摘要
常见的神经皮肤综合征包括神经纤维瘤病、结节性硬化症和脑面血管瘤病，它们以神经系统、皮肤和眼部等多器官或多系统病变为主要特征。此类疾病是源于外胚层的器官发...
常见的神经皮肤综合征包括神经纤维瘤病、结节性硬化症和脑面血管瘤病，它们以神经系统、皮肤和眼部等多器官或多系统病变为主要特征。此类疾病是源于外胚层的器官发育异常所致，也可以累及中胚层和内胚层器官如心、肺、骨、肾、胃肠等。
一、神经纤维瘤病
神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)是中枢神经系统最常见的常染色体显性遗传病之一，它是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致的多系统损害。最主要的两个临床表现是皮肤牛奶咖啡斑和多发的神经纤维瘤，除此之外，还可伴有骨、内分泌腺或其他脏器的先天性异常。根据临床表现和基因定位，目前最常见的两种神经纤维瘤病是I型(NFI)和II型(NFII)。NFI由von Recklinghausen(1882年)首次描述，主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤，外显率几乎是100%，基因定位于染色体17q11.2，患病率为(30~40)/10万；NFⅡ主要是20岁左右出现双侧听神经瘤，皮肤改变很轻，故又称为中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病，基因定位于染色体22q12。
【病因和发病机制】
NFI基因组跨度350kb，eDNA长11kb，含56个外显子，编码2818个氨基酸，组成327kD的神经纤维素蛋白(neurofibromin)，分布在神经元；NFⅡ的致病基因为merlin(或称schawannomin)。这两个基因的产物是肿瘤抑制因子，当NFI基因出现易位、缺失、重排或点突变，或NFⅡ基因缺失突变后，导致来源于神经嵴的细胞成分如施万细胞、黑色素细胞、神经内膜的成纤维细胞以及皮肤和神经的细胞在多个部位过度增殖，黑色素细胞功能异常而致病。
【病理】
主要特点是外胚层神经组织发育不良、过度增生和肿瘤形成。NFI神经纤维瘤好发于周围神经远端、脊神经根，尤其是马尾；脑神经多见于听神经，视神经和三叉神经。脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星形胶质细胞瘤，颅内肿瘤最常见为脑胶质细胞瘤。镜下见细胞有时呈梭状排列，细胞核呈栅栏状。皮肤肿瘤的特点是表皮很薄，基底层可以色素化或非色素化。真皮层的胶原和弹力蛋白被疏松排列的结缔组织细胞所取代。皮肤色素斑内的黑色素细胞数量是正常的，只是黑色素体增多。2%-5%的肿瘤有恶变的可能，在外周形成肉瘤；在中枢形成星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。NFII多见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤，瘤细胞排列松散，巨核细胞常见。
【临床表现】
1.神经纤维瘤病I型
(1)皮肤症状
1)皮肤牛奶咖啡斑：是具有诊断性的临床表现，几乎所有的患者均存在。大多数出生时已有，形状大小不一，边缘不整，不凸于皮面，好发于躯干非暴露部位；皮肤牛奶咖啡斑数量在6个以上，青春期前直径>5mm，青春期后直径>15mm，对NFI具有诊断价值。
2)雀斑和色素沉着：腋窝﹑腹股沟(在出生时罕见，在儿童期和青春期出现)和乳房下的雀斑样或弥漫性色素沉着，以及小圆形白点也是特征之一。面积大而色黑的色素沉着常伴有下面的丛状神经纤维瘤，位于中线者则提示可能存在脊髓肿瘤。雀斑的面积比牛奶咖啡斑小，出现时间晚。
(2)神经症状：神经纤维瘤也是此病具有特征性的临床表现。常见的神经纤维瘤有：
