摘要
多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一组成年期发病、散发性的神经系统变性疾病，临床表现为不同程度的自主神经功能障碍、对左旋多巴类药物反应不良的帕金森...
多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一组成年期发病、散发性的神经系统变性疾病，临床表现为不同程度的自主神经功能障碍、对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合征、小脑性共济失调和锥体束征等症状。由于在起病时累及这三个系统的先后不同，所以造成的临床表现各不相同。但随着疾病的发展，最终出现这三个系统全部损害的病理和临床表现。国外流行病学调查显示50岁以上人群中MSA的年发病率约为3/10万，中国尚无完整的流行病学资料。
【病因和发病机制】
1.病因不清。目前认为MSA的发病机制可能有两条途径：一是原发性少突胶质细胞病变假说，即先出现以α-突触核蛋白(α-synuclein)阳性包涵体为特征的少突胶质细胞变性，导致神经元髓鞘变性脱失，激活小胶质细胞，诱发氧化应激，进而导致神经元变性死亡；二是神经元本身α-突触核蛋白异常聚集，造成神经元变性死亡。α-突触核蛋白异常聚集的原因尚未明确，可能与遗传易感性和环境因素有关。
MSA患者很少有家族史，全基因组单核苷酸多态性关联分析显示，α-突触核蛋白基因(SNCA)rs11931074、rs3857059和rs3822086位点多态性可增加MSA患病风险。其他候选基因包括：tau蛋白基因(MAPT)、Parkin基因等。环境因素的作用尚不十分明确，有研究提示职业、生活习惯(如有机溶剂、塑料单体和添加剂暴露、重金属接触、从事农业工作)可能增加MSA发病风险，但这些危险因素尚未完全证实。
【病理】
MSA的病理学标志是在神经胶质细胞胞质内发现嗜酸性包涵体，其他特征性病理学发现还有神经元丢失和胶质细胞增生。病变主要累及纹状体-黑质系统、橄榄-脑桥-小脑系统和脊髓的中间内、外侧细胞柱和Onuf核。MSA包涵体的核心成分为α-突触核蛋白(α-synuclein)，是特有的病理特征。因此，MSA和帕金森病、路易体痴呆一起被归为突触核蛋白病(synucleinopathy)。
【临床表现】
成年期发病，50-60岁多见，平均发病年龄为54.2岁(31-78岁)，男性发病率稍高，缓慢起病，逐渐进展。首发症状多为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调，少数患者也有以肌萎缩起病的。不论以何种神经系统的症状群起病，当疾病进一步进展都会出现两个或多个系统的神经症状群。既往MSA包括Shy-Drager综合征(Shy-Drager syndrome，SDS)、纹状体黑质变性(striatonigral degeneration，SND)和橄榄脑桥小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy，OPCA)。目前MSA主要分为两种临床亚型，其中以帕金森综合征为突出表现的临床亚型称为MSA-P型，以小脑性共济失调为突出表现者称为MSA-C型。
1.自主神经功能障碍(autonomic dysfunction) 往往是首发症状，也是最常见的症状之一。常见的临床表现有：尿失禁、尿频、尿急和尿潴留、男性勃起功能障碍、体位性低血压、吞咽困难、瞳孔大小不等和Horner综合征、哮喘、呼吸暂停和呼吸困难，严重时需气管切开。斑纹和手凉是自主神经功能障碍所致，有特征性。男性最早出现的症状是勃起功能障碍，女性为尿失禁。
2.帕金森综合征(parkinsonism) 是MSA-P亚型的突出症状，也是其他亚型的常见症状之一。MSA帕金森综合征的特点主要表现为运动迟缓，肌强直和震颤，双侧同时受累，但可轻重不同。抗胆碱能药物可缓解部分症状，多数对左旋多巴(L-dopa)治疗反应不佳，1/3患者有效，但维持时间不长，且易出现异动症(dyskinesias)等不良反应。
3.小脑性共济失调(cerebellar ataxia) 是MSA-C亚型的突出症状，也是其他MSA亚型的常见症状之一。临床表现为进行性步态和肢体共济失调，从下肢开始，以下肢的表现为突出，并有明显的构音障碍和眼球震颤等小脑性共济失调。检查可发现下肢受累较重的小脑病损体征。当合并皮质脊髓束和锥体外系症状时常掩盖小脑体征的发现。
