摘要
不安腿综合征(restless legs syndrome，RLS)也称为不宁腿综合征，是一种主要累及腿部的常见的感觉运动障碍性疾病。患者表现为静息状态下双下肢难以形容的感觉异常与...
不安腿综合征(restless legs syndrome，RLS)也称为不宁腿综合征，是一种主要累及腿部的常见的感觉运动障碍性疾病。患者表现为静息状态下双下肢难以形容的感觉异常与不适，有活动双腿的强烈愿望，患者不断被迫敲打下肢以减轻痛苦，常在夜间休息时加重。该病最早由英国学者Willis于1672年首次报道，后在1945年由瑞典学者Ekbom进行了系统总结并首次全面描述，又称Ekbom综合征。该病虽然对生命没有危害，但却严重影响患者的生活质量。
流行病学调查显示，RLS可发生于任何年龄，中年人多见，老年人患病率更高。
【病因】
根据是否有原发病，将不安腿综合征分为原发性和继发性两种类型。继发性RLS多由一些疾病而继发，根据文献报道，由Ⅲ型脊髓小脑共济失调继发者占45%、Ⅱ型腓骨肌萎缩症占37%、缺铁性贫血占24%、尿毒症占17.3%、妊娠妇女占11.5%、胃手术后占11.3%、帕金森病占6.7%、糖尿病占1%。原发性RLS具体病因不清楚，目前认为可能与遗传、脑内多巴胺功能异常有关。
【发病机制】
发病机制目前还不清楚，有以下几种学说：
1.血液循环障碍 研究发现在应用改善下肢血液循环方法治疗后不安腿综合征症状明显得到缓解，因此认为肢体血液循环障碍可能是RLS的原因之一。
2.内源性阿片释放 应用PET研究发现，不安腿综合征病情越重，脑内内源性阿片释放越多。应用外源性阿片类物质与内源性阿片受体竞争性结合对本病治疗有效，因此认为内源性阿片释放是本病的机制之一。
3.多巴胺能神经元损害 目前较为公认的机制之一，是中枢神经系统非黑质-纹状体系统多巴胺神经元损害，如间脑A11区，第三脑室旁A14区，视上核和视交叉多巴胺能神经元以及脊髓多巴胺能神经元的损伤。补充多巴胺或多巴胺受体激动剂可明显缓解症状。
4.铁缺乏 是不安腿综合征发病的一个重要原因，研究证明RIS患者体内缺乏铁，补充铁剂有效。而铁是酪氨酸羟化酶的辅酶，控制着酪氨酸的代谢，铁缺乏可造成多巴胺能系统功能障碍。最近研究证明，血清铁转运至大脑功能区障碍是发病的主要原因。MRI技术和脑脊液相关蛋白分析显示，RLS患者黑质-纹状体A9区、间脑A11区和第三脑室旁A14区铁含量减少。
5.遗传因素 55%~92%原发性不安腿综合征患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传，主要可疑基因位点有12q，14q，19q等。一些继发性不安腿综合征也可有遗传史。虽然有很多学说，但上述任何一种理论均不能解释全部发病机制。
【临床表现】
1.任何年龄均可发病，但中老年人多见，男：女=1：2。
2.患者有强烈活动双腿的愿望，常伴有各种不适的感觉症状。症状在安静时明显，长时间的坐、卧及夜间易发生，活动、捶打后可缓解症状。
3.肢体远端不适感是本病的特征之一，如麻木，蚁走、蠕动、烧灼、疼痛、痉挛等。少数患者疼痛明显，往往误诊为慢性疼痛性疾病，感觉症状可累及踝部、膝部或整个下肢，近一半患者可累及上肢。
4.80%患者有周期性肢动(periodic limb movement，PLM)，表现为睡眠时重复出现刻板的髋、膝、踝关节的三联屈曲致使趾背伸。
5.由于夜间不适感明显，加之PLM影响睡眠，95%的患者合并睡眠障碍。
【辅助检查】
用PSG检测入睡期的肢体运动、夜间睡眠PLM是目前唯一有效的客观指标。肌肉活检没有特异性改变。
【诊断】
临床诊断标准按国际不安腿综合征研究组(international RLS study group，IRLSG)于2003年修订了RLS诊断标准，内容包括以下几个方面：
1.基本诊断标准 ①强烈活动双腿的愿望，常伴有各种不适的感觉症状；②静息时出现或加重；③活动后部分或完全缓解；④傍晚和夜间加重。
2.支持诊断证据 ①阳性家族史；②PLM；③多巴胺能药物治疗有效。
3.相关的临床特点 ①临床病程多样：轻症患者呈波动性，中重度患者为慢性进展性；②睡眠障碍：白天疲倦乏力；③除缺铁、妊娠、终末期肾病等原发病外，查体和辅助检查通常无异常。
