摘要
髓鞘( myelin sheath)是包裹在有髓神经纤维轴突外面的脂质细胞膜，由髓鞘形成细胞的细胞膜所组成。中枢神经系统(central nervous system,CNS)的髓鞘形成细胞是少突...
髓鞘(myelin sheath)是包裹在有髓神经纤维轴突外面的脂质细胞膜，由髓鞘形成细胞的细胞膜所组成。中枢神经系统(central nervous system,CNS)的髓鞘形成细胞是少突胶质细胞(oligodendrocytes)，周围神经系统的是施万细胞(Schwann cells)。髓鞘的主要生理作用是：①有利于神经冲动的快速传导；②对神经轴突起绝缘作用；③对神经轴突起保护作用。
中枢神经系统脱髓鞘疾病(CNS demyelinating diseases)是一组脑和脊髓髓鞘破坏或髓鞘脱失为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病理过程中具有特征性的表现，包括遗传性(髓鞘形成障碍性疾病)和获得性两大类。前者主要是由于遗传因素导致某些酶的缺乏引起的神经髓鞘磷脂代谢紊乱，统称为脑白质营养不良。包括异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、球样细胞脑白质营养不良和类纤维蛋白脑白质营养不良等。此类疾病比较罕见，临床表现各异，多有发育迟滞﹑智能进行性减退，惊厥，进行性瘫痪，肌张力变化，共济失调、视神经萎缩、眼球震颤，感音性耳聋及家族史等，确诊需要病理或酶学等检查。
获得性中枢神经系统脱髓鞘疾病又分为继发于其他疾病的脱髓鞘病和原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病。前者包括缺血-缺氧性疾病(如一氧化碳中毒后迟发性白质脑病)营养缺乏性疾病(如亚急性联合变性)脑桥中央髓鞘溶解症﹑病毒感染引起的疾病(如麻疹病毒感染后发生的亚急性硬化性全脑炎和乳头多瘤空泡病毒引起的进行性多灶性白质脑病)等。后者是临床上通常所指的中枢神经系统脱髓鞘病，主要包括中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinatingdiseases，IDDs)。IIDDs是一组在病因上与自身免疫相关，在病理上以中枢神经系统髓鞘脱失及炎症为主的疾病。由于疾病之间存在着组织学﹑影像学以及临床症候上的某些差异，构成了脱髓鞘病的一组疾病谱。除了多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，同心圆性硬化(Balo病)，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)等外，还包括临床孤立综合征(clinically isolatedsyndromes，CIS)等。常见的临床症状有肢体麻木，视力下降、肢体无力、大小便障碍等。这类疾病主要病理特点：①神经纤维髓鞘破坏，呈多发性小的播散性病灶，或由一个或多个病灶融合而成的较大病灶；②脱髓鞘病损分布于中枢神经系统白质，沿小静脉周围炎症细胞的袖套状浸润；③神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整，无沃勒变性或继发传导束变性。
多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。本病最常累及的部位为脑室周围近皮质，视神经、脊髓、脑干和小脑。主要临床特点为病灶的空间多发性(dissemination of lesions in space，DIS)和时间多发性(dissemination of lesions in time，DT)。
【病因学及发病机制】
1.病毒感染与自身免疫反应 MS病因及发病机制迄今不明，MS与儿童期接触的某种环境因素如病毒感染有关，曾高度怀疑一些病毒如EB病毒、人类疱疹病毒6型(HHV-6)、麻疹病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒I型(human T lymphotropic virus-I，HTLV-I)，但从未在MS患者脑组织证实或分离出病毒。
目前的资料支持MS是自身免疫性疾病。MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对髓鞘抗原的免疫反应所致，如针对自身髓鞘碱性蛋白(myelinbasicprotein，MBP)产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，临床上出现各种神经功能的障碍。
分子模拟(molecular mimicry)学说认为患者感染的病毒可能与MBP或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP、MOG等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近。推测(外界病原体)感染(机体)后体内激活T细胞并生成相应抗体，在攻击外界病原体的同时，其可与神经髓鞘多肽片段发生交叉(immune)反应从而导致脱髓鞘病变。
2.遗传因素 MS有明显的家族倾向，两同胞可同时罹患，约15%的MS患者有一个患病的亲属。患者的一级亲属患病风险较一般人群大12-15倍。MS遗传易感性可能受多数微效基因的相互作用影响，与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关。
3.环境因素 MS发病率随纬度增高而呈增加趋势，离赤道越远发病率越高，南北半球皆然。提示日照减少和维生素D缺乏可能会增加罹患MS的风险。MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛和新西兰南部，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。我国属于低发病区，与日本相似。
【病理】
MS病理特点为炎性脱髓鞘，进展阶段主要病理为神经元变性。病理可见中枢神经系统白质内多发性脱髓鞘斑块，多位于侧脑室周围，伴反应性神经胶质增生，也可有轴突损伤。病变可累及大脑白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。脑和脊髓冠状切面肉眼可见较多粉灰色分散的形态各异的脱髓鞘病灶，大小不一，直径为1~20mm，以半卵圆中心和脑室周围，尤其是侧脑室前角最多见。镜下可见急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，少突胶质细胞轻度变性和增生，可见小静脉周围炎性细胞(单核、淋巴和浆细胞)浸润。病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。