4.其他
(1)20%的患者出现轻度认知功能损害。
(2)常见吞咽困难、发音障碍等症状。
(3)睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、睡眠异常和REM睡眠行为异常等。
(4)其他锥体外系症状：肌张力障碍、腭阵挛和肌阵挛皆可见，手和面部刺激敏感的肌阵挛是MSA的特征性表现。
(5)部分患者出现肌肉萎缩，后期出现肌张力增高、腱反射亢进和巴宾斯基征，有时出现视神经萎缩。少数有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝视麻痹。
【辅助检查】
1.立卧位血压 测量平卧位和直立位的血压和心率，站立3分钟内血压较平卧时下降≥30/15mmHg，且心率无明显变化者为阳性(体位性低血压)。
2.膀胱功能评价 有助于早期发现神经源性膀胱功能障碍。尿动力学实验可发现逼尿肌反射兴奋性升高，尿道括约肌功能减退，疾病后期出现残余尿增加。膀胱B超有助于膀胱排空障碍的诊断。
3.肛门括约肌肌电图 往往出现失神经改变，此项检查正常有助于排除MSA。
4.123I-间碘苄胍(123I-MIBG)心肌显像 此检查有助于区分自主神经功能障碍是交感神经节前或节后病变。帕金森病患者心肌摄取123I-MIBG能力降低，而MSA患者交感神经节后纤维相对完整，无此改变。
5.影像学检查 MRI发现壳核、脑桥、小脑中脚和小脑等有明显萎缩，第四脑室、脑桥小脑脚池扩大。高场强(1.5T以上)MRI T2加权像可见壳核背外侧缘条带状弧形高信号、脑桥基底部“十字征”和小脑中脚高信号。18F-脱氧葡萄糖PET显示纹状体或脑干低代谢。
【诊断】
根据成年期缓慢起病、无家族史、临床表现为逐渐进展的自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调等症状及体征，应考虑本病。临床诊断可参照2008年修订的Gilman诊断标准。
1.很可能的MSA 成年起病(>30岁)、散发、进行性发展，同时具有以下表现：
(1)自主神经功能障碍：尿失禁伴男性勃起功能障碍，或体位性低血压(站立3分钟内血压较平卧时下降≥30/15mmHg)。
(2)下列两项之一：①对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合征(运动迟缓，伴强直、震颤或姿势反射障碍)；②小脑功能障碍：步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍。
2.可能的MSA 成年起病(>30岁)、散发、进行性发展，同时具有以下表现：
(1)下列两项之一：①帕金森综合征：运动迟缓，伴强直、震颤或姿势反射障碍；②小脑功能障碍：步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍。
(2)至少有1项提示自主神经功能障碍的表现：无其他原因解释的尿急、尿频或膀胱排空障碍，男性勃起功能障碍，或体位性低血压(但未达很可能MSA标准)。
(3)至少有1项下列表现
1)可能的MSA-P或MSA-C：①巴氏征阳性，伴腱反射活跃；②喘鸣。
2)可能的MSA-P：①进展迅速的帕金森综合征；②对左旋多巴类药物不敏感；③运动症状之后3年内出现姿势反射障碍；④步态共济失调、小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍；⑤运动症状之后5年内出现吞咽困难；⑥MRI显示壳核、小脑脑桥脚、脑桥或小脑萎缩；⑦FDG-PET显示壳核、脑干或小脑低代谢。
3)可能的MSA-C：①帕金森综合征(运动迟缓和强直)；②MRI显示壳核、小脑脑桥脚、脑桥萎缩；③FDG-PET显示壳核、脑干或小脑低代谢；④SPECT或PET显示黑质纹状体突触前多巴胺能纤维失神经改变。
3.确诊的MSA 需经脑组织尸检病理学证实在少突胶质细胞胞浆内存在以α突触核蛋白为主要成分的嗜酸性包涵体，并伴有橄榄脑桥小脑萎缩或黑质纹状体变性。
4.MSA的支持点和不支持点
支持点
1.口面部肌张力障碍
2.不相称的颈项前屈
3.脊柱严重前屈或(和)侧屈
4.手足挛缩
5.叹气样呼吸
6.严重的发音障碍
7.严重的构音障碍
8.新发或加重的打鼾
9.手足冰冷
10.强哭强笑
11.肌阵挛样姿势性或动作性震颤
不支持点
1.经典的搓丸样静止性震颤