1)皮肤或皮下肿瘤：最常见。皮肤肿瘤位于皮内，形成软或硬的丘疹，大小从数毫米到数厘米不等，形状各异，无蒂或有蒂。颜色呈肉色或紫罗兰色，丘疹顶端有黑头粉刺，按压的时候，软瘤可以陷进皮内。皮下肿瘤有两种形式，一种是分散附着于一条神经上的硬结节，可以移动，也可以引起疼痛、压痛、放射痛或感觉异常；一种是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤，常伴有皮下组织的过度生长，称为丛状神经纤维瘤或称神经纤维瘤性象皮病，即使单发，亦有诊断价值。它们多分布于面部、头皮、颈部和胸部，具有局部侵袭的特点，可以出现骨侵蚀和疼痛，也可伴有明显的色素沉着或多毛症。
2)周围神经或神经根肿瘤：周围神经均可累及，马尾好发，肿瘤呈串珠状沿神经干分布，一般无明显症状，但大的肿瘤可产生压迫症状。如肿瘤突然长大或伴剧烈疼痛可能为恶变。另外，支配内脏和血管的自主神经也可出现肿瘤。
3)颅内肿瘤：可合并脑膜脊膜瘤、多发性脑膜瘤、胶质瘤、脑室管膜瘤等，视神经、三叉神经及后组脑神经均可发生，少数病例可有智能减退、学习困难、发育障碍和癫痫发作等。
4)椎管内肿瘤：脊髓任何平面均可发生单个或多个神经纤维瘤、脊膜瘤，可合并脊柱畸形和脊髓空洞症等。此病的神经症状主要是由中枢或周围神经肿瘤压迫引起，其次为胶质增生、血管增生和骨骼畸形所致，约50%的患者出现。
(3)眼部症状：裂隙灯下可见到虹膜上突起的粟粒状橙黄色圆形小结节，为错构瘤，也称Lisch结节，是NFI的特征性改变。使用红外线单色光检眼镜检查可见到脉络膜补丁样改变。上睑可见纤维软瘤或丛状神经纤维瘤，眼眶可扪及肿块和搏动。视神经肿瘤的最常见症状是单侧，难以纠正的视力丧失，但是也可以仅仅出现外周视野的缺损，颜色分辨困难、视神经乳头苍白或突眼。
(4)其他系统损害：先天性骨发育异常较常见，包括脊柱侧凸伴或不伴有后凸，颅骨不对称、缺损和凹陷等。肿瘤直接压迫可导致骨骼改变，如听神经瘤可引起内听道扩大；脊神经瘤可引起椎间孔扩大、骨质破坏。长骨、面骨和胸骨过度生长、长骨骨质增生、骨干弯曲和假关节也较常见。NFI可以出现高血压，此时应注意是否合并有肾上腺嗜铬细胞瘤或肾动脉狭窄。也可合并脑血管损害如脑血管扩张、狭窄、moyamoya病或动脉瘤等，偶尔有腹肌的萎缩和部分性白化病。
2.神经纤维瘤病Ⅱ型 双侧听神经瘤是NFⅡ的主要特征，患者可出现听力丧失和耳鸣。皮肤症状没有或很少，有些患者可合并脑脊膜瘤、神经鞘瘤或青少年后囊下晶状体混浊。
【辅助检查】
X线平片可见各种骨骼畸形；CT、MR、椎管造影等有助于发现中枢神经系统肿瘤。头颅MRI上有时见到脑实质内不明原因的T：高信号病灶，即NF相关亮点，一般不增强，没有占位效应，随着年龄增大而渐消散，有人认为是良性错构瘤。脑干听觉诱发电位对听神经瘤有较大的诊断价值。NFI患者可见脑容量增加(巨脑)。基因分析可以确定NFI和NFII突变类型。
【诊断】
NFI诊断标准，符合下列2条或2条以上可确诊：①6个或以上的牛奶咖啡斑或色素沉着斑，青春期前直径>5mm，青春期后直径>15mm；②腋窝或腹股沟区的雀斑；③2个或以上的任一类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；④视神经胶质瘤；⑤2个或以上的虹膜错构瘤(Lisch结节)；⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节；⑦一级亲属有确诊的NFI患者。当患儿仅有牛奶咖啡斑及雀斑时，可行基因检查辅助诊断。
NFⅡ诊断标准，满足下面其中一条就可以确诊：①影像学检查确诊双侧听神经瘤；②一级亲属有NFⅡ并有单侧听神经瘤；③一级亲属有NFⅡ和有下列中的两项：神经细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤和青少年后囊下晶状体混浊。
【鉴别诊断】
应同脑干胶质瘤、脑膜瘤、脊髓出血、脊髓梗死、脊髓硬膜外脓肿、马尾和脊髓圆锥综合征、脊髓空洞症、骨纤维结构不良综合征和局部软组织蔓状血管瘤等相鉴别。
【治疗及预后】
目前无特殊治疗。听神经瘤、视神经瘤等颅内及椎管内肿瘤可手术治疗，部分患者可用放疗。癫痫发作者可用抗痫药物治疗。大部分NFI患者可以存活相当长的时间，但是当合并有高血压、脊髓损害或肿瘤恶变时，总体的预期寿命将减少15年左右。