【鉴别诊断】
本病需与周期性肢体运动障碍、静坐不能及周围神经病和神经根病相鉴别。PLM与失眠或白天睡眠过多并存而无其他睡眠障碍称为周期性肢体运动障碍，两者在PSG中表现不同；静坐不能是由于内心不安产生肢体活动，症状为全身性，不能通过运动缓解，不影响睡眠；周围神经病没有活动的强烈愿望；神经根病变往往影像学有脊膜或神经根受压的表现，而且神经根痛特别明显。
【治疗】
对于一些继发性不安腿综合征首先治疗原发病，对于缺铁性贫血或铁缺乏的给予补铁，下肢血液循环不良的给予改善循环治疗。有些遗传病没有特异性治疗方法，与原发性不安腿综合征治疗相同。对于轻度不安腿综合征患者不需要药物治疗，有时根据某些特殊情况临时给药，例如长时间旅行、静坐等。中到重度患者需要规律性用药，多巴胺能药物为首选，但与治疗帕金森病不同，治疗不安腿综合征时药物剂量很小，面且无晨间反跳现象。
1.多巴胺受体激动剂 普拉克索(pramipexole)是新型非麦角多巴胺受体激动剂，选择性作用D，受体，是治疗RLS有效而安全的药物。卡麦角林(cabergoline)是D，受体激动剂，小剂量给药即可改善症状，而且无晨间反跳现象。罗匹尼罗(ropinirole)是新型非麦角类特异性D₂受体激动剂，该药能明显降低不安腿综合征有关的周期性肢动，明显改善睡眠。
2.左旋多巴(L-dopa) 睡前50-100mg口服可明显改善症状，减少周期性肢动，提高睡眠质量，减少白天困倦感。由于剂量低，多数患者耐受性良好。但该药半衰期短，仅在服药后3-4小时内有效，所以服用左旋多巴控释片或加用儿茶酚胺-0-甲基转移酶抑制剂，如恩他卡朋200mg，可以延长作用时间。左旋多巴加多巴脱羧酶抑制剂，如多巴丝肼(左旋多巴+苄丝肼)和卡左双多巴控释片(左旋多巴+卡比多巴)，可延长作用时间，但要降低剂量，因为多巴脱羧酶抑制剂可增加左旋多巴的含量。
3.对多巴胺及受体激动剂不能耐受的患者 可以考虑应用加巴喷丁和卡马西平，特别是对疼痛明显的患者。对于使用上述两种药物不理想的患者，也可以应用苯二氮䓬类或阿片类药物。
4.口服或静脉补铁 对有明确缺铁病因的患者有效，但是否对其他RIS都有效尚待进一步研究，目前不作为常规治疗。
5.非药物治疗方法 包括有氧运动、重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激、经皮脊髓电刺激等，但仍需更多的循证医学证据支持。
流行病学调查显示，RLS可发生于任何年龄，中年人多见，老年人患病率更高。
【病因】
根据是否有原发病，将不安腿综合征分为原发性和继发性两种类型。继发性RLS多由一些疾病而继发，根据文献报道，由Ⅲ型脊髓小脑共济失调继发者占45%、Ⅱ型腓骨肌萎缩症占37%、缺铁性贫血占24%、尿毒症占17.3%、妊娠妇女占11.5%、胃手术后占11.3%、帕金森病占6.7%、糖尿病占1%。原发性RLS具体病因不清楚，目前认为可能与遗传、脑内多巴胺功能异常有关。
【发病机制】
发病机制目前还不清楚，有以下几种学说：
1.血液循环障碍 研究发现在应用改善下肢血液循环方法治疗后不安腿综合征症状明显得到缓解，因此认为肢体血液循环障碍可能是RLS的原因之一。
2.内源性阿片释放 应用PET研究发现，不安腿综合征病情越重，脑内内源性阿片释放越多。应用外源性阿片类物质与内源性阿片受体竞争性结合对本病治疗有效，因此认为内源性阿片释放是本病的机制之一。
3.多巴胺能神经元损害 目前较为公认的机制之一，是中枢神经系统非黑质-纹状体系统多巴胺神经元损害，如间脑A11区，第三脑室旁A14区，视上核和视交叉多巴胺能神经元以及脊髓多巴胺能神经元的损伤。补充多巴胺或多巴胺受体激动剂可明显缓解症状。
4.铁缺乏 是不安腿综合征发病的一个重要原因，研究证明RIS患者体内缺乏铁，补充铁剂有效。而铁是酪氨酸羟化酶的辅酶，控制着酪氨酸的代谢，铁缺乏可造成多巴胺能系统功能障碍。最近研究证明，血清铁转运至大脑功能区障碍是发病的主要原因。MRI技术和脑脊液相关蛋白分析显示，RLS患者黑质-纹状体A9区、间脑A11区和第三脑室旁A14区铁含量减少。