【临床表现】
1.年龄和性别 起病年龄多在20-40岁，10岁以下和50岁以上患者少见，男女患病之比约为1：2。
2.起病形式 以急性/亚急性起病多见，隐匿起病仅见于少数病例。
3.临床特征 绝大多数患者在临床上表现为空间和时间多发性。空间多发性是指病变部位的多发，时间多发性是指缓解-复发的病程。少数病例在整个病程中呈现单病灶征象。单相病程多见于以脊髓症候起病的缓慢进展型多发性硬化和临床少见的病势凶险的急性多发性硬化。
4.临床症状和体征 由于多发性硬化患者大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征多种多样，主要特点如下：
(1)肢体无力：最多见，大约50%的患者首发症状包括一个或多个肢体无力。运动障碍一般下肢比上肢明显，可为偏瘫、截瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。腱反射早期正常，以后可发展为亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。
(2)感觉异常：浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常。疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘病灶有关，具有显著特征性。亦可有深感觉障碍。
(3)眼部症状：常表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有时双眼同时受累。眼底检查早期可见视乳头水肿或正常，以后出现视神经萎缩。约30%的病例有眼肌麻痹及复视。眼球震颤多为水平性或水平加旋转性。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构(paramedian pontine reticular formation，PPRF)导致一个半综合征。
(4)共济失调：30%~40%的患者有不同程度的共济运动障碍，但Charcot三主征(眼震、意向性震颤和吟诗样语言)仅见于部分晚期多发性硬化患者。
(5)发作性症状：是指持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。发作性的神经功能障碍每次持续数秒至数分钟不等，频繁，过度换气、焦虑或维持肢体某种姿势可诱发，是多发性硬化比较特征性的症状之一。强直痉挛，感觉异常，构音障碍，共济失调，癫痫和疼痛不适是较常见的多发性硬化发作性症状。其中，局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，自颈部沿脊柱放散至大腿或足部，称为莱尔米特征(Lhermittesign)，是因屈颈时脊髓局部的牵拉力和压力升高、脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起。
(6)精神症状：在多发性硬化患者中较常见，多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝，智能低下、重复语言、猜疑和被害妄想等。可出现记忆力减退、注意力损害。
(7)其他症状：膀胱功能障碍是多发性硬化患者的主要痛苦之一，包括尿频、尿急、尿潴留、尿失禁，常与脊髓功能障碍合并出现。此外，男性多发性硬化患者还可出现原发性或继发性性功能障碍。
CIS定义为因首次发生的中枢神经系统脱髓鞘事件所导致的一组临床综合征，临床上既可表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎或某个解剖部位受累后症状体征(通常不包括脑干脑炎以外的其他脑炎)，亦可出现多部位同时受累的复合临床表现。常见的有视力下降、肢体麻木、肢体无力，大小便障碍等；病灶特点表现为时间上的孤立，且临床症状持续24小时以上。
多发性硬化尚可伴有周围神经损害和多种其他自身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力等。多发性硬化合并其他自身免疫性疾病的机制是由于机体的免疫调节障碍引起多个靶点受累的结果。
【临床分型】
美国多发性硬化协会1996年根据病程将MS分为以下四种亚型：复发缓解型MS(relapsing-remitting MS，RR-MS)、继发进展型MS(secondary progressive MS，SP-MS)、原发进展型MS(primary progressive MS，PP-MS)和进展复发型MS(progressive-relapsing MS，PR-MS)。该分型与MS的治疗决策有关：
复发缓解型MS：最常见，80%~85%的MS患者最初表现为复发缓解病程，以神经系统症状急性加重，伴完全或不完全缓解为特征
继发进展型MS：大约50%的RR-MS患者在发病约10年后，残疾持续进展，无复发，或伴有复发和不完全缓解
原发进展型MS：约占10%，发病时残疾持续进展，且持续至少1年，无复发
进展复发型MS：约占5%，发病时残疾持续进展，伴有复发和不完全缓解
注：复发型 MS(relapsing MS)包括RR-MS，PR-MS及伴有复发的SP-MS
【辅助检查】
脑脊液检查、磁共振成像和诱发电位三项检查对多发性硬化的诊断具有重要意义。
1.脑脊液(CSF)检查 可为原发进展型MS临床诊断以及MS的鉴别诊断提供的重要依据。
(1)CSF单个核细胞(mononuclear cell，MNC)数：轻度增高或正常，一般在15x10⁶/L以内，约1/3急性起病或恶化的病例可轻至中度增高，通常不超过50x10⁶/L，超过此值应考虑其他疾病而非MS。约40%MS病例CSF蛋白轻度增高。
(2)IgG鞘内合成检测：MS的CSF-lgG增高主要为CNS内合成，是CSF重要的免疫学检查。①CSF-IgG指数：是IgG鞘内合成的定量指标，约70%以上MS患者增高，测定这组指标也可计算CNS24小时IgG合成率，意义与IgG指数相似；②CSF-lgG寡克隆区带(oligoclonal bands，OB)：是IgG鞘内合成的定性指标，OB阳性率可达95%以上。应同时检测CSF和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如，且OB检测需用等电聚焦法检测方视为有效，才支持MS诊断。
2.诱发电位 包括视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)和体感诱发电位(SEP)等，50%-90%的MS患者可有一项或多项异常。
