摘要
发作性睡病(narcolepsy)是一种原因不明的慢性睡眠障碍，本病的临床表现主要包括白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍。流行病学资料显示，猝倒型发...
发作性睡病(narcolepsy)是一种原因不明的慢性睡眠障碍，本病的临床表现主要包括白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍。流行病学资料显示，猝倒型发作性睡病的全球患病率为0.02%-0.18%，我国患病率约为0.033%。
【病因】
下丘脑外侧区分泌素(hypocretin，Hcrt)神经元特异性丧失是本病的特征性病理改变，与多基因易患性、环境因素和免疫反应相关。大量研究发现人类白细胞抗原(HLA)DQB1*0602和DR2/DRB1*1501与发作性睡病关系密切，DQB1*0301与发作性睡病易患性增加有关。感染和强烈心理应激可能促使本病提前发病。
【发病机制】
发作性睡病的病理生理学基础是REM相关的睡眠异常，即在觉醒时突然插入REM，导致睡眠发作。脑干蓝斑的去甲肾上腺素能神经元和中缝背核的5-羟色胺能神经元在REM睡眠和NREM睡眠转换中起重要作用，分别被称为REM“开”和“关”神经元，Hcrt的缺失使两者的平衡失调，导致REM的突然插入。此外“REM-开”神经元不仅对REM睡眠有启动作用，而且有侧支投射经延髓到脊髓抑制运动神经元，造成肌肉瘫痪，形成猝倒发作。
【临床表现】
发作性睡病以日间发作性过度睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍为主要临床表现。通常于10-30岁起病，发病高峰年龄为8-12岁，多数报道称男性患病比例略高于女性。
1.日间过度睡眠(excessive daytime sleepiness，EDS) 也称病理性睡眠，是发作性睡病的主要症状，表现为白天突然发生不可克制的睡眠发作，可以发生在静息时，也可以在一些运动如上课、驾车、乘坐汽车、看电视等情况下发生，甚至在吃饭、走路、洗澡时都可能发生。睡眠持续时间从几分钟到数小时不等。与正常人疲劳时的睡眠不同，它不能被充分的睡眠所完全缓解。随着时间的推移或年龄的增长，症状可以减轻但不会消失。
2.猝倒发作(cataplexy attacks) 是本病的特征性症状，具有诊断价值。出现于病理性睡眠之后的数月到数年，表现为在觉醒时躯体随意肌突然失去张力而摔倒，持续几秒钟，偶可达几分钟，无意识丧失，这与癫痫的失神发作不同。大笑是最常见的诱因，生气、愤怒、恐惧及体育活动也可诱发。
3.夜间睡眠障碍(nocturnal sleep disturbance) 包括夜间睡眠中断、觉醒次数和时间增多、睡眠效率下降、睡眠瘫痪、入睡前幻觉、梦魇、异态睡眠及REM睡眠期行为障碍等。其中最具特征性的是与梦境相关的入睡前幻觉和睡眠瘫痪，发生于33%-80%的患者。睡眠幻觉出现于睡眠开始时或睡眠到觉醒之间的转换过程中。幻觉内容包括视、听、触觉的成分，常常有类似于梦境般的稀奇古怪的内容；睡眠瘫痪发生于刚刚入睡或刚觉醒时数秒钟到数分钟内，表现为肢体不能活动，不能言语，发作时意识清楚，患者常有濒死感，这种发作可以被轻微刺激所终止。
此外，36%-63%的发作性睡病患者可产生自动行为，即患者在看似清醒的状态下出现漫无目的的单调、重复的动作，需与癫痫复杂部分性发作和失神发作相鉴别。其他症状可有睡眠时不自主肢体运动、夜间睡眠不安、记忆力下降等。本病可伴性早熟、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、REM睡眠期行为障碍、焦虑或抑郁、偏头痛等疾病。
【分型与诊断】
根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素-1(Hcrt-1)的含量，国际睡眠障碍分类第3版(International Classification of Sleep Disorders，3rd edition，ICSD-3)将发作性睡病分为两型：①发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为猝倒型发作性睡病，约占85%，以脑脊液中Hcrt-1水平显著下降为重要指标；②发作性睡病2型，既往称为非猝倒型发作性睡病，通常脑脊液中Hcrt-1水平无显著下降。