2.临床符合周围神经病
3.非药物所致的幻觉
4.75岁以后发病
5.有共济失调或帕金森综合征家族史
6.符合DSM-Ⅳ痴呆诊断标准
7.提示多发性硬化的白质损害
【鉴别诊断】
在疾病早期，特别是临床上只表现为单一系统症状时，各亚型需要排除各自的相关疾患。在症状发展完全，累及多系统后，若能排除其他疾病则诊断不难。
1.MSA-P应与下列疾病鉴别
(1)血管性帕金森综合征(vascular parkinsonism，VP)：双下肢症状突出的帕金森综合征，表现为步态紊乱，并有锥体束征和假性延髓性麻痹。
(2)进行性核上性麻痹：特征表现有垂直性核上性眼肌麻痹，特别是下视麻痹。
(3)皮质基底节变性(corticobasal degeneration，CBD)：有异己手(肢)综合征(alien hand syndrome)、失用、皮质感觉障碍、不对称性肌强直、肢体肌张力障碍、刺激敏感的肌阵挛等有鉴别价值的临床表现。
(4)路易体痴呆：肌强直较运动缓慢和震颤更严重，较早出现的认知功能障碍，特别是注意力和警觉性波动易变最突出，自发性幻觉、对抗精神病药物过度敏感，极易出现锥体外系等不良反应。
2.MSA-C应与多种遗传性和非遗传性小脑性共济失调相鉴别。
【治疗】
目前尚无特异性治疗方法，主要是针对自主神经障碍和帕金森综合征进行对症治疗。
1.体位性低血压 首选非药物治疗，如弹力袜、高盐饮食、夜间抬高床头等。无效可选用药物治疗：①血管α-受体激动剂盐酸米多君，能迅速升高血压(30-60分钟)，给予2.5mg，每日2~3次，最大剂量是40mg/d，忌睡前服用(以免卧位高血压)；②氟氢可的松：可口服，0.1-0.6mg/d，也有改善低血压的效应；③另外有麻黄碱、非甾体抗炎药如吲哚美辛等。然而鉴于后两类药物副作用较多，不推荐用于MSA患者的体位性低血压的常规治疗。
2.排尿功能障碍 曲司氯铵(20mg，每日2次)、奥昔布宁(2.5-5mg，每日2~3次)、托特罗定(2mg，每日2次)能改善早期出现的逼尿肌痉挛症状。
3.帕金森综合征 左旋多巴对少数患者有效，多巴胺受体激动剂无显著疗效；帕罗西汀可能有助于改善患者的运动功能；双侧丘脑底核高频刺激对少数MSA-P亚型患者可能有效。
4.其他 肌张力障碍可选用肉毒杆菌毒素。
【预后】
诊断为MSA的患者多数预后不良。从首发症状进展到运动障碍(锥体系、锥体外系和小脑性运动障碍)和自主神经系统功能障碍的平均时间为2年(1-10年)；从发病到需要协助行走、轮椅、卧床不起和死亡的平均间隔时间各自为3年、5年、8年和9年。研究显示，MSA对自主神经系统的损害越重，患者的预后越差。
【病因和发病机制】
1.病因不清。目前认为MSA的发病机制可能有两条途径：一是原发性少突胶质细胞病变假说，即先出现以α-突触核蛋白(α-synuclein)阳性包涵体为特征的少突胶质细胞变性，导致神经元髓鞘变性脱失，激活小胶质细胞，诱发氧化应激，进而导致神经元变性死亡；二是神经元本身α-突触核蛋白异常聚集，造成神经元变性死亡。α-突触核蛋白异常聚集的原因尚未明确，可能与遗传易感性和环境因素有关。
MSA患者很少有家族史，全基因组单核苷酸多态性关联分析显示，α-突触核蛋白基因(SNCA)rs11931074、rs3857059和rs3822086位点多态性可增加MSA患病风险。其他候选基因包括：tau蛋白基因(MAPT)、Parkin基因等。环境因素的作用尚不十分明确，有研究提示职业、生活习惯(如有机溶剂、塑料单体和添加剂暴露、重金属接触、从事农业工作)可能增加MSA发病风险，但这些危险因素尚未完全证实。
【病理】
MSA的病理学标志是在神经胶质细胞胞质内发现嗜酸性包涵体，其他特征性病理学发现还有神经元丢失和胶质细胞增生。病变主要累及纹状体-黑质系统、橄榄-脑桥-小脑系统和脊髓的中间内、外侧细胞柱和Onuf核。MSA包涵体的核心成分为α-突触核蛋白(α-synuclein)，是特有的病理特征。因此，MSA和帕金森病、路易体痴呆一起被归为突触核蛋白病(synucleinopathy)。
【临床表现】