3.MRI检查 分辨率高，可识别无临床症状的病灶，使MS诊断不再只依赖临床标准。可见大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号，常见于侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心及胼胝体，或为融合斑，多位于侧脑室体部，视神经可见水肿、增粗；脑干、小脑和脊髓可见斑点状不规则T1低信号及T2高信号斑块；病程长的患者多数可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 ①从病史和神经系统检查，表明中枢神经系统白质内同时存在着两处以上的病灶。②起病年龄在10-50岁之间。③有缓解与复发交替的病史，每次发作持续24小时以上；或呈缓慢进展方式而病程至少1年以上。④可排除其他病因。如符合以上四项，可诊断为“临床确诊的多发性硬化”；如①、②中缺少一项，可诊断为“临床可能的多发性硬化”；如仅为一个发病部位，首次发作，诊断为"临床可疑的多发性硬化"。
目前国内外普遍采用的诊断标准有Poser诊断标准和McDonald诊断标准。Poser诊断标准于1983年提出，主要基于临床和实验室检查结果，分为临床确诊和实验室支持确诊两类，适用于多发性硬化症的诊断。McDonald诊断标准则于2001年首次发布，并经过多次修订，最新版本为2017年版，该标准结合了临床表现、磁共振成像（MRI）和脑脊液检查等多种手段，强调时间和空间的多发性，提高了诊断的敏感性和特异性，是目前国际上广泛应用的诊断标准。两者各有侧重，但McDonald标准因其更高的准确性和实用性，逐渐成为临床诊断的首选依据。
2.鉴别诊断
MS需与以下各类白质病变相鉴别：
(1)非特异性炎症：主要与中枢神经系统其他类型的脱髓鞘疾病如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和视神经脊髓炎(NMO)鉴别。还应注意与其他系统性疾病累及中枢神经系统鉴别，如桥本脑病、神经白塞病、神经系统结节病、狼疮脑病等。
(2)血管病：多发腔隙性脑梗死、CADASIL、各种原因造成的血管炎、脊髓硬脊膜动静脉瘘和动静脉畸形等，需通过活检、血管造影等鉴别。
(3)感染：包括莱姆病、HIV、结核、梅毒、Whipple病、热带痉挛性截瘫等，可结合病史、其他系统伴随表现、病原学检查、脑脊液实验室检验结果等进行鉴别。
(4)代谢性/中毒性：脑桥中央髓鞘溶解、Wernicke脑病，亚急性脊髓联合变性、放射性脑病、缺氧性脑病、CO中毒、药物中毒等。
(5)先天和遗传性疾病：脑白质营养不良、脊髓小脑变性、Friedreich共济失调、Arnold-Chiari畸形、线粒体病如MELAS，Leigh病、Leber病，可通过临床特点和基因检测协诊。
(6)肿瘤相关：原发中枢神经系统淋巴瘤、大脑胶质瘤病、脊髓肿瘤等；此类疾病临床及影像表现可与MS相似，必要时需通过活检进一步鉴别。
(7)其他：可逆性脑病、颈椎病脊髓型等。
【治疗】
多发性硬化的治疗包括急性发作期治疗、缓解期治疗即疾病修饰治疗(disease-modifying therapies，DMTs)和对症治疗。急性期治疗以减轻症状，尽快减轻神经功能缺失、残疾程度为主。疾病调节治疗以减少复发、减少脑和脊髓病灶数、延缓残疾累积及提高生存质量为主。
1.急性发作期治疗
(1)大剂量甲泼尼龙(methylprednisolone)冲击治疗是MS急性发作期的首选治疗方案，短期内能促进急性发病MS患者的神经功能恢复。治疗的原则为大剂量、短疗程，不主张小剂量长时间应用。临床上常用两种方法：①对于病情较轻者，甲泼尼龙1g/d加入生理盐水500ml，静脉滴注3~4小时，3-5天停药；②对于病情较严重者，从1g/d开始，共冲击3-5天，以后剂量阶梯依次减半，每个剂量使用2~3天，直至停药，原则上总疗程不超过3周。若在激素减量过程中病情再次加重或出现新的体征和(或)出现新的MRI病灶，可再次使用甲泼尼龙1g/d冲击治疗。任何形式的延长糖皮质激素用药对神经功能恢复无长期获益，并且可能导致严重不良反应。
(2)对激素治疗无效者和处于妊娠或产后阶段的患者，可选择静脉注射大剂量免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)或血浆置换(plasma exchange)治疗，但疗效尚不明确。IVIG用量为0.4g/(kg*d)，连续用5天为1个疗程，5天后如果没有疗效，则不建议患者继续使用；如果有疗效且疗效明显时，可继续每周使用1天，连用3~4周。血浆置换对既往无残疾的急性重症MS患者有一定治疗效果。
2.疾病免疫修饰治疗 针对不同时期的MS病理特点，应用疾病修饰药物(disease-modifying drugs，DMDs)进行长期治疗。对复发型MS，目标在于抑制和调节免疫，控制炎症，减少复发；对进展型MS，一方面要控制复发，一方面神经保护和神经修复可能有效。
(1)复发型MS：一线DMDs包括β-干扰素(interferon-β，IFN-β)和醋酸格拉默(glatiramer acetate，GA)；对疾病活动性较高或对一线DMDs治疗效果不佳的患者，可选用二线DMDs治疗，包括那他珠单抗(natalizumab)和米托蒽醌(mitoxantrone)。芬戈莫德(fingolimod)和特立氟胺(teriflunomide)是目前被美国FDA批准用于复发型MS患者的两种口服药物，口服DMDs能改善患者的依从性。其他药物包括硫唑嘌呤(azathioprine)和静注人免疫球蛋白(IVIG)。
1)β-干扰素：IFN-β能抑制T淋巴细胞的激活，减少炎性细胞穿透血脑屏障进入中枢神经系统。推荐用于治疗RR-MS患者，在欧洲也被批准用于治疗SP-MS。包括IFN-β1a和IFN-β1b两类重组制剂。IFN-β1a与人类生理性IFN-β结构基本无差异，IFN-β1b缺少一个糖基，17位上由丝氨酸取代了半胱氨酸。
IFN-β1a有两种规格，22μg(6MIU)和44μg(12MIU)，用法：44μg皮下注射，3次/周，不能耐受高剂量的患者，22μg(6MIU)皮下注射，3次/周。IFN-β1b常用剂量为250μg皮下注射，隔日1次。IFN-β1a和IFN-β1b通常均需持续用药2年以上，因MS患者使用干扰素-β治疗能产生中和抗体，通常用药3年后临床疗效下降。
常见不良反应为流感样症状(疲倦、寒战、发热、肌肉疼痛、出汗)及注射部位红肿、疼痛，大多数症状可逐渐消失，采用逐渐增量的方法可减少流感样症状的发生，睡前注射或注射前服用非甾体类抗炎药可减轻流感样症状。IFN-β禁用于妊娠或哺乳期妇女。
2)醋酸格拉默：一种结构类似于髓鞘碱性蛋白的合成氨基酸聚合物，可能通过激活其反应性Th2细胞，促进抗炎性细胞因子的产生，诱导髓鞘反应性T细胞的免疫耐受而发挥抗炎作用。被批准用于治疗RR-MS患者。用法：20mg皮下注射，1次/日。此药耐受性较好，但可引起局部注射反应，包括红肿、硬结、压痛、发热、瘙痒。