5.遗传因素 55%~92%原发性不安腿综合征患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传，主要可疑基因位点有12q，14q，19q等。一些继发性不安腿综合征也可有遗传史。虽然有很多学说，但上述任何一种理论均不能解释全部发病机制。
【临床表现】
1.任何年龄均可发病，但中老年人多见，男：女=1：2。
2.患者有强烈活动双腿的愿望，常伴有各种不适的感觉症状。症状在安静时明显，长时间的坐、卧及夜间易发生，活动、捶打后可缓解症状。
3.肢体远端不适感是本病的特征之一，如麻木，蚁走、蠕动、烧灼、疼痛、痉挛等。少数患者疼痛明显，往往误诊为慢性疼痛性疾病，感觉症状可累及踝部、膝部或整个下肢，近一半患者可累及上肢。
4.80%患者有周期性肢动(periodic limb movement，PLM)，表现为睡眠时重复出现刻板的髋、膝、踝关节的三联屈曲致使趾背伸。
5.由于夜间不适感明显，加之PLM影响睡眠，95%的患者合并睡眠障碍。
【辅助检查】
用PSG检测入睡期的肢体运动、夜间睡眠PLM是目前唯一有效的客观指标。肌肉活检没有特异性改变。
【诊断】
临床诊断标准按国际不安腿综合征研究组(international RLS study group，IRLSG)于2003年修订了RLS诊断标准，内容包括以下几个方面：
1.基本诊断标准 ①强烈活动双腿的愿望，常伴有各种不适的感觉症状；②静息时出现或加重；③活动后部分或完全缓解；④傍晚和夜间加重。
2.支持诊断证据 ①阳性家族史；②PLM；③多巴胺能药物治疗有效。
3.相关的临床特点 ①临床病程多样：轻症患者呈波动性，中重度患者为慢性进展性；②睡眠障碍：白天疲倦乏力；③除缺铁、妊娠、终末期肾病等原发病外，查体和辅助检查通常无异常。
【鉴别诊断】
本病需与周期性肢体运动障碍、静坐不能及周围神经病和神经根病相鉴别。PLM与失眠或白天睡眠过多并存而无其他睡眠障碍称为周期性肢体运动障碍，两者在PSG中表现不同；静坐不能是由于内心不安产生肢体活动，症状为全身性，不能通过运动缓解，不影响睡眠；周围神经病没有活动的强烈愿望；神经根病变往往影像学有脊膜或神经根受压的表现，而且神经根痛特别明显。
【治疗】
对于一些继发性不安腿综合征首先治疗原发病，对于缺铁性贫血或铁缺乏的给予补铁，下肢血液循环不良的给予改善循环治疗。有些遗传病没有特异性治疗方法，与原发性不安腿综合征治疗相同。对于轻度不安腿综合征患者不需要药物治疗，有时根据某些特殊情况临时给药，例如长时间旅行、静坐等。中到重度患者需要规律性用药，多巴胺能药物为首选，但与治疗帕金森病不同，治疗不安腿综合征时药物剂量很小，面且无晨间反跳现象。
1.多巴胺受体激动剂 普拉克索(pramipexole)是新型非麦角多巴胺受体激动剂，选择性作用D，受体，是治疗RLS有效而安全的药物。卡麦角林(cabergoline)是D，受体激动剂，小剂量给药即可改善症状，而且无晨间反跳现象。罗匹尼罗(ropinirole)是新型非麦角类特异性D₂受体激动剂，该药能明显降低不安腿综合征有关的周期性肢动，明显改善睡眠。
2.左旋多巴(L-dopa) 睡前50-100mg口服可明显改善症状，减少周期性肢动，提高睡眠质量，减少白天困倦感。由于剂量低，多数患者耐受性良好。但该药半衰期短，仅在服药后3-4小时内有效，所以服用左旋多巴控释片或加用儿茶酚胺-0-甲基转移酶抑制剂，如恩他卡朋200mg，可以延长作用时间。左旋多巴加多巴脱羧酶抑制剂，如多巴丝肼(左旋多巴+苄丝肼)和卡左双多巴控释片(左旋多巴+卡比多巴)，可延长作用时间，但要降低剂量，因为多巴脱羧酶抑制剂可增加左旋多巴的含量。
3.对多巴胺及受体激动剂不能耐受的患者 可以考虑应用加巴喷丁和卡马西平，特别是对疼痛明显的患者。对于使用上述两种药物不理想的患者，也可以应用苯二氮䓬类或阿片类药物。
4.口服或静脉补铁 对有明确缺铁病因的患者有效，但是否对其他RIS都有效尚待进一步研究，目前不作为常规治疗。
5.非药物治疗方法 包括有氧运动、重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激、经皮脊髓电刺激等，但仍需更多的循证医学证据支持。
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