但是并没有明确的遗传倾向。病理提示Lewy体中的物质为α-突触核蛋白(α-synuclein)和泛素(ubiquitin)等，这些异常蛋白的沉积可能导致神经元功能紊乱和凋亡。
2.α-突触核蛋白基因突变 α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的前突触蛋白，以新皮质、海马、嗅球、纹状体和丘脑含量较高，基因在第4号染色体上。正常情况下α-突触核蛋白二级结构为α螺旋。研究证明，α-突触核蛋白基因突变可导致蛋白折叠错误和排列混乱。纤维状或凝团状的α-突触核蛋白积聚物，与其他蛋白质一起形成了某种包涵物，即通常所说的Lewy体。α-突触核蛋白基因有4个外显子，如209位的鸟嘌呤变成了腺嘌呤，即导致氨基酸序列53位的丙氨酸被苏氨酸替代，破坏了蛋白的α螺旋，而易于形成β片层结构，后者参与了蛋白质的自身聚集并形成淀粉样结构。Feany等采用转基因方法在果蝇表达野生型和突变型α-突触核蛋白，可观察到发育至成年后，表达突变型基因的果蝇出现运动功能障碍，脑干多巴胺能神经元丢失，神经元内出现Lewy体等。
3.Parkin基因突变 泛素-蛋白水解酶系统(ubiquitin-proteasome system)存在于真核细胞的内质网和细胞质内，主要包括泛素和蛋白水解酶两种物质，它们能高效、高选择性地降解细胞内受损伤的蛋白，避免异常蛋白的沉积，因此发挥重要的蛋白质质量控制作用。在此过程中，受损蛋白必须要和泛素结合才能被蛋白水解酶识别，该过程称为泛素化。泛素化需要多种酶的参与，其中有一种酶称为底物识别蛋白(Parkin蛋白或E3酶)，该酶由Parkin基因编码。如果Parkin基因突变导致底物识别蛋白功能损害或丧失，则上述变异的α-突触核蛋白不能被泛素化降解而在细胞内聚集，最终引起细胞死亡。
【病理】
大体观察可以见到中脑黑质颜色变化、基底节区的萎缩。大脑半球的萎缩程度与正常老人相近。1912年德国病理学家Lewy首先发现路易体。这是一种见于神经元内圆形嗜酸性(HE染色)的包涵体，它们弥漫分布于大脑皮质，并深入边缘系统(海马和杏仁核等)、黑质或脑干其他核团。20世纪80年代通过细胞免疫染色方法发现Lewy体内含有泛素蛋白，以后又用抗α-突触核蛋白抗体进行免疫标记，使诊断率进一步提高。
Lewy体并不为DLB所特有，帕金森病等神经退行性疾病也可出现；另外DLB神经元中或脑内可能还有以下非特异性变化：神经炎性斑、神经原纤维缠结、局部神经元丢失、微空泡变、突触消失、神经递质枯竭等，这些变化在帕金森病和AD也可见到，但分布和严重程度不一，因此可以鉴别。
【临床表现】
DLB发病年龄在50~85岁，临床表现可归结为3个核心症状：波动性认知障碍、视幻觉和帕金森综合征。
1.波动性认知障碍(fluctuating cognition) 认知功能损害常表现为执行功能(executive func-tion)和视空间功能障碍(visuospatial impairment)，而近事记忆功能早期受损较轻。视空间功能障碍常表现得比较突出，患者很可能在一个熟悉的环境中迷路，比如在吃饭的间隙去洗手间，出来后可能无法找到回自己餐桌的路。
相对于AD渐进性恶化的病程，DLB的临床表现具有波动性。患者常出现突发而又短暂的认知障碍，可持续几分钟，几小时或几天，之后又戏剧般地恢复。比如一个患者在和别人正常对话，突然沉默不语，两眼发直，几小时后突然好转。患者本人对此可有特征性的主观描述“忽然什么都不知道了，如同坠入云里雾里”，在此期间患者认知功能、定向能力、语言能力、视空间能力、注意力和判断能力都有下降。
2.视幻觉 (visual hallucination) 50%-80%的患者在疾病早期就有视幻觉。视幻觉的内容活灵活现，但不一定是痛苦恐怖的印象，有时甚至是愉快的幻觉，以至患者乐意接受。早期患者可以分辨出幻觉和实物，比较常见的描述包括在屋子内走动的侏儒和宠物等。视幻觉常在夜间出现。听幻觉、嗅幻觉也可存在，出现听幻觉时患者可能拿着未连线的电话筒畅聊，或者拿着亲友的照片窃窃私语。后期患者无法辨别幻觉，对于旁人否定会表现得很激惹。
3.帕金森综合征(Parkinsonism) 主要包括运动迟缓、肌张力增高和静止性震颤。与经典的帕金森病相比，DLB的静止性震颤常常不太明显。
4.其他症状 有睡眠障碍、自主神经功能紊乱和性格改变等。快速动眼期睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder)被认为是DLB最早出现的症状。患者在快速动眼期睡眠会出现肢体运动和梦呓。自主神经功能紊乱常见的有体位性低血压、性功能障碍、便秘、尿潴留、多汗、少汗、晕厥、眼干口干等。自主神经紊乱可能由于脊髓侧角细胞损伤所致。性格改变常见的有攻击性增强、抑郁等。
【辅助检查】
1.实验室检查 DLB没有特异性的实验室检查方法，因此检查的目的是鉴别诊断。需要进行的检查有：血常规、甲状腺功能、维生素B12浓度﹑梅毒抗体、莱姆病抗体、HIV抗体检查等。
2.影像学检查 MRI和CT没有典型的表现，SPECT和PET发现DLB患者枕叶皮质代谢率下降，纹状体多巴胺能活性降低，有一定鉴别意义。