二、结节性硬化症
结节性硬化症(tuberous sclerosis)又称Bourneville病，是一种常染色体显性遗传神经皮肤病，以皮肤损害、癫痫发作和智能减退为主要临床特征，发病率为1/10万。临床上可以见到皮肤、神经系统、心脏、肾脏和其他器官的多系统损害。
【病因和发病机制】
本病以常染色体显性遗传为主，但也可见不少散发病例。本病主要由编码hamartin蛋白的TSC1基因，编码tuberin蛋白的TSC2基因突变导致，其中TSC2突变更为常见，大约15%的患者无基因突变。TSC1和TSC2编码的蛋白质形成复合物，间接抑制细胞生长和蛋白质的合成，当突变时会破坏这种抑制功能，导致细胞异常增殖和错构瘤形成。一般情况下，这种异常增殖是有限的，不会向恶变方向转化。
【病理】
脑部的主要病理改变是神经胶质增生性硬化结节，广泛出现于大脑皮质、白质和室管膜下。结节可使脑回增宽、变白、变硬，大小从5mm-3cm不等，断面上灰、白质分界不清，常伴有钙质沉积，可出现异位症及血管增生等。硬化结节凸入脑室内可形成特有的白色和(或)粉红色的烛泪样肿块，阻塞室间孔、中脑导水管和第四脑室底时可引起脑积水。这种结节也可见于基底核、丘脑和小脑，脑干和脊髓受累罕见。显微镜下，这些结节是由胖大的纤维性星形细胞交织排列构成。在大脑皮质和基底核处，可见到巨大或成气球样的细胞，难以分清是神经元或胶质细胞。皮肤改变主要是皮脂腺瘤，由皮肤神经末梢、增生的结缔组织和血管组成。眼部可见视网膜上的晶状体瘤，为神经元和胶质细胞所构成。其他脏器病理改变如心、肝、肾、肺等也可发生错构瘤、骨质硬化和囊性变。
【临床表现】
患者通常是在2~3岁内出现明显的智能减退和癫痫发作。不同的皮肤损害可在不同年龄段出现，面部损害通常是在4-10岁出现，以后逐渐加重。智能减退、癫痫发作和皮肤损害程度可以是不平行的。
1.神经系统损害 癫痫发作是主要症状。婴儿期可表现为特征性的肌阵挛性痉挛发作，伴或不伴有脑电图的高度节律异常。儿童和成人主要是全面性强直阵挛发作或复杂部分性发作。癫痫发作出现的年龄越小越易出现精神发育迟滞，如果没有癫痫发作则几乎不会出现精神发育迟滞。智能减退多呈进行性加重，常伴有情绪不稳、行为幼稚，易冲动和思维紊乱等精神症状，但也有始终不出现智能减退的病例。根据结节发生的部位，还可以有相应脑区的症状和体征。
2.皮肤损害 色素脱失斑是最早的皮肤改变，出生时即存在，通常是线状分布于躯干和肢体，呈椭圆形，从数毫米到数厘米不等。3个以上长度超过1cm的色素脱失斑提示诊断。90%以上患儿到4岁时有明显的皮脂腺瘤。所谓的面部皮脂腺瘤，实际上是血管纤维瘤，主要分布在鼻唇沟、颜部和颊部，偶尔出现于前额和头皮处，呈粉红色或淡棕色表面光滑的蜡样丘疹。10岁以后患儿可出现明显的鲨革样斑，常见于腰骶部，它是一种结缔组织错构瘤，呈肉样颜色，直径1-10cm，平坦，略隆起，具有诊断价值。
3.其他脏器的损害 可有视网膜或视神经处灰色或黄色的晶状体瘤，牙釉质上多发性的小凹，牙龈纤维瘤，心脏的横纹肌瘤，肺囊肿和淋巴管平滑肌瘤，肝、肾囊肿和血管肌脂瘤，胃、小肠和结、直肠错构瘤样息肉，骨囊肿，甲床下或甲周纤维瘤等。此外，还可以有颅内动脉、主动脉和腋动脉处的动脉瘤。
【辅助检查】
头颅CT或MRI可以发现室管膜下巨细胞星形细胞瘤、皮质中的结节、钙化以及血管发育异常如血管瘤的存在；定期肾脏超声检查可以评价肾脏的囊肿和血管肌脂瘤的改变，有助于在肾功能不全之前进行干预治疗；超声心动图可以发现心脏横纹肌瘤的存在；心电图可以发现心律失常；对怀疑有癫痫发作的患者应做脑电图检查。
【诊断】
临床诊断标准包括了11项主要特征及6项次要特征，若有2条及以上主要特征，或一条主要特征及2条及以上次要特征时可确诊。主要特征包括：①色素脱失斑(≥3个，直径至少5mm)；②面部血管纤维瘤(≥3个)或头部纤维斑块；③指(趾)甲纤维瘤(≥2个)；④鲨革样斑；⑤多个视网膜错构瘤；⑥皮质发育不良(包括结节和脑白质放射状迁移线)；⑦室管膜下结节；⑧室管膜下巨细胞星形胶质细胞瘤；⑨心脏横纹肌瘤；⑩淋巴管平滑肌瘤病(一种成年TSC患者的肺部病变)；血管平滑肌脂肪瘤(≥2个)；若只有10和11项则不符合确诊标准。次要诊断标准包括：①“斑驳样”(confetti)皮肤病变(1~2mm色素脱失斑)；②牙釉质凹陷(>3处)；③口内纤维瘤( ≥2个)；④视网膜无色性斑块；⑤多发肾囊肿；⑥非肾性错构瘤。
