摘要
胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)约占原发性胰腺肿瘤的3%。依据激素的分泌状态和临床表现，将pNENs分为功能性和无功能性两种类型，其...
胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）约占原发性胰腺肿瘤的3%。依据激素的分泌状态和临床表现，将pNENs分为功能性和无功能性两种类型，其中无功能性pNENs约占75%–85%，功能性pNENs约占20%。常见的功能性pNENs包括胰岛素瘤和胃泌素瘤，胰岛素瘤一般位于胰腺，而胃泌素瘤多见于十二指肠或胰腺；其余的功能性pNENs少见，统称为罕见功能性pNENs，包括生长抑素瘤、胰高糖素瘤、生长激素瘤等。胰腺功能性pNENs根据其分泌的主要激素而命名。
随着影像学检查技术的普及和提高，临床上发现的无功能性的pNENs越来越多。pNENs在光镜下的组织形态结构表现相似，常规的组织学检查难以鉴别。病理学免疫组化染色技术能分辨肿瘤细胞内的特殊激素，有利于鉴别诊断。
pNENs的分期和分级：pNENs按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级，增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数两项指标；pNENs的分期推荐采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期。
一、胰岛素瘤
胰岛素瘤在功能性胰腺神经内分泌肿瘤中最为常见，女性略多于男性，高发年龄为40~50岁，大多为良性、单发，体积小，直径一般为1–2cm。
【临床表现】
临床症状复杂多样，容易误诊，低血糖是胰岛素瘤的首发症状，主要表现为低血糖对中枢神经系统的影响和低血糖引起的儿茶酚胺过度释放，症状常出现在清晨和运动后。病人常诉头痛、焦虑、饥饿、复视、健忘等，部分病人甚至出现昏睡、昏迷或一过性惊厥、癫痫发作。儿茶酚胺的释放引起出汗、心慌、震颤、脉速和面色苍白等。这种低血糖发作的症状可自行缓解或摄取葡萄糖后迅速缓解，但对发作的情况不能记忆。发作次数常愈来愈频，症状愈来愈重。病人通常为了控制症状的发生而频繁进食，从而导致体重增加。
【诊断】
1.定性诊断 病人有典型的Whipple三联征表现，应考虑本病的诊断。此三联征包括：空腹或运动后出现低血糖症状；症状发作时血糖低于2.2mmol/L；进食或静脉推注葡萄糖可迅速缓解症状。如无低血糖症状发作，可进行72小时饥饿诱发实验。病人饥饿后诱发出低血糖症状，并满足以下6条即可诊断：①血糖≤2.22mmol/L（≤40mg/dl）；②胰岛素水平≥6μU/ml（≥36pmol/L）；③C肽水平≥200pmol/L；④胰岛素原水平≥5pmol/L；⑤β-羟丁酸≤2.7mmol/L；⑥血/尿中无磺脲类药物的代谢产物。
2.定位诊断 明确肿瘤部位、数目以及转移与否。
(1)影像学诊断：超声或常规CT检查的定位诊断准确率较低。动脉造影可发现界限较清楚的圆形浓染图像，即“灯泡征”，诊断率可达80%。因为是有创检查，现已较少应用。
胰腺薄层扫描增强CT及三维重建检查可以对绝大多数的胰岛素瘤进行准确定位，可以同时进行胰腺灌注扫描，能够进一步提高胰岛素瘤的定位诊断率。胰腺增强磁共振（MRI）检出率与肿瘤大小相关，肿瘤越大，诊断率越高。
若CT/MRI均无法准确定位，可考虑内镜超声（EUS），必要时行内镜超声引导下细针穿刺活检。
(2)生长抑素受体显像（SRS）：不常规推荐，检出率显著低于其他pNENs。
(3)镓68标记生长抑素类似物的PET-CT（68Ga-PET-CT）：近年的研究表明，68Ga-PET-CT较SRS及其他检测手段更为灵敏。对于初诊的pNENs，建议采用68Ga-PET-CT明确分期。
(4)术中探查：手术探查结合术中超声，定位准确率达95%–100%。
【治疗】
胰岛素瘤的治疗包括饮食调节，为了尽量减少低血糖的发生，应严格按时加餐。