3)那他珠单抗：为重组a4-整合素(淋巴细胞表面的蛋白)单克隆抗体，a4-整合素与其在血脑屏障内皮细胞上的配体血管细胞黏附分子1结合后淋巴细胞方可进入中枢神经系统，因此那他珠单抗能阻止激活的T细胞通过血脑屏障。因其增加进行性多灶性白质脑病发生的风险，通常被推荐用于对其他治疗效果不佳或不能耐受的患者。用法：300mg静脉注射，每4周1次。
4)米托蒽醌：一种具有细胞毒性和免疫抑制作用的蒽醌衍生物。通过减少B淋巴细胞，抑制辅助性T淋巴细胞功能，促进抑制性T细胞的活性而发挥免疫抑制作用。推荐用于SP-MS、PR-MS患者及重症RR-MS患者。对心脏功能正常的患者，通常按12mg/m²给药，静脉滴注，每3个月一次，总累积剂量140mg/m²(大约为2-3年内8-12次给药剂量)。常见副作用包括胃肠道反应、肝功能异常、脱发、感染、白细胞和血板减少等，少见但严重的副作用包括心脏毒性和白血病，治疗期间需监测心脏功能、肝功能和血象。
5)芬戈莫德：一种针对淋巴细胞鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体的免疫调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的S1P受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，减少中枢神经系统内淋巴细胞的浸润。2010年被美国FDA批准用于治疗RR-MS患者。用法：0.5mg口服，1次/日。常见不良反应有头痛、流感、腹泻、背痛、肝转氨酶升高和咳嗽等。
6)特立氟胺：为来氟米特的活性产物，通过抑制线粒体内的二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)而抑制嘧啶合成，进而抑制淋巴细胞增殖。用法：7mg或14mg口服，1次/日。两种剂量均能降低复发率，高剂量能延缓残疾进展。常见不良反应有腹泻、肝功能损害、流感、恶心、脱发。妊娠妇女和缺乏有效避孕措施的育龄期妇女禁用。
7)硫唑嘌呤：具有细胞毒性及免疫抑制作用，对降低年复发率可能有效，但不能延缓残疾进展。对无条件应用一、二线DMDs或治疗无效的患者，在充分评估疗效/风险比的前提下，可选择硫唑嘌呤治疗。推荐剂量为1-2mg/(kg·d)口服，1-2次/日，用药期间需严密监测血常规及肝，肾功能，长期应用会增加恶性肿瘤发生的风险。
8)富马酸二甲酯(Dimethyl fumarate，DMF)：是一种治疗RR-MS的免疫抑制药物，主要是通过激活核转录因子Nrf2发挥其作用。用法：120mg口服，2次/日或240mg2次/日。常见不良反应包括恶心、腹泻、腹痛等胃肠道症状及面部潮红、头痛等。
9)利妥昔单抗(rituximab)：是一种B细胞CD20+抗原抑制剂单克隆抗体，可用于治疗RR-MS及SP-MS，用法：600mg/24周，共96周(4次)。不良反应为皮疹、头痛、瘙痒、心律失常、鼻炎、荨麻疹等。
10)奥他丽珠单抗(ocrelizumab)：是一种B细胞CD20+抗原抑制剂单克隆抗体，用于治疗RR-MS或PP-MS。用法：开始剂量：300mg静脉输注，两周以后给予第二次300mg静脉输注，随后剂量：每6个月600mg静脉输注。不良反应：皮肤瘙痒、头痛、呼吸道感染等。
11)阿仑单抗(alemtuzumab)：是一种靶向CD52细胞溶解单抗，适用于RR-MS、PP-MS特别是已对治疗MS两种或更多药物疗效不佳的患者。用法：第一疗程：12mg/d，静脉注射连续使用5天；第二疗程：在第一疗程之后1年静脉注射12mg/d，连续使用3天。常见的不良反应为：皮疹、头痛、发热、恶心、泌尿系感染，疲乏、失眠、关节炎等。
(2)继发进展型MS：米托蒽醌为目前被美国FDA批准用于治疗SP-MS的唯一药物，能延缓残疾进展。其他药物如环孢素A(cyclosporineA)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)可能有效。对不伴复发的SP-MS，目前治疗手段较少。
(3)原发进展型MS：目前尚无有效的治疗药物，主要是对症治疗和康复治疗。β-干扰素及血浆置换治疗无效。环孢素A、甲氨蝶呤、环磷酰胺可能有效。
3.对症治疗
(1)疲劳：药物治疗常用金刚烷胺(amantadine)或莫达非尼(modafinil)，用量均为100~200mg/d，早晨服用。职业治疗、物理治疗、心理干预及睡眠调节可能有一定作用。
(2)行走困难：中枢性钾通道拮抗剂达方吡啶(dalfampridine)，是一种能阻断神经纤维表面的钾离子通道的缓释制剂，2010年被美国FDA批准用来改善各种类型MS患者的行走能力。推荐剂量为10mg口服，2次/日，间隔12小时服用，24小时剂量不应超过20mg。常见不良反应包括泌尿道感染、失眠、头痛、恶心、背痛、灼热感、消化不良、鼻部及喉部刺痛等。
(3)膀胱功能障碍：可使用抗胆碱药物解除尿道痉挛，改善储尿功能，如索利那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)、非索罗定(fesoterodine)、奥昔布宁(oxybutynin)，此外，行为干预亦有一定效果。尿液排空功能障碍患者，可间断导尿，3~4次/日。混合性膀胱功能障碍患者，除间断导尿外，可联合抗胆碱药物或抗痉挛药物治疗，如巴氯芬(baclofen)、多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)等。(4)疼痛：对急性疼痛如Lhermittesign，卡马西平或苯妥英钠可能有效。度洛西汀(duloxetine)和普瑞巴林(pregabalin)对神经病理性疼痛可能有效。对慢性疼痛如痉挛性疼痛，可选用巴氯芬或替扎尼定(tizanidine)治疗。加巴喷丁(gabapentin)和阿米替林(amitriptyline)对感觉异常如烧灼感、紧束感、瘙痒感可能有效。配穿加压长袜或手套对缓解感觉异常可能也有一定效果。
(5)认知障碍：目前仍缺乏疗效肯定的治疗方法。可应用胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(donepezil)和认知康复治疗。
(6)抑郁：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物。心理治疗也有一定效果。
(7)其他症状：如男性患者勃起功能障碍可选用西地那非(sildenafil)治疗。眩晕症状可选择美克洛嗪(meclizine)、昂丹司琼(ondansetron)或东莨菪碱(scopolamine)治疗。
【预后】