当疑似本病而临床表现不足时，国际指南推荐进行基因检查。只要在非病变组织中查出致病性TSC1或TSC2突变基因则不论临床表现如何，即确诊TSC。
【鉴别诊断】
应注意同神经纤维瘤病相鉴别，后者也累及皮肤、神经系统和视网膜。
【治疗】
西罗莫司(sirolimus)可用于结节性硬化症相关的肾脏血管肌脂瘤和脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤的治疗。对于癫痫的控制要根据患者的年龄、癫痫的发作类型和癫痫综合征，以及所涉及的其他器官损害来选择合适的药物。对于婴儿痉挛症的控制首选氨己烯酸，托吡酯、拉莫三嗪、ACTH或类固醇类药物也有效。药物治疗无效的癫痫患者可采用手术治疗，包括局灶性脑皮质切除、胼胝体切断术、迷走神经刺激术。若脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤引起阻塞性脑积水或有明显的占位效应时，可考虑手术治疗。
三、脑面血管瘤病
脑面血管瘤病(encephalofacial angiomatosis)又称为Sturge-Weber综合征，是以一侧面部三叉神经分布区不规则血管痣、对侧偏瘫、偏身萎缩、同侧颅内钙化、青光眼、癫痫发作和智能减退为特征的先天性疾病。发病率为2/10万，多为散发病例，部分呈现家族性发病特点。
【病因和发病机制】
目前认为本病的毛细血管-静脉畸形是胚胎期外胚层组织体细胞突变病导致毛细血管形成的控制失调或成熟失当的结果。一项对患者的受累和正常组织样本全基因组测序研究发现，本病可能由于GNAQ基因体细胞嵌合突变导致，其累及部位取决于受累胚胎发育的阶段。
【病理】
神经系统的主要病理改变是软脑膜血管瘤，好发于面部血管痣的同侧枕叶和顶叶，血管瘤充填在蛛网膜下腔内，软脑膜变厚，钙质沉积在血管壁、血管周围组织或神经元内，伴有相应部位的脑组织萎缩。镜下见神经细胞变性、胶质细胞增生和钙质沉积。皮肤改变为毛细血管扩张，并非真正的血管瘤。
【临床表现】
1.皮肤改变 出生时即可见到红葡萄酒色扁平血管痣，多沿三叉神经第I支范围分布，也可累及第Ⅱ、Ⅲ支，严重者可蔓延至颈部、躯干和对侧面部，少数可见于口腔黏膜。血管痣边缘清楚，略隆起，压之不褪色。血管痣累及上睑和前额时，常伴有青光眼和皮损同侧的脑组织受累，仅累及三叉神经第Ⅱ、Ⅲ支者很少出现神经系统症状。皮肤血管的异常丰富可以促进结缔组织和骨的过度生长，出现面部畸形和脊柱侧凸。
2.眼部症状 可出现突眼和青光眼，有时伴有脉络膜血管瘤。当枕叶受累时患者出现同向性偏盲。
3.神经系统症状 主要表现为癫痫发作，多为血管痣对侧肢体局限性抽搐，也可见全身大发作和复杂部分性发作，抗癫痫药物往往无效。同时也可伴有血管痣对侧偏瘫、偏盲、偏侧感觉障碍以及偏侧肢体的萎缩。可有智能障碍、行为异常和语言障碍。
【辅助检查】
1.影像学检查诊断首选应用钆对比剂的头颅MRI检查。
(1)2岁以后颅骨X线平片可以显示颅内与脑回外形一致的特征性双轨状钙化灶。
(2)头颅CT扫描可见颅内钙化和单侧脑萎缩
(3)头颅MRI可以发现皮质萎缩、软脑膜血管瘤、静脉窦闭塞和脉络膜静脉扩张。
(4)DSA可见皮质浅静脉缺乏、静脉窦充盈缺损和异常扭曲的静脉。
(5)SPECT早期见皮质高灌注，后期为低灌注。
(6)PET可见受累脑半球代谢减低。
2.脑电图检查 受累脑半球可见背景活动减少、波幅降低和痫样放电。
【诊断】
根据面部典型红葡萄酒色扁平血管痣，伴有癫痫、青光眼、突眼、对侧偏瘫、偏身萎缩等症状之一即可确诊。头颅X线平片与脑回外形一致的双轨状钙化，头CT和MRI显示钙化、脑萎缩和脑膜血管瘤等有助于诊断。
【治疗】