成年期发病，50-60岁多见，平均发病年龄为54.2岁(31-78岁)，男性发病率稍高，缓慢起病，逐渐进展。首发症状多为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调，少数患者也有以肌萎缩起病的。不论以何种神经系统的症状群起病，当疾病进一步进展都会出现两个或多个系统的神经症状群。既往MSA包括Shy-Drager综合征(Shy-Drager syndrome，SDS)、纹状体黑质变性(striatonigral degeneration，SND)和橄榄脑桥小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy，OPCA)。目前MSA主要分为两种临床亚型，其中以帕金森综合征为突出表现的临床亚型称为MSA-P型，以小脑性共济失调为突出表现者称为MSA-C型。
1.自主神经功能障碍(autonomic dysfunction) 往往是首发症状，也是最常见的症状之一。常见的临床表现有：尿失禁、尿频、尿急和尿潴留、男性勃起功能障碍、体位性低血压、吞咽困难、瞳孔大小不等和Horner综合征、哮喘、呼吸暂停和呼吸困难，严重时需气管切开。斑纹和手凉是自主神经功能障碍所致，有特征性。男性最早出现的症状是勃起功能障碍，女性为尿失禁。
2.帕金森综合征(parkinsonism) 是MSA-P亚型的突出症状，也是其他亚型的常见症状之一。MSA帕金森综合征的特点主要表现为运动迟缓，肌强直和震颤，双侧同时受累，但可轻重不同。抗胆碱能药物可缓解部分症状，多数对左旋多巴(L-dopa)治疗反应不佳，1/3患者有效，但维持时间不长，且易出现异动症(dyskinesias)等不良反应。
3.小脑性共济失调(cerebellar ataxia) 是MSA-C亚型的突出症状，也是其他MSA亚型的常见症状之一。临床表现为进行性步态和肢体共济失调，从下肢开始，以下肢的表现为突出，并有明显的构音障碍和眼球震颤等小脑性共济失调。检查可发现下肢受累较重的小脑病损体征。当合并皮质脊髓束和锥体外系症状时常掩盖小脑体征的发现。
4.其他
(1)20%的患者出现轻度认知功能损害。
(2)常见吞咽困难、发音障碍等症状。
(3)睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、睡眠异常和REM睡眠行为异常等。
(4)其他锥体外系症状：肌张力障碍、腭阵挛和肌阵挛皆可见，手和面部刺激敏感的肌阵挛是MSA的特征性表现。
(5)部分患者出现肌肉萎缩，后期出现肌张力增高、腱反射亢进和巴宾斯基征，有时出现视神经萎缩。少数有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝视麻痹。
【辅助检查】
1.立卧位血压 测量平卧位和直立位的血压和心率，站立3分钟内血压较平卧时下降≥30/15mmHg，且心率无明显变化者为阳性(体位性低血压)。
2.膀胱功能评价 有助于早期发现神经源性膀胱功能障碍。尿动力学实验可发现逼尿肌反射兴奋性升高，尿道括约肌功能减退，疾病后期出现残余尿增加。膀胱B超有助于膀胱排空障碍的诊断。
3.肛门括约肌肌电图 往往出现失神经改变，此项检查正常有助于排除MSA。
4.123I-间碘苄胍(123I-MIBG)心肌显像 此检查有助于区分自主神经功能障碍是交感神经节前或节后病变。帕金森病患者心肌摄取123I-MIBG能力降低，而MSA患者交感神经节后纤维相对完整，无此改变。
5.影像学检查 MRI发现壳核、脑桥、小脑中脚和小脑等有明显萎缩，第四脑室、脑桥小脑脚池扩大。高场强(1.5T以上)MRI T2加权像可见壳核背外侧缘条带状弧形高信号、脑桥基底部“十字征”和小脑中脚高信号。18F-脱氧葡萄糖PET显示纹状体或脑干低代谢。
【诊断】
根据成年期缓慢起病、无家族史、临床表现为逐渐进展的自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调等症状及体征，应考虑本病。临床诊断可参照2008年修订的Gilman诊断标准。
1.很可能的MSA 成年起病(>30岁)、散发、进行性发展，同时具有以下表现：
(1)自主神经功能障碍：尿失禁伴男性勃起功能障碍，或体位性低血压(站立3分钟内血压较平卧时下降≥30/15mmHg)。
(2)下列两项之一：①对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合征(运动迟缓，伴强直、震颤或姿势反射障碍)；②小脑功能障碍：步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍。
2.可能的MSA 成年起病(>30岁)、散发、进行性发展，同时具有以下表现：
