摘要
大疱性皮肤病(bullous dermatosis)是指一组发生在皮肤黏膜，以水疱、大疱为基本皮肤损害的皮肤病。根据发病机制，分为“自身免疫性大疱病”和“非自...
大疱性皮肤病(bullous dermatosis)是指一组发生在皮肤黏膜，以水疱、大疱为基本皮肤损害的皮肤病。根据发病机制，分为“自身免疫性大疱病”和“非自身免疫性大疱病”，在前者血清中和病变皮肤处可检测到致病性抗体，是器官特异性自身免疫病；后者不能检测到自身抗体，其发病大都与遗传有关，因此又称为“遗传性大疱性皮肤病”。根据组织病理学水疱所在部位，又可分为“表皮内水疱病”和“表皮下水疱病”。这里仅介绍自身免疫性大疱性皮肤病中的天疱疮和大疱性类天疱疮。
天疱疮(pemphigus)是一组由表皮细胞松解引起的自身免疫性慢性大疱性皮肤病。特点是在皮肤及黏膜上出现松弛性水疱或大疱，疱易破呈糜烂面，棘细胞松解征(Nikolsky sign，尼氏征)阳性，组织病理为表皮内水疱，血清中和表皮细胞间存在IgG型的抗桥粒芯糖蛋白抗体，又称天疱疮抗体。
【病因和发病机制】
病因未明。HLA-DRB1*0402和HLA-DQB1*0503单倍体与疾病遗传易感性有关。由于棘细胞间有IgG沉积，将患者血清或IgG被动转移至鼠，鼠可出现表皮棘细胞松解，而去除血清中的IgG成分可使病情缓解，因此本病是由器官特异性自身抗体——抗Dsg抗体介导的器官特异性自身免疫病。
天疱疮抗原(pemphigus antigen)是表皮棘细胞间桥粒的结构蛋白即Dsg，属于钙依赖性细胞黏附分子家族成员，分为寻常型天疱疮抗原(pemphigus vulgaris antigen，PVA)即Dsg3，和落叶型天疱疮抗原(pemphigus foliaceus antigen，PFA)即Dsg1。
抗Dsg抗体与Dsg结合后引起细胞间黏附功能丧失、棘层松解和水疱形成的机制主要有：抗体通过空间位阻直接干扰了Dsg的连接；抗体与Dsg结合后通过细胞信号传导途径使一系列蛋白酶被激活，水解参与表皮细胞黏着的连接结构；抗原抗体结合后作用于细胞核，使胞核固缩，核周发生空泡变性，引起细胞凋亡。
【临床表现】
好发于中年人，男性多于女性。临床多数患者表现为寻常型天疱疮，此外还有增殖型天疱疮、落叶型天疱疮、红斑型天疱疮和特殊类型天疱疮(如副肿瘤性天疱疮、药物性天疱疮、IgA型天疱疮、疱疹样天疱疮等)。
1.寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris) 是最常见和严重的类型，多累及中年人，儿童罕见。
好发于口腔、胸、背、头部，严重者可泛发全身，口腔黏膜受累几乎出现于所有患者，多为首发表现，个别甚至仅有口腔损害。典型皮损为外观正常皮肤上发生水疱或大疱，或在红斑基础上出现大疱，疱壁薄，尼氏征阳性，易破溃形成痛性糜烂面，渗液较多，可结痂，若继发感染则伴有臭味。本型预后在天疱疮中最差，死亡原因多为长期、大剂量应用糖皮质激素等免疫抑制剂后引起的感染等并发症及多脏器衰竭，也可因病情持续发展导致大量体液丢失、低蛋白血症、恶病质而危及生命。
