摘要 硬皮病(scleroderma)是一种以皮肤局部或广泛变硬和内脏进行性硬化为特征的慢性结缔组织病。本病多见于20~50岁，女性发病率约为男性的3倍。依累及范围分为局限性硬...

硬皮病(scleroderma)是一种以皮肤局部或广泛变硬和内脏进行性硬化为特征的慢性结缔组织病。本病多见于20~50岁，女性发病率约为男性的3倍。依累及范围分为局限性硬皮病和系统性硬皮病两型。
【病因和发病机制】
病因不明，遗传因素、自身免疫、血管损害和胶原合成异常均可能参与了系统性硬皮病的发病过程。局限性硬皮病可能与外伤或感染有关。其发病机制的核心为成纤维细胞异常激活，从而合成过多胶原，导致皮肤和内脏器官的纤维化。
【临床表现】
本病分为两型。
1.局限性硬皮病(localized scleroderma) 病变主要累及皮肤，一般无内脏受累，依据皮损可分为点滴状、斑块状、线状和泛发性等。其中点滴状和泛发性硬斑病少见。一般无自觉症状，偶有感觉功能减退。
(1)斑块状硬皮病(plaque-like morphea)：又称硬斑病(morphea)，躯干部多见，但亦可发生于身体各处。皮损特点初为一个或数个淡红或紫红色水肿性斑状损害，椭圆或不规则形，钱币大小或更大。数周或数个月后，皮损逐渐扩大而中央逐渐出现稍凹陷，且呈象牙或黄白色，皮损周围绕以淡红或淡紫色晕，触之似皮革样硬，久之皮损表面光滑干燥、无汗、毳毛消失。数年后皮损停止扩展，硬度减轻，局部萎缩变薄，留有色素沉着或减退。本型病变较表浅，不累及筋膜，故一般不影响肢体功能。皮损多发时称泛发性硬斑病(generalized morphea)。
(2)线状硬皮病(linear scleroderma)：好发于青少年，常于10岁以内发病，条状皮损常沿单侧肢体或肋间神经呈线状分布。皮损变化同斑块状硬皮病，但常进展迅速，累及皮下组织、肌肉、筋膜，最终硬化并与下方组织粘连，可引起肢体挛缩及骨发育障碍，当皮损跨关节时可致运动受限。皮损发生在面额部中央时，由于皮肤、皮下组织和颅骨萎缩，表现为局部呈线状显著凹陷，菲薄的皮肤紧贴于骨面，形成刀砍状硬皮病(frontoparietal)，有时合并颜面偏侧萎缩，累及头皮时可出现脱发。下肢病变可伴有隐性脊柱裂。
2.系统性硬皮病(systemic scleroderma) 又称系统性硬化症(systemic sclerosis)。好发于中青年女性，病变不仅侵犯皮肤，同时可累及内脏多器官，故病情常较重。临床上分为肢端型和弥漫型两型，肢端型约占系统性硬皮病的95%，多先有雷诺现象，皮肤硬化常自手、面部开始，病程进展较缓慢；弥漫型仅占5%，无雷诺现象和肢端硬化，开始即为全身弥漫性硬化，病情进展较快，多在2年内发生全身皮肤和内脏广泛硬化，预后差。
(1)前驱症状：雷诺现象为最常见的首发症状，几乎见于90%患者，同时可有不规则发热、关节痛、食欲减退、体重下降等症状。
(2)皮肤损害：为本病标志性损害。双手、面部最先累及，渐累及前臂、颈、躯干，呈对称性。皮损依次经历肿胀期、硬化期、萎缩期。早期皮肤肿胀、有紧绷感，其后发生皮肤硬化，表面光滑呈蜡黄色，皮肤坚实发紧，不易捏起，随病情进展，皮肤、皮下组织、肌肉均可萎缩，皮肤直接贴附于骨面。典型面部损害表现为“假面具脸”，即面部弥漫性色素沉着、缺乏表情、皱纹减少、鼻尖锐似“鹰钩”，唇变薄、唇周出现放射状沟纹，张口伸舌受限。双手则手指硬化呈腊肠状，手指半屈曲呈爪样，指端及指关节伸侧皮肤可发生坏死和溃疡，不易愈合，亦可见瘢痕，甲周毛细血管扩张、出血(图20-6B)，胸部皮肤受累时似着铠甲，可影响呼吸运动。肘、膝和手指等处皮肤可发生钙沉着、色素沉着或色素减退改变，但片状色素减退斑中常有毛囊性色素岛。