根治性的治疗方法是手术切除肿瘤，并根据肿瘤所在位置及其和胰管的关系确定手术方式。对于单发胰岛素瘤，单纯行肿瘤摘除术即可治愈。位于胰尾部靠近主胰管的肿瘤，可行远端胰腺切除术。胰头钩部体积较大者可施行Whipple手术。大多数胰岛素瘤为良性、单发、体积小、包膜完整，可经腹腔镜在超声定位下行胰岛素瘤摘除术。
对于无法彻底切除转移灶的恶性胰岛素瘤，或不适宜手术的病人，可采用非手术综合治疗，包括应用生长抑素制剂、肝动脉栓塞化疗、链脲霉素联合5-氟尿嘧啶或阿霉素等药物化疗。
二、胃泌素瘤
胃泌素瘤（gastrinoma），又称佐林格-埃利森综合征（Zollinger-Ellison syndrome，ZES），来源于G细胞。发病率仅次于胰岛素瘤，是第二常见的pNENs。胃泌素瘤可分为散发性（SG）和多发性内分泌肿瘤I型（MEN-I）相关型两类。SG更为常见，约占75%；MEN-I约占25%。60%–70%的胃泌素瘤为恶性，常伴有淋巴结或肝转移。约90%位于胃泌素瘤三角，该三角区上起胆囊管和胆总管交界处，下至十二指肠第三部，内至胰颈体交界处。
【诊断】
胃泌素瘤的诊断主要依据临床表现和实验室检查。
1.临床表现 主要表现为顽固性消化性溃疡和腹泻。溃疡最常见于十二指肠球部。约75%的病人表现为腹痛，其中2/3伴有腹泻，与胃酸高分泌有关。60%的病人伴出血、穿孔或幽门梗阻等并发症。
有下列情况应疑为本病：溃疡病术后复发；溃疡病伴腹泻，大量胃酸分泌；溃疡病伴高钙血症；多发溃疡或远端十二指肠、近端空肠溃疡；有多发性内分泌瘤病家族史等。
2.实验室检查 ①胃液分析：无胃手术史者基础胃酸分泌量（BAO）>15mmol/h，胃大部切除术后病人BAO>5mmol/h，或BAO/最大胃酸分泌量（MAO）>0.6时支持本病诊断。②胃泌素水平测定：当病人有高胃酸分泌或溃疡病，其空腹血清胃泌素>200pg/ml（正常值100–200pg/ml）可确定诊断，大约有1/3的病人会高于1000pg/ml，高度提示本病的诊断。③促胰液素刺激试验：当胃泌素水平较试验前增高200pg/ml或以上时可确诊本病。
3.定位诊断 超声、CT或MRI、SRS、超声内镜（EUS）等方法均有助于肿瘤的定位诊断。
【治疗】
包括两方面，一要控制胃酸的高分泌，二要切除胃泌素瘤。
1.药物治疗 H₂受体阻滞剂和PPI均能有效减少胃酸分泌，从而缓解症状。
2.手术治疗 约50%的病人确诊时已经出现了转移，手术治疗的指征是术前影像学提示可以进行根治性切除，Whipple手术完全切除了胃泌素瘤的好发部位——胃泌素瘤三角，部分病人可能达到根治效果。由于PPI疗效显著，目前已不推荐胃大部切除。
随着影像学检查技术的普及和提高，临床上发现的无功能性的pNENs越来越多。pNENs在光镜下的组织形态结构表现相似，常规的组织学检查难以鉴别。病理学免疫组化染色技术能分辨肿瘤细胞内的特殊激素，有利于鉴别诊断。
pNENs的分期和分级：pNENs按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级，增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数两项指标；pNENs的分期推荐采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期。
一、胰岛素瘤
胰岛素瘤在功能性胰腺神经内分泌肿瘤中最为常见，女性略多于男性，高发年龄为40~50岁，大多为良性、单发，体积小，直径一般为1–2cm。
【临床表现】
临床症状复杂多样，容易误诊，低血糖是胰岛素瘤的首发症状，主要表现为低血糖对中枢神经系统的影响和低血糖引起的儿茶酚胺过度释放，症状常出现在清晨和运动后。病人常诉头痛、焦虑、饥饿、复视、健忘等，部分病人甚至出现昏睡、昏迷或一过性惊厥、癫痫发作。儿茶酚胺的释放引起出汗、心慌、震颤、脉速和面色苍白等。这种低血糖发作的症状可自行缓解或摄取葡萄糖后迅速缓解，但对发作的情况不能记忆。发作次数常愈来愈频，症状愈来愈重。病人通常为了控制症状的发生而频繁进食，从而导致体重增加。
【诊断】