2.增殖型天疱疮(pemphigus vegetans) 少见，是寻常型天疱疮的“亚型”，其抗原成分与寻常型一致。好发于皱褶部位(如腋窝、乳房下、腹股沟)、腔口部位(如外阴、肛门周围、鼻唇沟)及四肢等部位，口腔黏膜损害出现较迟且轻。皮损最初为薄壁水疱，尼氏征阳性，破溃后在糜烂面上出现乳头状的肉芽增殖；皱褶部位易继发细菌及真菌感染，常有臭味；陈旧的皮损表面略干燥，呈乳头瘤状。病程慢性，预后较好。
3.落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus) 多累及中老年人。好发于头面及胸背上部，口腔黏膜受累少，即使发生也较轻微。水疱常发生于红斑基础上，尼氏征阳性，疱壁更薄，更易破裂，糜烂不显著，在表浅糜烂面上覆有黄褐色、油腻性痂和鳞屑，如落叶状，痂下分泌物被细菌分解可产生臭味。与寻常型相比，本型病情较轻。
4.红斑型天疱疮(pemphigus erythematosus) 是落叶型天疱疮的“亚型”，其抗原成分与落叶型一致。好发于头面、躯干上部与上肢等暴露或皮脂腺丰富部位，一般不累及下肢与黏膜；皮损除有常见的糜烂、结痂与水疱外，更多见的是红斑鳞屑性损害，伴有角化过度，面部皮损多呈蝶形分布，躯干部皮损与脂溢性皮炎相似；部分患者血清中可检测到抗核抗体和类风湿因子，基底膜有免疫球蛋白沉积，需与红斑狼疮鉴别；个别会发展为落叶型天疱疮，预后大都良好。
5.特殊类型天疱疮
(1)副肿瘤性天疱疮：多为来源于淋巴系统的肿瘤，可发生于任何年龄，病情重，尤其是黏膜损害突出。皮损多形，除水疱、大疱外，还有多形红斑及扁平苔藓样损害。对糖皮质激素的治疗反应差。
(2)药物性天疱疮：多在用药数个月甚至一年后发生，多由D-青霉胺、卡托普利、吡罗昔康和利福平等含有硫氢基团的药物诱发。黏膜受累少而轻，多表现为红斑型天疱疮，停药后能自愈。
(3)IgA型天疱疮：多见于中老年女性，好发于皮肤皱褶部位。皮损为红斑基础上的无菌性脓疱、水疱，伴明显瘙痒，尼氏征阴性。棘细胞间沉积的免疫球蛋白和外周血检测到的抗体类型均为IgA型。
(4)疱疹样天疱疮：好发于中老年人。皮损常对称分布于躯干及四肢近端，呈多形性，有红斑、丘疹、风团等，但以直径0.5cm左右的小水疱为主，尼氏征阴性，黏膜损害罕见，瘙痒明显。
【组织病理和免疫病理】
取水疱边缘做组织病理检查，基本病理变化为棘层松解、表皮内裂隙或水疱，疱腔内有棘层松解细胞，后者较正常棘细胞大，圆形，胞质呈均匀嗜酸性，核大而深染，核周有浅蓝色晕。不同类型天疱疮发生棘层松解的部位不同，寻常型和增殖型位置较深，位于基底层上方，其中增殖型水疱不明显，仅有裂隙或表现为棘层肥厚和乳头瘤样增生；落叶型和红斑型位于棘层上部或颗粒层；疱疹样天疱疮的病变位于棘层中部，疱内有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞。
取水疱边缘皮肤进行直接免疫荧光检查，棘细胞间有IgG以及C3呈网格状沉积，少数患者还可见IgM或IgA沉积。寻常型和增殖型沉积在棘层下方，落叶型和红斑型沉积在棘层上方甚至颗粒层；红斑型天疱疮在基底膜处也可有IgG和C3线状沉积，尤其在面部等曝光部位。
取患者血清进行间接免疫荧光检查，约80%患者呈阳性。
【实验室检查】
通过ELISA可检测患者血清中存在特异性抗Dsg3或Dsg1抗体，抗体水平与其临床症状往往呈相关性。
【诊断和鉴别诊断】
