摘要
遗传性共济失调(hereditaryataxia，HA)是一组以慢性进行性共济失调为特征的遗传变性疾病，约占神经遗传病的10%~15%。其特征包括明显的家族遗传背景和脊髓、小脑、脑...
遗传性共济失调(hereditaryataxia，HA)是一组以慢性进行性共济失调为特征的遗传变性疾病，约占神经遗传病的10%~15%。其特征包括明显的家族遗传背景和脊髓、小脑、脑干损害为主的病理改变。此外脊神经、脑神经、交感神经、基底节、丘脑、下丘脑、大脑皮质等均可受累。发病年龄多在20~40岁，但也有婴幼儿及老年发病者。临床上常伴有复杂多变的其他系统损害所致的症状和体征，即使同一家族的患者也可以表现出高度的临床异质性。大部分遗传性共济失调的病因和发病机制尚未阐明，酶缺乏、生化缺陷、三核苷酸动态突变、线粒体功能缺陷、DNA修复功能缺陷、离子通道基因突变等与发病有关。
根据遗传方式可将遗传性共济失调分为：①常染色体显性遗传性共济失调，最常见，如脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)、齿状核-红核-苍白球-丘脑底核萎缩(DRPLA)、发作性共济失调、遗传性痉挛性共济失调等；②常染色体隐性遗传性共济失调，如Friedreich型共济失调、共济失调-毛细血管扩张症等；③X连锁遗传性共济失调；④伴有线粒体疾病的共济失调。
一、Friedreich型共济失调
Friedreich型共济失调(Friedreichataxia，FRDA)是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调，由Friedreich(1863年)首先报道。欧美地区多见，东亚(包括中国)罕见，人群患病率是2/10万，近亲结婚发病率高。主要临床特征为儿童期发病，进行性上肢和步态共济失调伴锥体束征、构音障碍、深感觉丧失、弓形足和心脏损害等。
【病因及发病机制】
绝大多数情况下，Friedreich型共济失调是由于9号染色体长臂9ql3-21.1上的frataxin基因内含子区内GAA三核苷酸序列扩增突变所致。正常人GAA重复扩增的次数少于42次，而Friedreich型共济失调的患者重复扩增的次数或长度达到66~1700个拷贝，形成异常螺旋结构抑制基因的转录，frataxin蛋白表达水平减少和功能丧失，导致脊髓、小脑和心脏等部位的细胞分化、代谢障碍而发病。
【病理】
脊髓变细，尤其是胸段，后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，有髓纤维脱失，胶质细胞增生。腰骶段神经节和Clarke柱的神经细胞丢失，后根变薄。面神经、迷走神经、舌下神经核团的细胞数目减少，小脑齿状核和皮质受累较轻。周围神经脱髓鞘，大量的有髓纤维消失。心肌纤维肥厚变性，含有铁反应阳性颗粒，伴有纤维性结缔组织增生。心肌纤维肥厚变性，含有铁反应阳性颗粒，伴有纤维性结缔组织增生。
【临床表现】
发病年龄通常是4~15岁，偶见婴儿和50岁以后起病，男女均可以受累。首发症状一般是进行性的步态共济失调，通常是双下肢同时受累，表现为站立不稳和行走困难，症状明显时，有感觉性和小脑性共济失调并存。患者站立时足距增宽，左右摇晃，Romberg征阳性，行走时摇摆不定，头部经常有震颤。数月或数年后出现双上肢的共济失调，有动作性和意向性震颤。最后出现构音障碍、言语缓慢、含糊不清，有暴发性，甚至是难以理解的言语。可伴有耳聋、眩晕、视神经萎缩和面肌轻度无力。呼吸和吞咽动作也可以因为共济失调而受到影响。疾病后期可见轻度肌萎缩。括约肌功能通常不受累。智力一般正常。神经科查体可有水平性眼球震颤，眼球运动不受限，瞳孔反射存在。早期位置觉和振动觉减退，后期有触觉、痛温觉轻度减退。几乎所有患者腱反射早期消失，巴宾斯基征阳性和屈肌痉挛，腹壁反射保留。可见弓形足和脊柱后侧凸畸形。
约半数以上的患者可出现心肌病，是Friedreich型共济失调的一个突出特点，许多患者死于心律失常或充血性心力衰竭。脊柱的后侧凸畸形可以导致限制性呼吸功能障碍，也是死亡的一个原因。此外，也可伴有糖尿病或糖耐量异常。