诊断标准如下：
1.发作性睡病1型的诊断标准 发作性睡病1型需同时满足：
(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上。
(2)满足以下1项或2项条件：①有猝倒发作(符合定义的基本特征)。经过标准的多次小睡潜伏期试验(multiple sleep latency test，MSLT)检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象(sleep onset rapid eye movement periods，SOREMPs)。推荐MSLT检查前进行夜间多导睡眠图(nocturnal polysomnogram，nPSG)检查。nPSG出现睡眠始发REM睡眠现象可以替代1次白天MSLT中的睡眠始发REM睡眠现象。②免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110pg/ml或<正常参考值的1/3。
2.发作性睡病2型的诊断标准 发作性睡病2型需同时满足：
(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上。
(2)标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8分钟，且出现≥2次SOREMPs，推荐MSLT检查前进行nPSG检查，nPSG出现睡眠始发REM睡眠现象可以替代1次白天MSLT中的睡眠始发REM睡眠现象。
(3)无猝倒发作。
(4)脑脊液中Hcrt-1浓度没有进行检测，或免疫反应法测量值>110pg/ml或>正常参考值的1/3。
(5)嗜睡症状和(或)MSLT结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、OSAS、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤药所解释。
【鉴别诊断】
诊断发作性睡病时需与下列疾病相鉴别：
1.特发性睡眠过多症 常缺乏与快速眼动睡眠相关的表现，如发作性猝倒、睡眠瘫痪、入睡前幻觉等，无发作性睡病的多次小睡潜伏期试验表现。
2.Kleine-Levin综合征 为一种原因不明的青少年嗜睡贪食症。周期性发作性睡眠过多，睡眠时间过长，可持续数天到数周，常有醒后兴奋、躁动、冲动等精神症状；伴善饥多食。每年发作可达3~4次，起病多在10-20岁，男性较多，成年后可自愈。
3.复杂部分性癫痫发作 由于50%左右的发作性睡病患者可出现自动行为和遗忘，容易被误诊为癫痫。癫痫没有不可控制的睡眠和猝倒发作，多导睡眠图有利于鉴别。
4.其他 还需要与低血糖反应性发作性睡病、低血钙性发作性睡病、脑干肿瘤所致的发作性睡病鉴别。
【治疗】
发作性睡病患者首先需保持生活规律、养成良好的睡眠习惯、控制体重、避免情绪波动、白天有意安排小憩以减轻症状。其次，应尽量避免较有危险的体育活动，如登山、游泳、驾车及操作机械等。同时还要对患者进行心理卫生教育，特别是青少年患者，容易造成较大的心理压力，故应加强对本病的知识普及。
治疗药物主要包括3方面：中枢兴奋剂治疗日间嗜睡、抗抑郁剂改善猝倒症状、镇静催眠药物治疗夜间睡眠障碍。
1.中枢兴奋剂 目前比较推荐的是新型中枢兴奋剂，如莫达非尼(modafinil)，主要通过激活下丘脑觉醒中枢，兴奋下丘脑食欲素能神经元等一系列过程达到催醒作用，常规剂量为每日200~400mg。传统的中枢兴奋剂有苯丙胺类中枢兴奋剂：哌甲酯(methylphenidate)、安非他明(amphetamine)；非苯丙胺类中枢兴奋剂：马吲哚(mazindol)、司来吉兰(selegiline)、咖啡因(caffeine)等。这类药物能促进突触前单胺类递质的释放和抑制再摄取，但长期应用需注意容易产生药物耐受和成瘾。
2.抗抑郁剂 治疗猝倒起效迅速，但停药后症状反弹。选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective noradrenaline reuptake inhibitors，NaRIs)具有一定的促醒作用。
3.镇静催眠药物 可使用唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及短半衰期苯二氮䓬类药物。氯硝西泮是治疗REM睡眠期行为障碍的首选药物。