3.神经心理学检查 认知功能障碍主要表现在视空间功能障碍，比如让患者画钟面，虽然钟面上的数字、时针﹑分针和秒针一应俱全，但是相互间关系完全是混乱的，数字可能集中在一侧钟面，而时针分针长短不成比例。又比如画一幢立体的小屋，虽然各个部件齐全，但是空间关系错误，患者完全不顾及透视关系。
【诊断】
2005年McKeith等对DLB诊断标准进行了修订，具体如下：
1.诊断DLB必须具备的症状
(1)进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能。
(2)认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明显。
(3)疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显。
2.三个核心症状
如果同时具备以下三个特点之二则诊断为很可能的DLB，如只具备一个，则诊断为可能的 DLB。
(1)波动性认知功能障碍，患者的注意和警觉性变化明显。
(2)反复发作的详细成形的视幻觉。
(3)自发的帕金森综合征症状。
3.提示性症状 具备一个或一个以上的核心症状，同时还具备一个或一个以上的提示性症状，则诊断为很可能的DLB；无核心症状，但具备一个或一个以上的提示性症状可诊断为可能的DLB。
(1)REM期睡眠障碍。
(2)对抗精神病类药物过度敏感。
(3)SPECT或PET提示基底核多巴胺能活性降低。
4.支持证据(DLB患者经常出现，但是不具有诊断特异性的症状)
(1)反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失。
(2)自主神经功能紊乱(如直立性低血压、尿失禁)。
(3)其他感官的幻觉、错觉。
(4)系统性妄想。
(5)抑郁。
(6)CT或MRI提示颞叶结构完好。
(7)SPECT/PET提示枕叶皮质的代谢率降低。
(8)间碘苄胍(MIBG)闪烁扫描提示心肌摄取率降低。
(9)脑电图提示慢波，颞叶出现短阵尖波。
5.不支持DLB诊断的条件
(1)脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影像学证据。
(2)检查提示其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病。
(3)痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状。
6.对症状发生顺序的要求
对于路易体痴呆，痴呆症状一般早于或与帕金森综合征同时出现。对于明确的帕金森病患者合并的痴呆，应诊断为帕金森病痴呆。如果需要区别帕金森病痴呆和DLB，则应参照“1年原则”(1-year rule)，即帕金森症状出现后1年内发生痴呆，可考虑DLB，而1年后出现的痴呆应诊断为PDD。
【鉴别诊断】
路易体痴呆的鉴别诊断需重点区分阿尔茨海默病、帕金森病痴呆及额颞叶痴呆：与阿尔茨海默病相比，路易体痴呆早期出现波动性认知障碍（如注意力骤降）、生动视幻觉及帕金森综合征（运动迟缓/肌强直），且记忆损害相对较轻；与帕金森病痴呆的鉴别关键在于核心症状出现顺序（路易体痴呆认知障碍常在运动症状1年内出现，而帕金森病痴呆运动症状早于认知衰退数年）；与额颞叶痴呆的区别在于后者以行为异常或语言障碍为主，缺乏视幻觉及帕金森样症状。此外需排除药物性帕金森综合征（如抗精神病药引发）、克雅病（脑电图示周期性尖慢波）及血管性痴呆（影像学见明显缺血灶），脑脊液tau/Aβ42比值正常、DAT-SPECT显示纹状体多巴胺转运体摄取减少、心肌间碘苄胍闪烁扫描异常可支持路易体痴呆诊断。
【治疗】
目前尚无特异性治疗方法，用药主要是对症治疗。对于改善认知，目前疗效比较肯定的是胆碱酯酶抑制剂，可作为首选药物，多奈哌齐对改善视幻觉有一定作用，利斯的明对改善淡漠、焦虑、幻觉和错觉有效。同时，胆碱酯酶抑制剂对改善运动障碍也有一定效果。美金刚对于临床整体情况和行为障碍有轻度缓解作用。
当胆碱酯酶抑制剂对精神症状无效时，可谨慎选用新型非典型抗精神病药物如奥氮平、氯氮平、喹硫平，这些药物相对安全。经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于AD，但禁忌用于DLB。这类药物会加重运动障碍，导致全身肌张力增高，重者可出现抗精神药物恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome)而危及生命。选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用。
左旋多巴可加重视幻觉，对于改善DLB患者的帕金森症状疗效并不显著，故应当慎用。当运动障碍影响日常生活能力时，可酌情从最小剂量、缓慢增量给药。
【预后】
本病预后不佳。寿命预期为5-7年，较AD短。患者最终死因常为营养不良、肺部感染、摔伤、压疮等。
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