Friedreich 共济失调反射保留型(Friedreich ataxia with retained reflexes，FARR)为Friedreich型共济失调的一个变异型，患者腱反射保留，甚至亢进，伴有肢体痉挛，没有脊柱后侧凸和心脏病，预后较好。另一个变异型是晚发型(late-onset Friedreich ataxia，LOFA)，在25岁以后起病，骨骼畸形的发生率低，视觉诱发电位正常，病程进展较慢，也有在40岁以后起病的晚发型(very-late-onset Friedreich ataxia，VLOFA)，这些变异型的扩增次数一般在600次以下。
【辅助检查】
心电图可以发现心室肥厚、心律失常、心脏传导阻滞；超声心动图可以发现对称性、向心性、肥厚性心肌病；X线片可以显示心脏大小和脊柱畸形；MRI上可以显示脊髓变细，一般没有明显的小脑萎缩。神经电生理检查可见感觉神经的传导速度正常而波幅显著下降甚至消失。视觉诱发电位的异常提示有视神经受累。基因检测FRDA基因GAA的扩增次数可协助诊断。
【诊断】
根据儿童或少年期起病，呈常染色体隐性遗传，自下肢向上肢发展的进行性共济失调，明显的深感觉障碍，腱反射消失等，通常可以诊断，如有构音障碍、巴宾斯基征阳性、脊柱侧凸或后凸畸形、弓形足、心肌病、MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因GAA异常扩增可以确诊。
【鉴别诊断】
不典型病例需要与以下疾病鉴别：
1.家族性小脑皮质萎缩 发病年龄较晚，进展缓慢，表现为进行性小脑性共济失调。许多患者的腱反射活跃或亢进。
2.Roussy-Lévy综合征 通常在婴儿期发病，相对良性病程，表现为感觉性共济失调(闭目站立困难)，有弓形足，反射消失，没有小脑受累的表现(构音障碍、震颤、眼球震颤)。
3.维生素E缺乏症 引起的共济失调与FRDA很难鉴别，但是没有构音障碍、骨骼或心脏异常有助于维生素E缺乏症的诊断，可以进一步检测血清中维生素E的水平。
4.慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropa-thy，CIDP) 在儿童期发病的时候可以表现为伴有反射缺失的共济失调，但是没有构音障碍和Babinski 征，可据此与FRDA相鉴别。
【治疗】
目前本病治疗措施包括给予辅酶Q10和其他的抗氧化剂(泛醌、艾地苯醌)，前期试验显示这些药物可以改善心肌和骨骼肌的生物能量代谢，减慢病程的进展。轻症患者可以用支持疗法和功能训练，外科手术用于治疗脊柱和足部的畸形。
【预后】
患者可在症状出现的5年内不能独立行走，10~20年卧床不起，平均死亡年龄约35岁，幸存者可以通过治疗心力衰竭、心律失常和糖尿病，防治长期残疾所致的并发症，有效地延长生命。
二、脊髓小脑性共济失调
脊髓小脑性共济失调是遗传性共济失调的主要类型，可分为SCAI-SCA40，患病率约为8/10万~12/10万。SCA多在成年期发病，常染色体显性遗传。SCA是高度遗传异质性疾病，临床表现除小脑性共济失调外，可伴有眼球运动障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体束征、锥体外系体征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等。遗传早现现象是SCA的典型特征，表现为同一家系的发病年龄逐代提前，症状逐代加重。SCA发病与人种有关，SCAI和SCA2在意大利和英国多见，SCA3常见于日本、中国、德国和葡萄牙。
【病因及发病机制】
常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调最具特征的基因缺陷是CAG扩增，CAG扩增次数越多发病年龄越早。CAG扩增的另一特征是减数分裂的不稳定性。在亲代-子代传递中，重复次数会有变化，尤其是父源传递时重复扩增次数增加的趋势明显。因此，早现现象在父源性传递中更突出。SCA共同的突变机制是外显子中CAG拷贝数异常扩增，在蛋白质水解过程中释放出含有扩增的多聚谷氨酰胺尾的毒性片段。
【病理】
主要表现为小脑、脑干和脊髓变性、萎缩，但各亚型也有其特点，如SCAI主要是脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底核及脊髓的前角细胞；SCA2的下橄榄核、脑桥和小脑损害为重；SCA3主要损害脑桥、脊髓小脑束、黑质和脊髓前角细胞；SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。