主要是对症治疗，控制频痫发作。皮肤血管畸形可考虑激光治疗。目前认为小剂量阿司匹林可用于本病患者，可能因为抗血栓治疗可预防脑血流受损和缺氧缺血性神经元损伤的进展，且不增加患者颅内出血风险，具体机制尚不明确。
一、神经纤维瘤病
神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)是中枢神经系统最常见的常染色体显性遗传病之一，它是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致的多系统损害。最主要的两个临床表现是皮肤牛奶咖啡斑和多发的神经纤维瘤，除此之外，还可伴有骨、内分泌腺或其他脏器的先天性异常。根据临床表现和基因定位，目前最常见的两种神经纤维瘤病是I型(NFI)和II型(NFII)。NFI由von Recklinghausen(1882年)首次描述，主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤，外显率几乎是100%，基因定位于染色体17q11.2，患病率为(30~40)/10万；NFⅡ主要是20岁左右出现双侧听神经瘤，皮肤改变很轻，故又称为中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病，基因定位于染色体22q12。
【病因和发病机制】
NFI基因组跨度350kb，eDNA长11kb，含56个外显子，编码2818个氨基酸，组成327kD的神经纤维素蛋白(neurofibromin)，分布在神经元；NFⅡ的致病基因为merlin(或称schawannomin)。这两个基因的产物是肿瘤抑制因子，当NFI基因出现易位、缺失、重排或点突变，或NFⅡ基因缺失突变后，导致来源于神经嵴的细胞成分如施万细胞、黑色素细胞、神经内膜的成纤维细胞以及皮肤和神经的细胞在多个部位过度增殖，黑色素细胞功能异常而致病。
【病理】
主要特点是外胚层神经组织发育不良、过度增生和肿瘤形成。NFI神经纤维瘤好发于周围神经远端、脊神经根，尤其是马尾；脑神经多见于听神经，视神经和三叉神经。脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星形胶质细胞瘤，颅内肿瘤最常见为脑胶质细胞瘤。镜下见细胞有时呈梭状排列，细胞核呈栅栏状。皮肤肿瘤的特点是表皮很薄，基底层可以色素化或非色素化。真皮层的胶原和弹力蛋白被疏松排列的结缔组织细胞所取代。皮肤色素斑内的黑色素细胞数量是正常的，只是黑色素体增多。2%-5%的肿瘤有恶变的可能，在外周形成肉瘤；在中枢形成星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。NFII多见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤，瘤细胞排列松散，巨核细胞常见。
【临床表现】
1.神经纤维瘤病I型
(1)皮肤症状
1)皮肤牛奶咖啡斑：是具有诊断性的临床表现，几乎所有的患者均存在。大多数出生时已有，形状大小不一，边缘不整，不凸于皮面，好发于躯干非暴露部位；皮肤牛奶咖啡斑数量在6个以上，青春期前直径>5mm，青春期后直径>15mm，对NFI具有诊断价值。
2)雀斑和色素沉着：腋窝﹑腹股沟(在出生时罕见，在儿童期和青春期出现)和乳房下的雀斑样或弥漫性色素沉着，以及小圆形白点也是特征之一。面积大而色黑的色素沉着常伴有下面的丛状神经纤维瘤，位于中线者则提示可能存在脊髓肿瘤。雀斑的面积比牛奶咖啡斑小，出现时间晚。
(2)神经症状：神经纤维瘤也是此病具有特征性的临床表现。常见的神经纤维瘤有：
1)皮肤或皮下肿瘤：最常见。皮肤肿瘤位于皮内，形成软或硬的丘疹，大小从数毫米到数厘米不等，形状各异，无蒂或有蒂。颜色呈肉色或紫罗兰色，丘疹顶端有黑头粉刺，按压的时候，软瘤可以陷进皮内。皮下肿瘤有两种形式，一种是分散附着于一条神经上的硬结节，可以移动，也可以引起疼痛、压痛、放射痛或感觉异常；一种是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤，常伴有皮下组织的过度生长，称为丛状神经纤维瘤或称神经纤维瘤性象皮病，即使单发，亦有诊断价值。它们多分布于面部、头皮、颈部和胸部，具有局部侵袭的特点，可以出现骨侵蚀和疼痛，也可伴有明显的色素沉着或多毛症。