急性发作后患者至少可部分恢复，但复发的频率和严重程度难以预测。提示预后良好的因素包括女性、40岁以前发病、单病灶起病、临床表现视觉或感觉障碍、最初2-5年的低复发率等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后较差。尽管最终可能导致某种程度功能障碍，但大多数MS患者预后较乐观，约半数患者发病后10年只遗留轻度或中度功能障碍，病后存活期可长达20-30年，但少数可于数年内死亡。
中枢神经系统脱髓鞘疾病(CNS demyelinating diseases)是一组脑和脊髓髓鞘破坏或髓鞘脱失为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病理过程中具有特征性的表现，包括遗传性(髓鞘形成障碍性疾病)和获得性两大类。前者主要是由于遗传因素导致某些酶的缺乏引起的神经髓鞘磷脂代谢紊乱，统称为脑白质营养不良。包括异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、球样细胞脑白质营养不良和类纤维蛋白脑白质营养不良等。此类疾病比较罕见，临床表现各异，多有发育迟滞﹑智能进行性减退，惊厥，进行性瘫痪，肌张力变化，共济失调、视神经萎缩、眼球震颤，感音性耳聋及家族史等，确诊需要病理或酶学等检查。
获得性中枢神经系统脱髓鞘疾病又分为继发于其他疾病的脱髓鞘病和原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病。前者包括缺血-缺氧性疾病(如一氧化碳中毒后迟发性白质脑病)营养缺乏性疾病(如亚急性联合变性)脑桥中央髓鞘溶解症﹑病毒感染引起的疾病(如麻疹病毒感染后发生的亚急性硬化性全脑炎和乳头多瘤空泡病毒引起的进行性多灶性白质脑病)等。后者是临床上通常所指的中枢神经系统脱髓鞘病，主要包括中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinatingdiseases，IDDs)。IIDDs是一组在病因上与自身免疫相关，在病理上以中枢神经系统髓鞘脱失及炎症为主的疾病。由于疾病之间存在着组织学﹑影像学以及临床症候上的某些差异，构成了脱髓鞘病的一组疾病谱。除了多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，同心圆性硬化(Balo病)，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)等外，还包括临床孤立综合征(clinically isolatedsyndromes，CIS)等。常见的临床症状有肢体麻木，视力下降、肢体无力、大小便障碍等。这类疾病主要病理特点：①神经纤维髓鞘破坏，呈多发性小的播散性病灶，或由一个或多个病灶融合而成的较大病灶；②脱髓鞘病损分布于中枢神经系统白质，沿小静脉周围炎症细胞的袖套状浸润；③神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整，无沃勒变性或继发传导束变性。
多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。本病最常累及的部位为脑室周围近皮质，视神经、脊髓、脑干和小脑。主要临床特点为病灶的空间多发性(dissemination of lesions in space，DIS)和时间多发性(dissemination of lesions in time，DT)。
【病因学及发病机制】
1.病毒感染与自身免疫反应 MS病因及发病机制迄今不明，MS与儿童期接触的某种环境因素如病毒感染有关，曾高度怀疑一些病毒如EB病毒、人类疱疹病毒6型(HHV-6)、麻疹病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒I型(human T lymphotropic virus-I，HTLV-I)，但从未在MS患者脑组织证实或分离出病毒。
目前的资料支持MS是自身免疫性疾病。MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对髓鞘抗原的免疫反应所致，如针对自身髓鞘碱性蛋白(myelinbasicprotein，MBP)产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，临床上出现各种神经功能的障碍。
分子模拟(molecular mimicry)学说认为患者感染的病毒可能与MBP或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP、MOG等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近。推测(外界病原体)感染(机体)后体内激活T细胞并生成相应抗体，在攻击外界病原体的同时，其可与神经髓鞘多肽片段发生交叉(immune)反应从而导致脱髓鞘病变。
2.遗传因素 MS有明显的家族倾向，两同胞可同时罹患，约15%的MS患者有一个患病的亲属。患者的一级亲属患病风险较一般人群大12-15倍。MS遗传易感性可能受多数微效基因的相互作用影响，与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关。
3.环境因素 MS发病率随纬度增高而呈增加趋势，离赤道越远发病率越高，南北半球皆然。提示日照减少和维生素D缺乏可能会增加罹患MS的风险。MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛和新西兰南部，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。我国属于低发病区，与日本相似。
【病理】
MS病理特点为炎性脱髓鞘，进展阶段主要病理为神经元变性。病理可见中枢神经系统白质内多发性脱髓鞘斑块，多位于侧脑室周围，伴反应性神经胶质增生，也可有轴突损伤。病变可累及大脑白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。脑和脊髓冠状切面肉眼可见较多粉灰色分散的形态各异的脱髓鞘病灶，大小不一，直径为1~20mm，以半卵圆中心和脑室周围，尤其是侧脑室前角最多见。镜下可见急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，少突胶质细胞轻度变性和增生，可见小静脉周围炎性细胞(单核、淋巴和浆细胞)浸润。病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。
【临床表现】
1.年龄和性别 起病年龄多在20-40岁，10岁以下和50岁以上患者少见，男女患病之比约为1：2。
2.起病形式 以急性/亚急性起病多见，隐匿起病仅见于少数病例。