4.γ-羟丁酸钠(gamma-hydroxybutyrate，GHB) 能治疗发作性睡病的所有症状，疗效确切，药理机制尚不明确。
【预后】
本病多数是持续终生，一部分患者也可随年龄增长逐渐有所减轻。
【病因】
下丘脑外侧区分泌素(hypocretin，Hcrt)神经元特异性丧失是本病的特征性病理改变，与多基因易患性、环境因素和免疫反应相关。大量研究发现人类白细胞抗原(HLA)DQB1*0602和DR2/DRB1*1501与发作性睡病关系密切，DQB1*0301与发作性睡病易患性增加有关。感染和强烈心理应激可能促使本病提前发病。
【发病机制】
发作性睡病的病理生理学基础是REM相关的睡眠异常，即在觉醒时突然插入REM，导致睡眠发作。脑干蓝斑的去甲肾上腺素能神经元和中缝背核的5-羟色胺能神经元在REM睡眠和NREM睡眠转换中起重要作用，分别被称为REM“开”和“关”神经元，Hcrt的缺失使两者的平衡失调，导致REM的突然插入。此外“REM-开”神经元不仅对REM睡眠有启动作用，而且有侧支投射经延髓到脊髓抑制运动神经元，造成肌肉瘫痪，形成猝倒发作。
【临床表现】
发作性睡病以日间发作性过度睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍为主要临床表现。通常于10-30岁起病，发病高峰年龄为8-12岁，多数报道称男性患病比例略高于女性。
1.日间过度睡眠(excessive daytime sleepiness，EDS) 也称病理性睡眠，是发作性睡病的主要症状，表现为白天突然发生不可克制的睡眠发作，可以发生在静息时，也可以在一些运动如上课、驾车、乘坐汽车、看电视等情况下发生，甚至在吃饭、走路、洗澡时都可能发生。睡眠持续时间从几分钟到数小时不等。与正常人疲劳时的睡眠不同，它不能被充分的睡眠所完全缓解。随着时间的推移或年龄的增长，症状可以减轻但不会消失。
2.猝倒发作(cataplexy attacks) 是本病的特征性症状，具有诊断价值。出现于病理性睡眠之后的数月到数年，表现为在觉醒时躯体随意肌突然失去张力而摔倒，持续几秒钟，偶可达几分钟，无意识丧失，这与癫痫的失神发作不同。大笑是最常见的诱因，生气、愤怒、恐惧及体育活动也可诱发。
3.夜间睡眠障碍(nocturnal sleep disturbance) 包括夜间睡眠中断、觉醒次数和时间增多、睡眠效率下降、睡眠瘫痪、入睡前幻觉、梦魇、异态睡眠及REM睡眠期行为障碍等。其中最具特征性的是与梦境相关的入睡前幻觉和睡眠瘫痪，发生于33%-80%的患者。睡眠幻觉出现于睡眠开始时或睡眠到觉醒之间的转换过程中。幻觉内容包括视、听、触觉的成分，常常有类似于梦境般的稀奇古怪的内容；睡眠瘫痪发生于刚刚入睡或刚觉醒时数秒钟到数分钟内，表现为肢体不能活动，不能言语，发作时意识清楚，患者常有濒死感，这种发作可以被轻微刺激所终止。
此外，36%-63%的发作性睡病患者可产生自动行为，即患者在看似清醒的状态下出现漫无目的的单调、重复的动作，需与癫痫复杂部分性发作和失神发作相鉴别。其他症状可有睡眠时不自主肢体运动、夜间睡眠不安、记忆力下降等。本病可伴性早熟、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、REM睡眠期行为障碍、焦虑或抑郁、偏头痛等疾病。
【分型与诊断】
根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素-1(Hcrt-1)的含量，国际睡眠障碍分类第3版(International Classification of Sleep Disorders，3rd edition，ICSD-3)将发作性睡病分为两型：①发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为猝倒型发作性睡病，约占85%，以脑脊液中Hcrt-1水平显著下降为重要指标；②发作性睡病2型，既往称为非猝倒型发作性睡病，通常脑脊液中Hcrt-1水平无显著下降。
诊断标准如下：
1.发作性睡病1型的诊断标准 发作性睡病1型需同时满足：
(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上。