2)周围神经或神经根肿瘤：周围神经均可累及，马尾好发，肿瘤呈串珠状沿神经干分布，一般无明显症状，但大的肿瘤可产生压迫症状。如肿瘤突然长大或伴剧烈疼痛可能为恶变。另外，支配内脏和血管的自主神经也可出现肿瘤。
3)颅内肿瘤：可合并脑膜脊膜瘤、多发性脑膜瘤、胶质瘤、脑室管膜瘤等，视神经、三叉神经及后组脑神经均可发生，少数病例可有智能减退、学习困难、发育障碍和癫痫发作等。
4)椎管内肿瘤：脊髓任何平面均可发生单个或多个神经纤维瘤、脊膜瘤，可合并脊柱畸形和脊髓空洞症等。此病的神经症状主要是由中枢或周围神经肿瘤压迫引起，其次为胶质增生、血管增生和骨骼畸形所致，约50%的患者出现。
(3)眼部症状：裂隙灯下可见到虹膜上突起的粟粒状橙黄色圆形小结节，为错构瘤，也称Lisch结节，是NFI的特征性改变。使用红外线单色光检眼镜检查可见到脉络膜补丁样改变。上睑可见纤维软瘤或丛状神经纤维瘤，眼眶可扪及肿块和搏动。视神经肿瘤的最常见症状是单侧，难以纠正的视力丧失，但是也可以仅仅出现外周视野的缺损，颜色分辨困难、视神经乳头苍白或突眼。
(4)其他系统损害：先天性骨发育异常较常见，包括脊柱侧凸伴或不伴有后凸，颅骨不对称、缺损和凹陷等。肿瘤直接压迫可导致骨骼改变，如听神经瘤可引起内听道扩大；脊神经瘤可引起椎间孔扩大、骨质破坏。长骨、面骨和胸骨过度生长、长骨骨质增生、骨干弯曲和假关节也较常见。NFI可以出现高血压，此时应注意是否合并有肾上腺嗜铬细胞瘤或肾动脉狭窄。也可合并脑血管损害如脑血管扩张、狭窄、moyamoya病或动脉瘤等，偶尔有腹肌的萎缩和部分性白化病。
2.神经纤维瘤病Ⅱ型 双侧听神经瘤是NFⅡ的主要特征，患者可出现听力丧失和耳鸣。皮肤症状没有或很少，有些患者可合并脑脊膜瘤、神经鞘瘤或青少年后囊下晶状体混浊。
【辅助检查】
X线平片可见各种骨骼畸形；CT、MR、椎管造影等有助于发现中枢神经系统肿瘤。头颅MRI上有时见到脑实质内不明原因的T：高信号病灶，即NF相关亮点，一般不增强，没有占位效应，随着年龄增大而渐消散，有人认为是良性错构瘤。脑干听觉诱发电位对听神经瘤有较大的诊断价值。NFI患者可见脑容量增加(巨脑)。基因分析可以确定NFI和NFII突变类型。
【诊断】
NFI诊断标准，符合下列2条或2条以上可确诊：①6个或以上的牛奶咖啡斑或色素沉着斑，青春期前直径>5mm，青春期后直径>15mm；②腋窝或腹股沟区的雀斑；③2个或以上的任一类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；④视神经胶质瘤；⑤2个或以上的虹膜错构瘤(Lisch结节)；⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节；⑦一级亲属有确诊的NFI患者。当患儿仅有牛奶咖啡斑及雀斑时，可行基因检查辅助诊断。
NFⅡ诊断标准，满足下面其中一条就可以确诊：①影像学检查确诊双侧听神经瘤；②一级亲属有NFⅡ并有单侧听神经瘤；③一级亲属有NFⅡ和有下列中的两项：神经细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤和青少年后囊下晶状体混浊。
【鉴别诊断】
应同脑干胶质瘤、脑膜瘤、脊髓出血、脊髓梗死、脊髓硬膜外脓肿、马尾和脊髓圆锥综合征、脊髓空洞症、骨纤维结构不良综合征和局部软组织蔓状血管瘤等相鉴别。
【治疗及预后】
目前无特殊治疗。听神经瘤、视神经瘤等颅内及椎管内肿瘤可手术治疗，部分患者可用放疗。癫痫发作者可用抗痫药物治疗。大部分NFI患者可以存活相当长的时间，但是当合并有高血压、脊髓损害或肿瘤恶变时，总体的预期寿命将减少15年左右。
二、结节性硬化症