【临床表现】
1.共同表现 30-40岁隐匿起病，缓慢进展，也有儿童期及70岁起病者。以下肢共济失调为首发症状，表现为走路摇晃、步基宽、易跌倒。继而出现双手笨拙及意向性震颤、辨距不良，上肢共济失调和构音障碍也是早期症状。腱反射早期活跃，后期可减弱，深感觉障碍。眼部症状包括眼球震颤、扫视变慢。不同亚型可伴有痴呆、肌张力障碍、帕金森样症状、面部肌束震颤、周围神经病和肢体远端肌肉萎缩等。通常在起病10-20年后不能行走。
2.各亚型特点
遗传性共济失调是一组由基因突变导致的神经系统退行性疾病，各亚型临床表现异质性显著：脊髓小脑性共济失调（SCA）不同亚型以进行性步态不稳、构音障碍和眼震为核心症状，SCA1常伴锥体束征，SCA3多合并眼肌麻痹和肌张力障碍；弗里德赖希共济失调（FRDA）以早发性共济失调、深感觉缺失、脊柱侧凸和肥厚型心肌病为特征；共济失调毛细血管扩张症（AT）表现为儿童期共济失调、免疫缺陷、毛细血管扩张及肿瘤易感性；发作性共济失调（EA）则以短暂性共济失调发作伴眩晕或肌颤搐为特点。部分亚型伴随周围神经病、认知损害或视网膜变性等神经系统外表现，基因型与表型的相关性提示精准分型需依赖基因检测。
【辅助检查】
CT或MRI可以显示小脑萎缩，有时可见脑干萎缩，PET检查可见小脑、脑干、枕叶代谢减低，部分SCA合并帕金森综合征患者可有多巴胺能摄取减低；脑干诱发电位可以出现异常；肌电图可有周围神经损害；脑脊液检查正常；确诊SCA及区分亚型应根据表20-1进行分子遗传学检查。
【诊断】
根据共济失调病史及家族史，构音障碍、锥体束征及其他相关伴随症状和体征，结合神经影像学的资料可作临床诊断，分子遗传学的检查有助于确诊。
【鉴别诊断】
鉴别诊断需要排除继发因素引起的共济失调综合征，包括：
1.中毒性共济失调 如乙醇中毒、重金属中毒、抗癫痫药物蓄积等。
2.其他可以共济失调为表现的神经系统疾病 如多系统萎缩、多发性硬化、Wericke脑病、小脑肿瘤等。
3.副肿瘤综合征 对于病程较短的进行性共济失调需排除肺部、卵巢等处肿瘤伴发的副肿瘤综合征。
【治疗】
目前本病尚无特异性治疗方法，对症治疗可以缓解症状。联合应用丁螺环酮、金刚烷胺、加巴喷丁可以改善共济失调症状；左旋多巴或多巴胺受体激动剂可以缓解强直等锥体外系症状；拉莫三嗪可改善SCA3步态异常。康复训练、物理治疗及辅助行走可能有助于改善生活质量。进行遗传咨询对了解下一代的发病情况有所裨益。
根据遗传方式可将遗传性共济失调分为：①常染色体显性遗传性共济失调，最常见，如脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)、齿状核-红核-苍白球-丘脑底核萎缩(DRPLA)、发作性共济失调、遗传性痉挛性共济失调等；②常染色体隐性遗传性共济失调，如Friedreich型共济失调、共济失调-毛细血管扩张症等；③X连锁遗传性共济失调；④伴有线粒体疾病的共济失调。
一、Friedreich型共济失调
Friedreich型共济失调(Friedreichataxia，FRDA)是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调，由Friedreich(1863年)首先报道。欧美地区多见，东亚(包括中国)罕见，人群患病率是2/10万，近亲结婚发病率高。主要临床特征为儿童期发病，进行性上肢和步态共济失调伴锥体束征、构音障碍、深感觉丧失、弓形足和心脏损害等。
【病因及发病机制】
绝大多数情况下，Friedreich型共济失调是由于9号染色体长臂9ql3-21.1上的frataxin基因内含子区内GAA三核苷酸序列扩增突变所致。正常人GAA重复扩增的次数少于42次，而Friedreich型共济失调的患者重复扩增的次数或长度达到66~1700个拷贝，形成异常螺旋结构抑制基因的转录，frataxin蛋白表达水平减少和功能丧失，导致脊髓、小脑和心脏等部位的细胞分化、代谢障碍而发病。
【病理】