根据典型临床表现及组织病理、免疫病理特征可以诊断。本病主要应与大疱性类天疱疮、重症型多形红斑及大疱性表皮松解型药疹等进行鉴别。
【预防和治疗】
治疗目的在于控制新皮损的发生，防止复发；治疗关键在于糖皮质激素等免疫抑制剂的合理应用，同时防止并发症。
1.一般治疗 加强支持疗法，给予富于营养的易消化饮食；预防和纠正低蛋白血症，注意水、电解质与酸碱平衡紊乱。
2.局部护理 对皮肤、黏膜糜烂面的护理和防止继发感染是降低死亡率、提高疗效的重要环节。每天用生理盐水棉球擦拭黏膜糜烂处，对皮肤损害广泛者采用暴露疗法，注意房间温度、清洁度并保持通风、干燥；如病房条件差可用油纱布遮盖糜烂面；对糜烂面感染者外用或全身给予敏感抗生素。
3.系统药物治疗
(1)糖皮质激素：是治疗的一线药物。疾病的早期阶段需要给予充分的治疗。初始剂量根据类型、病情严重程度而定，黏膜损害重、皮损范围广者可选择静脉给药。治疗是否有效以有无新水疱出现为标准，如在1周内无明显的新水疱出现，表明剂量足够，反之应加量或加用其他免疫抑制剂；在无新水疱出现2周后即可逐渐减量，减量过程宜缓慢，以防复发；在皮损大多消退后可予小剂量泼尼松长期维持，直至停止治疗；对少数皮损非常局限的患者(如仅发生于头皮或口腔)可行皮损内注射。
(2)其他免疫抑制剂：对于中至重度患者，为提高疗效、减少糖皮质激素用量，可在治疗初始或在单用糖皮质激素效果不显著时联合应用，如一线免疫抑制剂硫唑嘌呤(AZP)或吗替麦考酚酯(MMF)和二线免疫抑制剂环磷酰胺(CTX)等。生物制剂抗CD20单抗(利妥昔单抗)近来也被用于寻常型天疱疮的治疗。
4.其他治疗 静脉注射人血丙种免疫球蛋白主要用于常规治疗无效或出现激素或免疫抑制剂禁忌证的患者，与以上药物联合应用可显著提高疗效，减少感染等并发症。顽固患者可试用免疫吸附、血浆置换等。
天疱疮最主要的死亡原因是继发感染，预防的关键是避免不必要的超量使用糖皮质激素等免疫抑制剂，其次是尽快找到感染依据，给予敏感抗生素。
天疱疮(pemphigus)是一组由表皮细胞松解引起的自身免疫性慢性大疱性皮肤病。特点是在皮肤及黏膜上出现松弛性水疱或大疱，疱易破呈糜烂面，棘细胞松解征(Nikolsky sign，尼氏征)阳性，组织病理为表皮内水疱，血清中和表皮细胞间存在IgG型的抗桥粒芯糖蛋白抗体，又称天疱疮抗体。
【病因和发病机制】
病因未明。HLA-DRB1*0402和HLA-DQB1*0503单倍体与疾病遗传易感性有关。由于棘细胞间有IgG沉积，将患者血清或IgG被动转移至鼠，鼠可出现表皮棘细胞松解，而去除血清中的IgG成分可使病情缓解，因此本病是由器官特异性自身抗体——抗Dsg抗体介导的器官特异性自身免疫病。
天疱疮抗原(pemphigus antigen)是表皮棘细胞间桥粒的结构蛋白即Dsg，属于钙依赖性细胞黏附分子家族成员，分为寻常型天疱疮抗原(pemphigus vulgaris antigen，PVA)即Dsg3，和落叶型天疱疮抗原(pemphigus foliaceus antigen，PFA)即Dsg1。
抗Dsg抗体与Dsg结合后引起细胞间黏附功能丧失、棘层松解和水疱形成的机制主要有：抗体通过空间位阻直接干扰了Dsg的连接；抗体与Dsg结合后通过细胞信号传导途径使一系列蛋白酶被激活，水解参与表皮细胞黏着的连接结构；抗原抗体结合后作用于细胞核，使胞核固缩，核周发生空泡变性，引起细胞凋亡。