1.定性诊断 病人有典型的Whipple三联征表现，应考虑本病的诊断。此三联征包括：空腹或运动后出现低血糖症状；症状发作时血糖低于2.2mmol/L；进食或静脉推注葡萄糖可迅速缓解症状。如无低血糖症状发作，可进行72小时饥饿诱发实验。病人饥饿后诱发出低血糖症状，并满足以下6条即可诊断：①血糖≤2.22mmol/L（≤40mg/dl）；②胰岛素水平≥6μU/ml（≥36pmol/L）；③C肽水平≥200pmol/L；④胰岛素原水平≥5pmol/L；⑤β-羟丁酸≤2.7mmol/L；⑥血/尿中无磺脲类药物的代谢产物。
2.定位诊断 明确肿瘤部位、数目以及转移与否。
(1)影像学诊断：超声或常规CT检查的定位诊断准确率较低。动脉造影可发现界限较清楚的圆形浓染图像，即“灯泡征”，诊断率可达80%。因为是有创检查，现已较少应用。
胰腺薄层扫描增强CT及三维重建检查可以对绝大多数的胰岛素瘤进行准确定位，可以同时进行胰腺灌注扫描，能够进一步提高胰岛素瘤的定位诊断率。胰腺增强磁共振（MRI）检出率与肿瘤大小相关，肿瘤越大，诊断率越高。
若CT/MRI均无法准确定位，可考虑内镜超声（EUS），必要时行内镜超声引导下细针穿刺活检。
(2)生长抑素受体显像（SRS）：不常规推荐，检出率显著低于其他pNENs。
(3)镓68标记生长抑素类似物的PET-CT（68Ga-PET-CT）：近年的研究表明，68Ga-PET-CT较SRS及其他检测手段更为灵敏。对于初诊的pNENs，建议采用68Ga-PET-CT明确分期。
(4)术中探查：手术探查结合术中超声，定位准确率达95%–100%。
【治疗】
胰岛素瘤的治疗包括饮食调节，为了尽量减少低血糖的发生，应严格按时加餐。
根治性的治疗方法是手术切除肿瘤，并根据肿瘤所在位置及其和胰管的关系确定手术方式。对于单发胰岛素瘤，单纯行肿瘤摘除术即可治愈。位于胰尾部靠近主胰管的肿瘤，可行远端胰腺切除术。胰头钩部体积较大者可施行Whipple手术。大多数胰岛素瘤为良性、单发、体积小、包膜完整，可经腹腔镜在超声定位下行胰岛素瘤摘除术。
对于无法彻底切除转移灶的恶性胰岛素瘤，或不适宜手术的病人，可采用非手术综合治疗，包括应用生长抑素制剂、肝动脉栓塞化疗、链脲霉素联合5-氟尿嘧啶或阿霉素等药物化疗。
二、胃泌素瘤
胃泌素瘤（gastrinoma），又称佐林格-埃利森综合征（Zollinger-Ellison syndrome，ZES），来源于G细胞。发病率仅次于胰岛素瘤，是第二常见的pNENs。胃泌素瘤可分为散发性（SG）和多发性内分泌肿瘤I型（MEN-I）相关型两类。SG更为常见，约占75%；MEN-I约占25%。60%–70%的胃泌素瘤为恶性，常伴有淋巴结或肝转移。约90%位于胃泌素瘤三角，该三角区上起胆囊管和胆总管交界处，下至十二指肠第三部，内至胰颈体交界处。
【诊断】
胃泌素瘤的诊断主要依据临床表现和实验室检查。
1.临床表现 主要表现为顽固性消化性溃疡和腹泻。溃疡最常见于十二指肠球部。约75%的病人表现为腹痛，其中2/3伴有腹泻，与胃酸高分泌有关。60%的病人伴出血、穿孔或幽门梗阻等并发症。
有下列情况应疑为本病：溃疡病术后复发；溃疡病伴腹泻，大量胃酸分泌；溃疡病伴高钙血症；多发溃疡或远端十二指肠、近端空肠溃疡；有多发性内分泌瘤病家族史等。
2.实验室检查 ①胃液分析：无胃手术史者基础胃酸分泌量（BAO）>15mmol/h，胃大部切除术后病人BAO>5mmol/h，或BAO/最大胃酸分泌量（MAO）>0.6时支持本病诊断。②胃泌素水平测定：当病人有高胃酸分泌或溃疡病，其空腹血清胃泌素>200pg/ml（正常值100–200pg/ml）可确定诊断，大约有1/3的病人会高于1000pg/ml，高度提示本病的诊断。③促胰液素刺激试验：当胃泌素水平较试验前增高200pg/ml或以上时可确诊本病。
3.定位诊断 超声、CT或MRI、SRS、超声内镜（EUS）等方法均有助于肿瘤的定位诊断。
【治疗】
包括两方面，一要控制胃酸的高分泌，二要切除胃泌素瘤。
1.药物治疗 H₂受体阻滞剂和PPI均能有效减少胃酸分泌，从而缓解症状。
2.手术治疗 约50%的病人确诊时已经出现了转移，手术治疗的指征是术前影像学提示可以进行根治性切除，Whipple手术完全切除了胃泌素瘤的好发部位——胃泌素瘤三角，部分病人可能达到根治效果。由于PPI疗效显著，目前已不推荐胃大部切除。
谢谢赞赏！