脊髓变细，尤其是胸段，后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，有髓纤维脱失，胶质细胞增生。腰骶段神经节和Clarke柱的神经细胞丢失，后根变薄。面神经、迷走神经、舌下神经核团的细胞数目减少，小脑齿状核和皮质受累较轻。周围神经脱髓鞘，大量的有髓纤维消失。心肌纤维肥厚变性，含有铁反应阳性颗粒，伴有纤维性结缔组织增生。心肌纤维肥厚变性，含有铁反应阳性颗粒，伴有纤维性结缔组织增生。
【临床表现】
发病年龄通常是4~15岁，偶见婴儿和50岁以后起病，男女均可以受累。首发症状一般是进行性的步态共济失调，通常是双下肢同时受累，表现为站立不稳和行走困难，症状明显时，有感觉性和小脑性共济失调并存。患者站立时足距增宽，左右摇晃，Romberg征阳性，行走时摇摆不定，头部经常有震颤。数月或数年后出现双上肢的共济失调，有动作性和意向性震颤。最后出现构音障碍、言语缓慢、含糊不清，有暴发性，甚至是难以理解的言语。可伴有耳聋、眩晕、视神经萎缩和面肌轻度无力。呼吸和吞咽动作也可以因为共济失调而受到影响。疾病后期可见轻度肌萎缩。括约肌功能通常不受累。智力一般正常。神经科查体可有水平性眼球震颤，眼球运动不受限，瞳孔反射存在。早期位置觉和振动觉减退，后期有触觉、痛温觉轻度减退。几乎所有患者腱反射早期消失，巴宾斯基征阳性和屈肌痉挛，腹壁反射保留。可见弓形足和脊柱后侧凸畸形。
约半数以上的患者可出现心肌病，是Friedreich型共济失调的一个突出特点，许多患者死于心律失常或充血性心力衰竭。脊柱的后侧凸畸形可以导致限制性呼吸功能障碍，也是死亡的一个原因。此外，也可伴有糖尿病或糖耐量异常。
Friedreich 共济失调反射保留型(Friedreich ataxia with retained reflexes，FARR)为Friedreich型共济失调的一个变异型，患者腱反射保留，甚至亢进，伴有肢体痉挛，没有脊柱后侧凸和心脏病，预后较好。另一个变异型是晚发型(late-onset Friedreich ataxia，LOFA)，在25岁以后起病，骨骼畸形的发生率低，视觉诱发电位正常，病程进展较慢，也有在40岁以后起病的晚发型(very-late-onset Friedreich ataxia，VLOFA)，这些变异型的扩增次数一般在600次以下。
【辅助检查】
心电图可以发现心室肥厚、心律失常、心脏传导阻滞；超声心动图可以发现对称性、向心性、肥厚性心肌病；X线片可以显示心脏大小和脊柱畸形；MRI上可以显示脊髓变细，一般没有明显的小脑萎缩。神经电生理检查可见感觉神经的传导速度正常而波幅显著下降甚至消失。视觉诱发电位的异常提示有视神经受累。基因检测FRDA基因GAA的扩增次数可协助诊断。
【诊断】
根据儿童或少年期起病，呈常染色体隐性遗传，自下肢向上肢发展的进行性共济失调，明显的深感觉障碍，腱反射消失等，通常可以诊断，如有构音障碍、巴宾斯基征阳性、脊柱侧凸或后凸畸形、弓形足、心肌病、MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因GAA异常扩增可以确诊。
【鉴别诊断】
不典型病例需要与以下疾病鉴别：
1.家族性小脑皮质萎缩 发病年龄较晚，进展缓慢，表现为进行性小脑性共济失调。许多患者的腱反射活跃或亢进。
2.Roussy-Lévy综合征 通常在婴儿期发病，相对良性病程，表现为感觉性共济失调(闭目站立困难)，有弓形足，反射消失，没有小脑受累的表现(构音障碍、震颤、眼球震颤)。
3.维生素E缺乏症 引起的共济失调与FRDA很难鉴别，但是没有构音障碍、骨骼或心脏异常有助于维生素E缺乏症的诊断，可以进一步检测血清中维生素E的水平。
4.慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropa-thy，CIDP) 在儿童期发病的时候可以表现为伴有反射缺失的共济失调，但是没有构音障碍和Babinski 征，可据此与FRDA相鉴别。
【治疗】
目前本病治疗措施包括给予辅酶Q10和其他的抗氧化剂(泛醌、艾地苯醌)，前期试验显示这些药物可以改善心肌和骨骼肌的生物能量代谢，减慢病程的进展。轻症患者可以用支持疗法和功能训练，外科手术用于治疗脊柱和足部的畸形。
【预后】
患者可在症状出现的5年内不能独立行走，10~20年卧床不起，平均死亡年龄约35岁，幸存者可以通过治疗心力衰竭、心律失常和糖尿病，防治长期残疾所致的并发症，有效地延长生命。
二、脊髓小脑性共济失调