【临床表现】
好发于中年人，男性多于女性。临床多数患者表现为寻常型天疱疮，此外还有增殖型天疱疮、落叶型天疱疮、红斑型天疱疮和特殊类型天疱疮(如副肿瘤性天疱疮、药物性天疱疮、IgA型天疱疮、疱疹样天疱疮等)。
1.寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris) 是最常见和严重的类型，多累及中年人，儿童罕见。
好发于口腔、胸、背、头部，严重者可泛发全身，口腔黏膜受累几乎出现于所有患者，多为首发表现，个别甚至仅有口腔损害。典型皮损为外观正常皮肤上发生水疱或大疱，或在红斑基础上出现大疱，疱壁薄，尼氏征阳性，易破溃形成痛性糜烂面，渗液较多，可结痂，若继发感染则伴有臭味。本型预后在天疱疮中最差，死亡原因多为长期、大剂量应用糖皮质激素等免疫抑制剂后引起的感染等并发症及多脏器衰竭，也可因病情持续发展导致大量体液丢失、低蛋白血症、恶病质而危及生命。
2.增殖型天疱疮(pemphigus vegetans) 少见，是寻常型天疱疮的“亚型”，其抗原成分与寻常型一致。好发于皱褶部位(如腋窝、乳房下、腹股沟)、腔口部位(如外阴、肛门周围、鼻唇沟)及四肢等部位，口腔黏膜损害出现较迟且轻。皮损最初为薄壁水疱，尼氏征阳性，破溃后在糜烂面上出现乳头状的肉芽增殖；皱褶部位易继发细菌及真菌感染，常有臭味；陈旧的皮损表面略干燥，呈乳头瘤状。病程慢性，预后较好。
3.落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus) 多累及中老年人。好发于头面及胸背上部，口腔黏膜受累少，即使发生也较轻微。水疱常发生于红斑基础上，尼氏征阳性，疱壁更薄，更易破裂，糜烂不显著，在表浅糜烂面上覆有黄褐色、油腻性痂和鳞屑，如落叶状，痂下分泌物被细菌分解可产生臭味。与寻常型相比，本型病情较轻。
4.红斑型天疱疮(pemphigus erythematosus) 是落叶型天疱疮的“亚型”，其抗原成分与落叶型一致。好发于头面、躯干上部与上肢等暴露或皮脂腺丰富部位，一般不累及下肢与黏膜；皮损除有常见的糜烂、结痂与水疱外，更多见的是红斑鳞屑性损害，伴有角化过度，面部皮损多呈蝶形分布，躯干部皮损与脂溢性皮炎相似；部分患者血清中可检测到抗核抗体和类风湿因子，基底膜有免疫球蛋白沉积，需与红斑狼疮鉴别；个别会发展为落叶型天疱疮，预后大都良好。
5.特殊类型天疱疮
(1)副肿瘤性天疱疮：多为来源于淋巴系统的肿瘤，可发生于任何年龄，病情重，尤其是黏膜损害突出。皮损多形，除水疱、大疱外，还有多形红斑及扁平苔藓样损害。对糖皮质激素的治疗反应差。
(2)药物性天疱疮：多在用药数个月甚至一年后发生，多由D-青霉胺、卡托普利、吡罗昔康和利福平等含有硫氢基团的药物诱发。黏膜受累少而轻，多表现为红斑型天疱疮，停药后能自愈。
(3)IgA型天疱疮：多见于中老年女性，好发于皮肤皱褶部位。皮损为红斑基础上的无菌性脓疱、水疱，伴明显瘙痒，尼氏征阴性。棘细胞间沉积的免疫球蛋白和外周血检测到的抗体类型均为IgA型。
(4)疱疹样天疱疮：好发于中老年人。皮损常对称分布于躯干及四肢近端，呈多形性，有红斑、丘疹、风团等，但以直径0.5cm左右的小水疱为主，尼氏征阴性，黏膜损害罕见，瘙痒明显。