结节性硬化症(tuberous sclerosis)又称Bourneville病，是一种常染色体显性遗传神经皮肤病，以皮肤损害、癫痫发作和智能减退为主要临床特征，发病率为1/10万。临床上可以见到皮肤、神经系统、心脏、肾脏和其他器官的多系统损害。
【病因和发病机制】
本病以常染色体显性遗传为主，但也可见不少散发病例。本病主要由编码hamartin蛋白的TSC1基因，编码tuberin蛋白的TSC2基因突变导致，其中TSC2突变更为常见，大约15%的患者无基因突变。TSC1和TSC2编码的蛋白质形成复合物，间接抑制细胞生长和蛋白质的合成，当突变时会破坏这种抑制功能，导致细胞异常增殖和错构瘤形成。一般情况下，这种异常增殖是有限的，不会向恶变方向转化。
【病理】
脑部的主要病理改变是神经胶质增生性硬化结节，广泛出现于大脑皮质、白质和室管膜下。结节可使脑回增宽、变白、变硬，大小从5mm-3cm不等，断面上灰、白质分界不清，常伴有钙质沉积，可出现异位症及血管增生等。硬化结节凸入脑室内可形成特有的白色和(或)粉红色的烛泪样肿块，阻塞室间孔、中脑导水管和第四脑室底时可引起脑积水。这种结节也可见于基底核、丘脑和小脑，脑干和脊髓受累罕见。显微镜下，这些结节是由胖大的纤维性星形细胞交织排列构成。在大脑皮质和基底核处，可见到巨大或成气球样的细胞，难以分清是神经元或胶质细胞。皮肤改变主要是皮脂腺瘤，由皮肤神经末梢、增生的结缔组织和血管组成。眼部可见视网膜上的晶状体瘤，为神经元和胶质细胞所构成。其他脏器病理改变如心、肝、肾、肺等也可发生错构瘤、骨质硬化和囊性变。
【临床表现】
患者通常是在2~3岁内出现明显的智能减退和癫痫发作。不同的皮肤损害可在不同年龄段出现，面部损害通常是在4-10岁出现，以后逐渐加重。智能减退、癫痫发作和皮肤损害程度可以是不平行的。
1.神经系统损害 癫痫发作是主要症状。婴儿期可表现为特征性的肌阵挛性痉挛发作，伴或不伴有脑电图的高度节律异常。儿童和成人主要是全面性强直阵挛发作或复杂部分性发作。癫痫发作出现的年龄越小越易出现精神发育迟滞，如果没有癫痫发作则几乎不会出现精神发育迟滞。智能减退多呈进行性加重，常伴有情绪不稳、行为幼稚，易冲动和思维紊乱等精神症状，但也有始终不出现智能减退的病例。根据结节发生的部位，还可以有相应脑区的症状和体征。
2.皮肤损害 色素脱失斑是最早的皮肤改变，出生时即存在，通常是线状分布于躯干和肢体，呈椭圆形，从数毫米到数厘米不等。3个以上长度超过1cm的色素脱失斑提示诊断。90%以上患儿到4岁时有明显的皮脂腺瘤。所谓的面部皮脂腺瘤，实际上是血管纤维瘤，主要分布在鼻唇沟、颜部和颊部，偶尔出现于前额和头皮处，呈粉红色或淡棕色表面光滑的蜡样丘疹。10岁以后患儿可出现明显的鲨革样斑，常见于腰骶部，它是一种结缔组织错构瘤，呈肉样颜色，直径1-10cm，平坦，略隆起，具有诊断价值。
3.其他脏器的损害 可有视网膜或视神经处灰色或黄色的晶状体瘤，牙釉质上多发性的小凹，牙龈纤维瘤，心脏的横纹肌瘤，肺囊肿和淋巴管平滑肌瘤，肝、肾囊肿和血管肌脂瘤，胃、小肠和结、直肠错构瘤样息肉，骨囊肿，甲床下或甲周纤维瘤等。此外，还可以有颅内动脉、主动脉和腋动脉处的动脉瘤。
【辅助检查】
头颅CT或MRI可以发现室管膜下巨细胞星形细胞瘤、皮质中的结节、钙化以及血管发育异常如血管瘤的存在；定期肾脏超声检查可以评价肾脏的囊肿和血管肌脂瘤的改变，有助于在肾功能不全之前进行干预治疗；超声心动图可以发现心脏横纹肌瘤的存在；心电图可以发现心律失常；对怀疑有癫痫发作的患者应做脑电图检查。
【诊断】
临床诊断标准包括了11项主要特征及6项次要特征，若有2条及以上主要特征，或一条主要特征及2条及以上次要特征时可确诊。主要特征包括：①色素脱失斑(≥3个，直径至少5mm)；②面部血管纤维瘤(≥3个)或头部纤维斑块；③指(趾)甲纤维瘤(≥2个)；④鲨革样斑；⑤多个视网膜错构瘤；⑥皮质发育不良(包括结节和脑白质放射状迁移线)；⑦室管膜下结节；⑧室管膜下巨细胞星形胶质细胞瘤；⑨心脏横纹肌瘤；⑩淋巴管平滑肌瘤病(一种成年TSC患者的肺部病变)；血管平滑肌脂肪瘤(≥2个)；若只有10和11项则不符合确诊标准。次要诊断标准包括：①“斑驳样”(confetti)皮肤病变(1~2mm色素脱失斑)；②牙釉质凹陷(>3处)；③口内纤维瘤( ≥2个)；④视网膜无色性斑块；⑤多发肾囊肿；⑥非肾性错构瘤。