(1)下列两项之一：①帕金森综合征：运动迟缓，伴强直、震颤或姿势反射障碍；②小脑功能障碍：步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍。
(2)至少有1项提示自主神经功能障碍的表现：无其他原因解释的尿急、尿频或膀胱排空障碍，男性勃起功能障碍，或体位性低血压(但未达很可能MSA标准)。
(3)至少有1项下列表现
1)可能的MSA-P或MSA-C：①巴氏征阳性，伴腱反射活跃；②喘鸣。
2)可能的MSA-P：①进展迅速的帕金森综合征；②对左旋多巴类药物不敏感；③运动症状之后3年内出现姿势反射障碍；④步态共济失调、小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍；⑤运动症状之后5年内出现吞咽困难；⑥MRI显示壳核、小脑脑桥脚、脑桥或小脑萎缩；⑦FDG-PET显示壳核、脑干或小脑低代谢。
3)可能的MSA-C：①帕金森综合征(运动迟缓和强直)；②MRI显示壳核、小脑脑桥脚、脑桥萎缩；③FDG-PET显示壳核、脑干或小脑低代谢；④SPECT或PET显示黑质纹状体突触前多巴胺能纤维失神经改变。
3.确诊的MSA 需经脑组织尸检病理学证实在少突胶质细胞胞浆内存在以α突触核蛋白为主要成分的嗜酸性包涵体，并伴有橄榄脑桥小脑萎缩或黑质纹状体变性。
4.MSA的支持点和不支持点
支持点
1.口面部肌张力障碍
2.不相称的颈项前屈
3.脊柱严重前屈或(和)侧屈
4.手足挛缩
5.叹气样呼吸
6.严重的发音障碍
7.严重的构音障碍
8.新发或加重的打鼾
9.手足冰冷
10.强哭强笑
11.肌阵挛样姿势性或动作性震颤
不支持点
1.经典的搓丸样静止性震颤
2.临床符合周围神经病
3.非药物所致的幻觉
4.75岁以后发病
5.有共济失调或帕金森综合征家族史
6.符合DSM-Ⅳ痴呆诊断标准
7.提示多发性硬化的白质损害
【鉴别诊断】
在疾病早期，特别是临床上只表现为单一系统症状时，各亚型需要排除各自的相关疾患。在症状发展完全，累及多系统后，若能排除其他疾病则诊断不难。
1.MSA-P应与下列疾病鉴别
(1)血管性帕金森综合征(vascular parkinsonism，VP)：双下肢症状突出的帕金森综合征，表现为步态紊乱，并有锥体束征和假性延髓性麻痹。
(2)进行性核上性麻痹：特征表现有垂直性核上性眼肌麻痹，特别是下视麻痹。
(3)皮质基底节变性(corticobasal degeneration，CBD)：有异己手(肢)综合征(alien hand syndrome)、失用、皮质感觉障碍、不对称性肌强直、肢体肌张力障碍、刺激敏感的肌阵挛等有鉴别价值的临床表现。
(4)路易体痴呆：肌强直较运动缓慢和震颤更严重，较早出现的认知功能障碍，特别是注意力和警觉性波动易变最突出，自发性幻觉、对抗精神病药物过度敏感，极易出现锥体外系等不良反应。
2.MSA-C应与多种遗传性和非遗传性小脑性共济失调相鉴别。
【治疗】
目前尚无特异性治疗方法，主要是针对自主神经障碍和帕金森综合征进行对症治疗。
1.体位性低血压 首选非药物治疗，如弹力袜、高盐饮食、夜间抬高床头等。无效可选用药物治疗：①血管α-受体激动剂盐酸米多君，能迅速升高血压(30-60分钟)，给予2.5mg，每日2~3次，最大剂量是40mg/d，忌睡前服用(以免卧位高血压)；②氟氢可的松：可口服，0.1-0.6mg/d，也有改善低血压的效应；③另外有麻黄碱、非甾体抗炎药如吲哚美辛等。然而鉴于后两类药物副作用较多，不推荐用于MSA患者的体位性低血压的常规治疗。
2.排尿功能障碍 曲司氯铵(20mg，每日2次)、奥昔布宁(2.5-5mg，每日2~3次)、托特罗定(2mg，每日2次)能改善早期出现的逼尿肌痉挛症状。
3.帕金森综合征 左旋多巴对少数患者有效，多巴胺受体激动剂无显著疗效；帕罗西汀可能有助于改善患者的运动功能；双侧丘脑底核高频刺激对少数MSA-P亚型患者可能有效。
4.其他 肌张力障碍可选用肉毒杆菌毒素。
【预后】
诊断为MSA的患者多数预后不良。从首发症状进展到运动障碍(锥体系、锥体外系和小脑性运动障碍)和自主神经系统功能障碍的平均时间为2年(1-10年)；从发病到需要协助行走、轮椅、卧床不起和死亡的平均间隔时间各自为3年、5年、8年和9年。研究显示，MSA对自主神经系统的损害越重，患者的预后越差。
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