3.临床特征 绝大多数患者在临床上表现为空间和时间多发性。空间多发性是指病变部位的多发，时间多发性是指缓解-复发的病程。少数病例在整个病程中呈现单病灶征象。单相病程多见于以脊髓症候起病的缓慢进展型多发性硬化和临床少见的病势凶险的急性多发性硬化。
4.临床症状和体征 由于多发性硬化患者大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征多种多样，主要特点如下：
(1)肢体无力：最多见，大约50%的患者首发症状包括一个或多个肢体无力。运动障碍一般下肢比上肢明显，可为偏瘫、截瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。腱反射早期正常，以后可发展为亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。
(2)感觉异常：浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常。疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘病灶有关，具有显著特征性。亦可有深感觉障碍。
(3)眼部症状：常表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有时双眼同时受累。眼底检查早期可见视乳头水肿或正常，以后出现视神经萎缩。约30%的病例有眼肌麻痹及复视。眼球震颤多为水平性或水平加旋转性。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构(paramedian pontine reticular formation，PPRF)导致一个半综合征。
(4)共济失调：30%~40%的患者有不同程度的共济运动障碍，但Charcot三主征(眼震、意向性震颤和吟诗样语言)仅见于部分晚期多发性硬化患者。
(5)发作性症状：是指持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。发作性的神经功能障碍每次持续数秒至数分钟不等，频繁，过度换气、焦虑或维持肢体某种姿势可诱发，是多发性硬化比较特征性的症状之一。强直痉挛，感觉异常，构音障碍，共济失调，癫痫和疼痛不适是较常见的多发性硬化发作性症状。其中，局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，自颈部沿脊柱放散至大腿或足部，称为莱尔米特征(Lhermittesign)，是因屈颈时脊髓局部的牵拉力和压力升高、脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起。
(6)精神症状：在多发性硬化患者中较常见，多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝，智能低下、重复语言、猜疑和被害妄想等。可出现记忆力减退、注意力损害。
(7)其他症状：膀胱功能障碍是多发性硬化患者的主要痛苦之一，包括尿频、尿急、尿潴留、尿失禁，常与脊髓功能障碍合并出现。此外，男性多发性硬化患者还可出现原发性或继发性性功能障碍。
CIS定义为因首次发生的中枢神经系统脱髓鞘事件所导致的一组临床综合征，临床上既可表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎或某个解剖部位受累后症状体征(通常不包括脑干脑炎以外的其他脑炎)，亦可出现多部位同时受累的复合临床表现。常见的有视力下降、肢体麻木、肢体无力，大小便障碍等；病灶特点表现为时间上的孤立，且临床症状持续24小时以上。
多发性硬化尚可伴有周围神经损害和多种其他自身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力等。多发性硬化合并其他自身免疫性疾病的机制是由于机体的免疫调节障碍引起多个靶点受累的结果。
【临床分型】
美国多发性硬化协会1996年根据病程将MS分为以下四种亚型：复发缓解型MS(relapsing-remitting MS，RR-MS)、继发进展型MS(secondary progressive MS，SP-MS)、原发进展型MS(primary progressive MS，PP-MS)和进展复发型MS(progressive-relapsing MS，PR-MS)。该分型与MS的治疗决策有关：
复发缓解型MS：最常见，80%~85%的MS患者最初表现为复发缓解病程，以神经系统症状急性加重，伴完全或不完全缓解为特征
继发进展型MS：大约50%的RR-MS患者在发病约10年后，残疾持续进展，无复发，或伴有复发和不完全缓解
原发进展型MS：约占10%，发病时残疾持续进展，且持续至少1年，无复发
进展复发型MS：约占5%，发病时残疾持续进展，伴有复发和不完全缓解
注：复发型 MS(relapsing MS)包括RR-MS，PR-MS及伴有复发的SP-MS
【辅助检查】
脑脊液检查、磁共振成像和诱发电位三项检查对多发性硬化的诊断具有重要意义。
1.脑脊液(CSF)检查 可为原发进展型MS临床诊断以及MS的鉴别诊断提供的重要依据。
(1)CSF单个核细胞(mononuclear cell，MNC)数：轻度增高或正常，一般在15x10⁶/L以内，约1/3急性起病或恶化的病例可轻至中度增高，通常不超过50x10⁶/L，超过此值应考虑其他疾病而非MS。约40%MS病例CSF蛋白轻度增高。
(2)IgG鞘内合成检测：MS的CSF-lgG增高主要为CNS内合成，是CSF重要的免疫学检查。①CSF-IgG指数：是IgG鞘内合成的定量指标，约70%以上MS患者增高，测定这组指标也可计算CNS24小时IgG合成率，意义与IgG指数相似；②CSF-lgG寡克隆区带(oligoclonal bands，OB)：是IgG鞘内合成的定性指标，OB阳性率可达95%以上。应同时检测CSF和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如，且OB检测需用等电聚焦法检测方视为有效，才支持MS诊断。
2.诱发电位 包括视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)和体感诱发电位(SEP)等，50%-90%的MS患者可有一项或多项异常。