当疑似本病而临床表现不足时，国际指南推荐进行基因检查。只要在非病变组织中查出致病性TSC1或TSC2突变基因则不论临床表现如何，即确诊TSC。
【鉴别诊断】
应注意同神经纤维瘤病相鉴别，后者也累及皮肤、神经系统和视网膜。
【治疗】
西罗莫司(sirolimus)可用于结节性硬化症相关的肾脏血管肌脂瘤和脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤的治疗。对于癫痫的控制要根据患者的年龄、癫痫的发作类型和癫痫综合征，以及所涉及的其他器官损害来选择合适的药物。对于婴儿痉挛症的控制首选氨己烯酸，托吡酯、拉莫三嗪、ACTH或类固醇类药物也有效。药物治疗无效的癫痫患者可采用手术治疗，包括局灶性脑皮质切除、胼胝体切断术、迷走神经刺激术。若脑室管膜下巨细胞星型细胞瘤引起阻塞性脑积水或有明显的占位效应时，可考虑手术治疗。
三、脑面血管瘤病
脑面血管瘤病(encephalofacial angiomatosis)又称为Sturge-Weber综合征，是以一侧面部三叉神经分布区不规则血管痣、对侧偏瘫、偏身萎缩、同侧颅内钙化、青光眼、癫痫发作和智能减退为特征的先天性疾病。发病率为2/10万，多为散发病例，部分呈现家族性发病特点。
【病因和发病机制】
目前认为本病的毛细血管-静脉畸形是胚胎期外胚层组织体细胞突变病导致毛细血管形成的控制失调或成熟失当的结果。一项对患者的受累和正常组织样本全基因组测序研究发现，本病可能由于GNAQ基因体细胞嵌合突变导致，其累及部位取决于受累胚胎发育的阶段。
【病理】
神经系统的主要病理改变是软脑膜血管瘤，好发于面部血管痣的同侧枕叶和顶叶，血管瘤充填在蛛网膜下腔内，软脑膜变厚，钙质沉积在血管壁、血管周围组织或神经元内，伴有相应部位的脑组织萎缩。镜下见神经细胞变性、胶质细胞增生和钙质沉积。皮肤改变为毛细血管扩张，并非真正的血管瘤。
【临床表现】
1.皮肤改变 出生时即可见到红葡萄酒色扁平血管痣，多沿三叉神经第I支范围分布，也可累及第Ⅱ、Ⅲ支，严重者可蔓延至颈部、躯干和对侧面部，少数可见于口腔黏膜。血管痣边缘清楚，略隆起，压之不褪色。血管痣累及上睑和前额时，常伴有青光眼和皮损同侧的脑组织受累，仅累及三叉神经第Ⅱ、Ⅲ支者很少出现神经系统症状。皮肤血管的异常丰富可以促进结缔组织和骨的过度生长，出现面部畸形和脊柱侧凸。
2.眼部症状 可出现突眼和青光眼，有时伴有脉络膜血管瘤。当枕叶受累时患者出现同向性偏盲。
3.神经系统症状 主要表现为癫痫发作，多为血管痣对侧肢体局限性抽搐，也可见全身大发作和复杂部分性发作，抗癫痫药物往往无效。同时也可伴有血管痣对侧偏瘫、偏盲、偏侧感觉障碍以及偏侧肢体的萎缩。可有智能障碍、行为异常和语言障碍。
【辅助检查】
1.影像学检查诊断首选应用钆对比剂的头颅MRI检查。
(1)2岁以后颅骨X线平片可以显示颅内与脑回外形一致的特征性双轨状钙化灶。
(2)头颅CT扫描可见颅内钙化和单侧脑萎缩
(3)头颅MRI可以发现皮质萎缩、软脑膜血管瘤、静脉窦闭塞和脉络膜静脉扩张。
(4)DSA可见皮质浅静脉缺乏、静脉窦充盈缺损和异常扭曲的静脉。
(5)SPECT早期见皮质高灌注，后期为低灌注。
(6)PET可见受累脑半球代谢减低。
2.脑电图检查 受累脑半球可见背景活动减少、波幅降低和痫样放电。
【诊断】
根据面部典型红葡萄酒色扁平血管痣，伴有癫痫、青光眼、突眼、对侧偏瘫、偏身萎缩等症状之一即可确诊。头颅X线平片与脑回外形一致的双轨状钙化，头CT和MRI显示钙化、脑萎缩和脑膜血管瘤等有助于诊断。
【治疗】
主要是对症治疗，控制频痫发作。皮肤血管畸形可考虑激光治疗。目前认为小剂量阿司匹林可用于本病患者，可能因为抗血栓治疗可预防脑血流受损和缺氧缺血性神经元损伤的进展，且不增加患者颅内出血风险，具体机制尚不明确。
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