脊髓小脑性共济失调是遗传性共济失调的主要类型，可分为SCAI-SCA40，患病率约为8/10万~12/10万。SCA多在成年期发病，常染色体显性遗传。SCA是高度遗传异质性疾病，临床表现除小脑性共济失调外，可伴有眼球运动障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体束征、锥体外系体征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等。遗传早现现象是SCA的典型特征，表现为同一家系的发病年龄逐代提前，症状逐代加重。SCA发病与人种有关，SCAI和SCA2在意大利和英国多见，SCA3常见于日本、中国、德国和葡萄牙。
【病因及发病机制】
常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调最具特征的基因缺陷是CAG扩增，CAG扩增次数越多发病年龄越早。CAG扩增的另一特征是减数分裂的不稳定性。在亲代-子代传递中，重复次数会有变化，尤其是父源传递时重复扩增次数增加的趋势明显。因此，早现现象在父源性传递中更突出。SCA共同的突变机制是外显子中CAG拷贝数异常扩增，在蛋白质水解过程中释放出含有扩增的多聚谷氨酰胺尾的毒性片段。
【病理】
主要表现为小脑、脑干和脊髓变性、萎缩，但各亚型也有其特点，如SCAI主要是脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底核及脊髓的前角细胞；SCA2的下橄榄核、脑桥和小脑损害为重；SCA3主要损害脑桥、脊髓小脑束、黑质和脊髓前角细胞；SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。
【临床表现】
1.共同表现 30-40岁隐匿起病，缓慢进展，也有儿童期及70岁起病者。以下肢共济失调为首发症状，表现为走路摇晃、步基宽、易跌倒。继而出现双手笨拙及意向性震颤、辨距不良，上肢共济失调和构音障碍也是早期症状。腱反射早期活跃，后期可减弱，深感觉障碍。眼部症状包括眼球震颤、扫视变慢。不同亚型可伴有痴呆、肌张力障碍、帕金森样症状、面部肌束震颤、周围神经病和肢体远端肌肉萎缩等。通常在起病10-20年后不能行走。
2.各亚型特点
遗传性共济失调是一组由基因突变导致的神经系统退行性疾病，各亚型临床表现异质性显著：脊髓小脑性共济失调（SCA）不同亚型以进行性步态不稳、构音障碍和眼震为核心症状，SCA1常伴锥体束征，SCA3多合并眼肌麻痹和肌张力障碍；弗里德赖希共济失调（FRDA）以早发性共济失调、深感觉缺失、脊柱侧凸和肥厚型心肌病为特征；共济失调毛细血管扩张症（AT）表现为儿童期共济失调、免疫缺陷、毛细血管扩张及肿瘤易感性；发作性共济失调（EA）则以短暂性共济失调发作伴眩晕或肌颤搐为特点。部分亚型伴随周围神经病、认知损害或视网膜变性等神经系统外表现，基因型与表型的相关性提示精准分型需依赖基因检测。
【辅助检查】
CT或MRI可以显示小脑萎缩，有时可见脑干萎缩，PET检查可见小脑、脑干、枕叶代谢减低，部分SCA合并帕金森综合征患者可有多巴胺能摄取减低；脑干诱发电位可以出现异常；肌电图可有周围神经损害；脑脊液检查正常；确诊SCA及区分亚型应根据表20-1进行分子遗传学检查。
【诊断】
根据共济失调病史及家族史，构音障碍、锥体束征及其他相关伴随症状和体征，结合神经影像学的资料可作临床诊断，分子遗传学的检查有助于确诊。
【鉴别诊断】
鉴别诊断需要排除继发因素引起的共济失调综合征，包括：
1.中毒性共济失调 如乙醇中毒、重金属中毒、抗癫痫药物蓄积等。
2.其他可以共济失调为表现的神经系统疾病 如多系统萎缩、多发性硬化、Wericke脑病、小脑肿瘤等。
3.副肿瘤综合征 对于病程较短的进行性共济失调需排除肺部、卵巢等处肿瘤伴发的副肿瘤综合征。
【治疗】
目前本病尚无特异性治疗方法，对症治疗可以缓解症状。联合应用丁螺环酮、金刚烷胺、加巴喷丁可以改善共济失调症状；左旋多巴或多巴胺受体激动剂可以缓解强直等锥体外系症状；拉莫三嗪可改善SCA3步态异常。康复训练、物理治疗及辅助行走可能有助于改善生活质量。进行遗传咨询对了解下一代的发病情况有所裨益。
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