3.MRI检查 分辨率高，可识别无临床症状的病灶，使MS诊断不再只依赖临床标准。可见大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号，常见于侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心及胼胝体，或为融合斑，多位于侧脑室体部，视神经可见水肿、增粗；脑干、小脑和脊髓可见斑点状不规则T1低信号及T2高信号斑块；病程长的患者多数可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 ①从病史和神经系统检查，表明中枢神经系统白质内同时存在着两处以上的病灶。②起病年龄在10-50岁之间。③有缓解与复发交替的病史，每次发作持续24小时以上；或呈缓慢进展方式而病程至少1年以上。④可排除其他病因。如符合以上四项，可诊断为“临床确诊的多发性硬化”；如①、②中缺少一项，可诊断为“临床可能的多发性硬化”；如仅为一个发病部位，首次发作，诊断为"临床可疑的多发性硬化"。
目前国内外普遍采用的诊断标准有Poser诊断标准和McDonald诊断标准。Poser诊断标准于1983年提出，主要基于临床和实验室检查结果，分为临床确诊和实验室支持确诊两类，适用于多发性硬化症的诊断。McDonald诊断标准则于2001年首次发布，并经过多次修订，最新版本为2017年版，该标准结合了临床表现、磁共振成像（MRI）和脑脊液检查等多种手段，强调时间和空间的多发性，提高了诊断的敏感性和特异性，是目前国际上广泛应用的诊断标准。两者各有侧重，但McDonald标准因其更高的准确性和实用性，逐渐成为临床诊断的首选依据。
2.鉴别诊断
MS需与以下各类白质病变相鉴别：
(1)非特异性炎症：主要与中枢神经系统其他类型的脱髓鞘疾病如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和视神经脊髓炎(NMO)鉴别。还应注意与其他系统性疾病累及中枢神经系统鉴别，如桥本脑病、神经白塞病、神经系统结节病、狼疮脑病等。
(2)血管病：多发腔隙性脑梗死、CADASIL、各种原因造成的血管炎、脊髓硬脊膜动静脉瘘和动静脉畸形等，需通过活检、血管造影等鉴别。
(3)感染：包括莱姆病、HIV、结核、梅毒、Whipple病、热带痉挛性截瘫等，可结合病史、其他系统伴随表现、病原学检查、脑脊液实验室检验结果等进行鉴别。
(4)代谢性/中毒性：脑桥中央髓鞘溶解、Wernicke脑病，亚急性脊髓联合变性、放射性脑病、缺氧性脑病、CO中毒、药物中毒等。
(5)先天和遗传性疾病：脑白质营养不良、脊髓小脑变性、Friedreich共济失调、Arnold-Chiari畸形、线粒体病如MELAS，Leigh病、Leber病，可通过临床特点和基因检测协诊。
(6)肿瘤相关：原发中枢神经系统淋巴瘤、大脑胶质瘤病、脊髓肿瘤等；此类疾病临床及影像表现可与MS相似，必要时需通过活检进一步鉴别。
(7)其他：可逆性脑病、颈椎病脊髓型等。
【治疗】
多发性硬化的治疗包括急性发作期治疗、缓解期治疗即疾病修饰治疗(disease-modifying therapies，DMTs)和对症治疗。急性期治疗以减轻症状，尽快减轻神经功能缺失、残疾程度为主。疾病调节治疗以减少复发、减少脑和脊髓病灶数、延缓残疾累积及提高生存质量为主。
1.急性发作期治疗
(1)大剂量甲泼尼龙(methylprednisolone)冲击治疗是MS急性发作期的首选治疗方案，短期内能促进急性发病MS患者的神经功能恢复。治疗的原则为大剂量、短疗程，不主张小剂量长时间应用。临床上常用两种方法：①对于病情较轻者，甲泼尼龙1g/d加入生理盐水500ml，静脉滴注3~4小时，3-5天停药；②对于病情较严重者，从1g/d开始，共冲击3-5天，以后剂量阶梯依次减半，每个剂量使用2~3天，直至停药，原则上总疗程不超过3周。若在激素减量过程中病情再次加重或出现新的体征和(或)出现新的MRI病灶，可再次使用甲泼尼龙1g/d冲击治疗。任何形式的延长糖皮质激素用药对神经功能恢复无长期获益，并且可能导致严重不良反应。
(2)对激素治疗无效者和处于妊娠或产后阶段的患者，可选择静脉注射大剂量免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)或血浆置换(plasma exchange)治疗，但疗效尚不明确。IVIG用量为0.4g/(kg*d)，连续用5天为1个疗程，5天后如果没有疗效，则不建议患者继续使用；如果有疗效且疗效明显时，可继续每周使用1天，连用3~4周。血浆置换对既往无残疾的急性重症MS患者有一定治疗效果。
2.疾病免疫修饰治疗 针对不同时期的MS病理特点，应用疾病修饰药物(disease-modifying drugs，DMDs)进行长期治疗。对复发型MS，目标在于抑制和调节免疫，控制炎症，减少复发；对进展型MS，一方面要控制复发，一方面神经保护和神经修复可能有效。
(1)复发型MS：一线DMDs包括β-干扰素(interferon-β，IFN-β)和醋酸格拉默(glatiramer acetate，GA)；对疾病活动性较高或对一线DMDs治疗效果不佳的患者，可选用二线DMDs治疗，包括那他珠单抗(natalizumab)和米托蒽醌(mitoxantrone)。芬戈莫德(fingolimod)和特立氟胺(teriflunomide)是目前被美国FDA批准用于复发型MS患者的两种口服药物，口服DMDs能改善患者的依从性。其他药物包括硫唑嘌呤(azathioprine)和静注人免疫球蛋白(IVIG)。
1)β-干扰素：IFN-β能抑制T淋巴细胞的激活，减少炎性细胞穿透血脑屏障进入中枢神经系统。推荐用于治疗RR-MS患者，在欧洲也被批准用于治疗SP-MS。包括IFN-β1a和IFN-β1b两类重组制剂。IFN-β1a与人类生理性IFN-β结构基本无差异，IFN-β1b缺少一个糖基，17位上由丝氨酸取代了半胱氨酸。
IFN-β1a有两种规格，22μg(6MIU)和44μg(12MIU)，用法：44μg皮下注射，3次/周，不能耐受高剂量的患者，22μg(6MIU)皮下注射，3次/周。IFN-β1b常用剂量为250μg皮下注射，隔日1次。IFN-β1a和IFN-β1b通常均需持续用药2年以上，因MS患者使用干扰素-β治疗能产生中和抗体，通常用药3年后临床疗效下降。
常见不良反应为流感样症状(疲倦、寒战、发热、肌肉疼痛、出汗)及注射部位红肿、疼痛，大多数症状可逐渐消失，采用逐渐增量的方法可减少流感样症状的发生，睡前注射或注射前服用非甾体类抗炎药可减轻流感样症状。IFN-β禁用于妊娠或哺乳期妇女。
2)醋酸格拉默：一种结构类似于髓鞘碱性蛋白的合成氨基酸聚合物，可能通过激活其反应性Th2细胞，促进抗炎性细胞因子的产生，诱导髓鞘反应性T细胞的免疫耐受而发挥抗炎作用。被批准用于治疗RR-MS患者。用法：20mg皮下注射，1次/日。此药耐受性较好，但可引起局部注射反应，包括红肿、硬结、压痛、发热、瘙痒。
3)那他珠单抗：为重组a4-整合素(淋巴细胞表面的蛋白)单克隆抗体，a4-整合素与其在血脑屏障内皮细胞上的配体血管细胞黏附分子1结合后淋巴细胞方可进入中枢神经系统，因此那他珠单抗能阻止激活的T细胞通过血脑屏障。因其增加进行性多灶性白质脑病发生的风险，通常被推荐用于对其他治疗效果不佳或不能耐受的患者。用法：300mg静脉注射，每4周1次。