(3)骨关节和肌肉损害：大小关节均可出现肿痛、僵硬，手指关节受累时关节间隙变窄，可致畸形，可有末节指(趾)骨吸收。肌肉受累表现为肌无力、肌痛及肌萎缩。颞颌关节亦可受累，牙槽骨吸收可致牙齿松动脱落。
(4)血管损害：因血管(特别是动脉)内膜增生、管腔狭窄可引起心、肺、肾功能受损，对寒冷及情绪刺激的舒缩反应异常。
(5)内脏损害：食管、肺、心脏、肾脏较常受累。90%的患者可出现食管受累，常表现为蠕动障碍、吞咽困难，可出现胃食管反流。肺部受累常导致进行性双肺间质性纤维化、换气功能障碍而引起呼吸困难，可并发气胸、肺炎、肺动脉高压等症。心脏受累与心肌纤维化和肺小动脉炎相关，可出现心包炎、心律失常、心功能不全。肾脏病变常于尸检时发现，临床检查的阳性率低，常见于疾病晚期，为疾病严重的标志，表现为蛋白尿、血尿、肾功能不全等。其他尚可有小肠功能障碍、周围神经炎和视网膜病变等。肺纤维化、心力衰竭、肾衰竭是患者死亡的主要原因。
CREST综合征是肢端硬皮病的一种亚型，包括皮肤钙化(calcinosis cutis)、雷诺现象(Raynaud phenomenon)、食管功能异常(esophageal dysmotility)、肢端硬化(sclerodactyly)和毛细血管扩张(telangiectasia)，由于系统受累有限，病程缓慢，故预后较好。
【实验室检查】
局限性硬皮病患者实验室检查一般无明显异常。系统性硬皮病患者可有缺铁性贫血、血沉增快、γ-球蛋白升高、类风湿因子和冷凝集素或冷球蛋白阳性等，并可查出多种自身抗体，90%患者ANA阳性，核仁型多见，也可见斑点型。伴发雷诺现象者常可检测到抗U1RNP抗体，抗着丝点抗体为CREST综合征的标记抗体，而抗Scl-70抗体是系统性硬皮病的标志抗体。各内脏器官受累时进行相关检查可出现相应改变。
【组织病理学】
主要病理改变发生在小动脉和真皮胶原纤维。病变初期真皮血管周围以淋巴细胞为主的轻度浸润，真皮内间质水肿；逐渐血管周围的淋巴细胞浸润消退，真皮中下层胶原纤维肿胀；进而发展至血管内膜增生、管壁增厚、管腔变窄闭塞，胶原纤维均质化，胶原纤维增生肥厚、弹力纤维减少，增生的胶原纤维可直达汗腺，取代其周围的脂肪组织，致小汗腺处于增厚的真皮内而非正常的真皮与皮下组织交界处，毛囊、皮脂腺、汗腺明显减少甚至消失，皮肤钙沉着时可见相关变化。内脏损害主要表现为间质纤维化和血管壁增厚，管腔变窄甚至闭塞。
【诊断和鉴别诊断】
本病因有特殊的皮肤表现，诊断不难。局限性硬皮病应注意与硬化性萎缩性苔藓、类脂质渐进性坏死进行鉴别，系统性硬皮病应注意与SLE、皮肌炎和混合结缔组织病等进行鉴别。
【预防和治疗】
1.局限性硬皮病早期患者可外用或皮损内注射糖皮质激素。线状硬皮病特别是跨关节者应注意关节活动，配合各种理疗以预防关节挛缩、活动受限。
2.系统性硬皮病
(1)一般治疗：应避免过度紧张和精神刺激，注意保暖、戒烟、避免外伤，休息与关节功能锻炼并重。
(2)血管痉挛的治疗：可用钙通道阻滞剂(如硝苯地平)、α受体阻断剂(如安拉唑啉)、血管扩张剂(如前列腺素E)等治疗。
(3)抗硬化治疗：D-青霉胺可抑制胶原分子间的交联；秋水仙碱可抑制胶原的生成或淤积。积雪苷可抑制成纤维细胞活性、软化结缔组织。上述药物均见效较慢，常于数个月后见效。
(4)糖皮质激素：仅用于疾病进展较快，炎性损害明显如炎症性肌病、关节炎、心包炎时，病情控制后递减停用，无需长期维持。
(5)免疫抑制剂：甲氨蝶呤对早期弥漫性皮肤病变可能有效。环磷酰胺除可治疗皮肤病变外，对间质性肺病亦有较好疗效。
(6)其他：抗凝或降低血黏度，如氯吡格雷、低分子右旋糖酐、阿司匹林、双嘧达莫、蝮蛇抗栓酶、氨基己酸及尿激酶等。体外光化学疗法、奥美拉唑和黏膜保护剂可用于反流性食管炎，ACEI类药物可用于肾损害引起的高血压。
(7)外用药物治疗：手指溃疡时应清创并外用抗生素和血管扩张剂软膏。伴疼痛的钙化结节可行外科手术切除。