(2)满足以下1项或2项条件：①有猝倒发作(符合定义的基本特征)。经过标准的多次小睡潜伏期试验(multiple sleep latency test，MSLT)检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象(sleep onset rapid eye movement periods，SOREMPs)。推荐MSLT检查前进行夜间多导睡眠图(nocturnal polysomnogram，nPSG)检查。nPSG出现睡眠始发REM睡眠现象可以替代1次白天MSLT中的睡眠始发REM睡眠现象。②免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110pg/ml或<正常参考值的1/3。
2.发作性睡病2型的诊断标准 发作性睡病2型需同时满足：
(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上。
(2)标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8分钟，且出现≥2次SOREMPs，推荐MSLT检查前进行nPSG检查，nPSG出现睡眠始发REM睡眠现象可以替代1次白天MSLT中的睡眠始发REM睡眠现象。
(3)无猝倒发作。
(4)脑脊液中Hcrt-1浓度没有进行检测，或免疫反应法测量值>110pg/ml或>正常参考值的1/3。
(5)嗜睡症状和(或)MSLT结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、OSAS、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤药所解释。
【鉴别诊断】
诊断发作性睡病时需与下列疾病相鉴别：
1.特发性睡眠过多症 常缺乏与快速眼动睡眠相关的表现，如发作性猝倒、睡眠瘫痪、入睡前幻觉等，无发作性睡病的多次小睡潜伏期试验表现。
2.Kleine-Levin综合征 为一种原因不明的青少年嗜睡贪食症。周期性发作性睡眠过多，睡眠时间过长，可持续数天到数周，常有醒后兴奋、躁动、冲动等精神症状；伴善饥多食。每年发作可达3~4次，起病多在10-20岁，男性较多，成年后可自愈。
3.复杂部分性癫痫发作 由于50%左右的发作性睡病患者可出现自动行为和遗忘，容易被误诊为癫痫。癫痫没有不可控制的睡眠和猝倒发作，多导睡眠图有利于鉴别。
4.其他 还需要与低血糖反应性发作性睡病、低血钙性发作性睡病、脑干肿瘤所致的发作性睡病鉴别。
【治疗】
发作性睡病患者首先需保持生活规律、养成良好的睡眠习惯、控制体重、避免情绪波动、白天有意安排小憩以减轻症状。其次，应尽量避免较有危险的体育活动，如登山、游泳、驾车及操作机械等。同时还要对患者进行心理卫生教育，特别是青少年患者，容易造成较大的心理压力，故应加强对本病的知识普及。
治疗药物主要包括3方面：中枢兴奋剂治疗日间嗜睡、抗抑郁剂改善猝倒症状、镇静催眠药物治疗夜间睡眠障碍。
1.中枢兴奋剂 目前比较推荐的是新型中枢兴奋剂，如莫达非尼(modafinil)，主要通过激活下丘脑觉醒中枢，兴奋下丘脑食欲素能神经元等一系列过程达到催醒作用，常规剂量为每日200~400mg。传统的中枢兴奋剂有苯丙胺类中枢兴奋剂：哌甲酯(methylphenidate)、安非他明(amphetamine)；非苯丙胺类中枢兴奋剂：马吲哚(mazindol)、司来吉兰(selegiline)、咖啡因(caffeine)等。这类药物能促进突触前单胺类递质的释放和抑制再摄取，但长期应用需注意容易产生药物耐受和成瘾。
2.抗抑郁剂 治疗猝倒起效迅速，但停药后症状反弹。选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective noradrenaline reuptake inhibitors，NaRIs)具有一定的促醒作用。
3.镇静催眠药物 可使用唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及短半衰期苯二氮䓬类药物。氯硝西泮是治疗REM睡眠期行为障碍的首选药物。
4.γ-羟丁酸钠(gamma-hydroxybutyrate，GHB) 能治疗发作性睡病的所有症状，疗效确切，药理机制尚不明确。
【预后】
本病多数是持续终生，一部分患者也可随年龄增长逐渐有所减轻。
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