4)米托蒽醌：一种具有细胞毒性和免疫抑制作用的蒽醌衍生物。通过减少B淋巴细胞，抑制辅助性T淋巴细胞功能，促进抑制性T细胞的活性而发挥免疫抑制作用。推荐用于SP-MS、PR-MS患者及重症RR-MS患者。对心脏功能正常的患者，通常按12mg/m²给药，静脉滴注，每3个月一次，总累积剂量140mg/m²(大约为2-3年内8-12次给药剂量)。常见副作用包括胃肠道反应、肝功能异常、脱发、感染、白细胞和血板减少等，少见但严重的副作用包括心脏毒性和白血病，治疗期间需监测心脏功能、肝功能和血象。
5)芬戈莫德：一种针对淋巴细胞鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体的免疫调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的S1P受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，减少中枢神经系统内淋巴细胞的浸润。2010年被美国FDA批准用于治疗RR-MS患者。用法：0.5mg口服，1次/日。常见不良反应有头痛、流感、腹泻、背痛、肝转氨酶升高和咳嗽等。
6)特立氟胺：为来氟米特的活性产物，通过抑制线粒体内的二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)而抑制嘧啶合成，进而抑制淋巴细胞增殖。用法：7mg或14mg口服，1次/日。两种剂量均能降低复发率，高剂量能延缓残疾进展。常见不良反应有腹泻、肝功能损害、流感、恶心、脱发。妊娠妇女和缺乏有效避孕措施的育龄期妇女禁用。
7)硫唑嘌呤：具有细胞毒性及免疫抑制作用，对降低年复发率可能有效，但不能延缓残疾进展。对无条件应用一、二线DMDs或治疗无效的患者，在充分评估疗效/风险比的前提下，可选择硫唑嘌呤治疗。推荐剂量为1-2mg/(kg·d)口服，1-2次/日，用药期间需严密监测血常规及肝，肾功能，长期应用会增加恶性肿瘤发生的风险。
8)富马酸二甲酯(Dimethyl fumarate，DMF)：是一种治疗RR-MS的免疫抑制药物，主要是通过激活核转录因子Nrf2发挥其作用。用法：120mg口服，2次/日或240mg2次/日。常见不良反应包括恶心、腹泻、腹痛等胃肠道症状及面部潮红、头痛等。
9)利妥昔单抗(rituximab)：是一种B细胞CD20+抗原抑制剂单克隆抗体，可用于治疗RR-MS及SP-MS，用法：600mg/24周，共96周(4次)。不良反应为皮疹、头痛、瘙痒、心律失常、鼻炎、荨麻疹等。
10)奥他丽珠单抗(ocrelizumab)：是一种B细胞CD20+抗原抑制剂单克隆抗体，用于治疗RR-MS或PP-MS。用法：开始剂量：300mg静脉输注，两周以后给予第二次300mg静脉输注，随后剂量：每6个月600mg静脉输注。不良反应：皮肤瘙痒、头痛、呼吸道感染等。
11)阿仑单抗(alemtuzumab)：是一种靶向CD52细胞溶解单抗，适用于RR-MS、PP-MS特别是已对治疗MS两种或更多药物疗效不佳的患者。用法：第一疗程：12mg/d，静脉注射连续使用5天；第二疗程：在第一疗程之后1年静脉注射12mg/d，连续使用3天。常见的不良反应为：皮疹、头痛、发热、恶心、泌尿系感染，疲乏、失眠、关节炎等。
(2)继发进展型MS：米托蒽醌为目前被美国FDA批准用于治疗SP-MS的唯一药物，能延缓残疾进展。其他药物如环孢素A(cyclosporineA)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)可能有效。对不伴复发的SP-MS，目前治疗手段较少。
(3)原发进展型MS：目前尚无有效的治疗药物，主要是对症治疗和康复治疗。β-干扰素及血浆置换治疗无效。环孢素A、甲氨蝶呤、环磷酰胺可能有效。
3.对症治疗
(1)疲劳：药物治疗常用金刚烷胺(amantadine)或莫达非尼(modafinil)，用量均为100~200mg/d，早晨服用。职业治疗、物理治疗、心理干预及睡眠调节可能有一定作用。
(2)行走困难：中枢性钾通道拮抗剂达方吡啶(dalfampridine)，是一种能阻断神经纤维表面的钾离子通道的缓释制剂，2010年被美国FDA批准用来改善各种类型MS患者的行走能力。推荐剂量为10mg口服，2次/日，间隔12小时服用，24小时剂量不应超过20mg。常见不良反应包括泌尿道感染、失眠、头痛、恶心、背痛、灼热感、消化不良、鼻部及喉部刺痛等。
(3)膀胱功能障碍：可使用抗胆碱药物解除尿道痉挛，改善储尿功能，如索利那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)、非索罗定(fesoterodine)、奥昔布宁(oxybutynin)，此外，行为干预亦有一定效果。尿液排空功能障碍患者，可间断导尿，3~4次/日。混合性膀胱功能障碍患者，除间断导尿外，可联合抗胆碱药物或抗痉挛药物治疗，如巴氯芬(baclofen)、多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)等。(4)疼痛：对急性疼痛如Lhermittesign，卡马西平或苯妥英钠可能有效。度洛西汀(duloxetine)和普瑞巴林(pregabalin)对神经病理性疼痛可能有效。对慢性疼痛如痉挛性疼痛，可选用巴氯芬或替扎尼定(tizanidine)治疗。加巴喷丁(gabapentin)和阿米替林(amitriptyline)对感觉异常如烧灼感、紧束感、瘙痒感可能有效。配穿加压长袜或手套对缓解感觉异常可能也有一定效果。
(5)认知障碍：目前仍缺乏疗效肯定的治疗方法。可应用胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(donepezil)和认知康复治疗。
(6)抑郁：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物。心理治疗也有一定效果。
(7)其他症状：如男性患者勃起功能障碍可选用西地那非(sildenafil)治疗。眩晕症状可选择美克洛嗪(meclizine)、昂丹司琼(ondansetron)或东莨菪碱(scopolamine)治疗。
【预后】
急性发作后患者至少可部分恢复，但复发的频率和严重程度难以预测。提示预后良好的因素包括女性、40岁以前发病、单病灶起病、临床表现视觉或感觉障碍、最初2-5年的低复发率等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后较差。尽管最终可能导致某种程度功能障碍，但大多数MS患者预后较乐观，约半数患者发病后10年只遗留轻度或中度功能障碍，病后存活期可长达20-30年，但少数可于数年内死亡。
谢谢赞赏！