【组织病理和免疫病理】
取水疱边缘做组织病理检查，基本病理变化为棘层松解、表皮内裂隙或水疱，疱腔内有棘层松解细胞，后者较正常棘细胞大，圆形，胞质呈均匀嗜酸性，核大而深染，核周有浅蓝色晕。不同类型天疱疮发生棘层松解的部位不同，寻常型和增殖型位置较深，位于基底层上方，其中增殖型水疱不明显，仅有裂隙或表现为棘层肥厚和乳头瘤样增生；落叶型和红斑型位于棘层上部或颗粒层；疱疹样天疱疮的病变位于棘层中部，疱内有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞。
取水疱边缘皮肤进行直接免疫荧光检查，棘细胞间有IgG以及C3呈网格状沉积，少数患者还可见IgM或IgA沉积。寻常型和增殖型沉积在棘层下方，落叶型和红斑型沉积在棘层上方甚至颗粒层；红斑型天疱疮在基底膜处也可有IgG和C3线状沉积，尤其在面部等曝光部位。
取患者血清进行间接免疫荧光检查，约80%患者呈阳性。
【实验室检查】
通过ELISA可检测患者血清中存在特异性抗Dsg3或Dsg1抗体，抗体水平与其临床症状往往呈相关性。
【诊断和鉴别诊断】
根据典型临床表现及组织病理、免疫病理特征可以诊断。本病主要应与大疱性类天疱疮、重症型多形红斑及大疱性表皮松解型药疹等进行鉴别。
【预防和治疗】
治疗目的在于控制新皮损的发生，防止复发；治疗关键在于糖皮质激素等免疫抑制剂的合理应用，同时防止并发症。
1.一般治疗 加强支持疗法，给予富于营养的易消化饮食；预防和纠正低蛋白血症，注意水、电解质与酸碱平衡紊乱。
2.局部护理 对皮肤、黏膜糜烂面的护理和防止继发感染是降低死亡率、提高疗效的重要环节。每天用生理盐水棉球擦拭黏膜糜烂处，对皮肤损害广泛者采用暴露疗法，注意房间温度、清洁度并保持通风、干燥；如病房条件差可用油纱布遮盖糜烂面；对糜烂面感染者外用或全身给予敏感抗生素。
3.系统药物治疗
(1)糖皮质激素：是治疗的一线药物。疾病的早期阶段需要给予充分的治疗。初始剂量根据类型、病情严重程度而定，黏膜损害重、皮损范围广者可选择静脉给药。治疗是否有效以有无新水疱出现为标准，如在1周内无明显的新水疱出现，表明剂量足够，反之应加量或加用其他免疫抑制剂；在无新水疱出现2周后即可逐渐减量，减量过程宜缓慢，以防复发；在皮损大多消退后可予小剂量泼尼松长期维持，直至停止治疗；对少数皮损非常局限的患者(如仅发生于头皮或口腔)可行皮损内注射。
(2)其他免疫抑制剂：对于中至重度患者，为提高疗效、减少糖皮质激素用量，可在治疗初始或在单用糖皮质激素效果不显著时联合应用，如一线免疫抑制剂硫唑嘌呤(AZP)或吗替麦考酚酯(MMF)和二线免疫抑制剂环磷酰胺(CTX)等。生物制剂抗CD20单抗(利妥昔单抗)近来也被用于寻常型天疱疮的治疗。
4.其他治疗 静脉注射人血丙种免疫球蛋白主要用于常规治疗无效或出现激素或免疫抑制剂禁忌证的患者，与以上药物联合应用可显著提高疗效，减少感染等并发症。顽固患者可试用免疫吸附、血浆置换等。
天疱疮最主要的死亡原因是继发感染，预防的关键是避免不必要的超量使用糖皮质激素等免疫抑制剂，其次是尽快找到感染依据，给予敏感抗生素。
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