摘要
外阴鳞状上皮内病变(vulvar squamous intraepithelial lesion)是指与人乳头瘤病毒(humanpapilloma virus，HPV)感染相关的局限于外阴鳞状上皮内的一组病变，有进展为...
外阴鳞状上皮内病变（vulvar squamous intraepithelial lesion）是指与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染相关的局限于外阴鳞状上皮内的一组病变，有进展为浸润癌的潜在风险。多见于45岁左右女性，近年来在年轻女性中有增加趋势。约50%的患者伴有其他部位的上皮内病变，约38%的患者病变可自行消退，仅2%~4%进展为浸润癌。
阴道鳞状上皮内病变（vaginal squamous intraepithelial lesion）是指与HPV感染相关的阴道鳞状细胞增生病变，其局限于阴道上皮内，有进展为阴道浸润癌的潜在风险。发病率低，常与子宫颈、外阴部位的鳞状上皮内病变并存。
【发病相关因素】
确切发病原因不明。多数外阴及阴道鳞状上皮内病变与高危型HPV持续感染相关，主要为HPV16、18、31、33型。
【命名及病理】
根据WHO女性生殖系统肿瘤组织学分类（2020年），发生在下生殖道（包括子宫颈、阴道及外阴）的鳞状上皮内病变均分为HPV相关和非HPV相关两类。其中HPV相关病变包括低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。阴道非HPV相关病变与子宫颈病变类似，外阴非HPV相关病变又称分化型外阴上皮内瘤变。鳞状上皮内病变的主要病理特征为上皮内细胞有不同程度的增生伴核异型性、核分裂增加，排列紊乱。
1.低级别鳞状上皮内病变 以往称为普通型外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）I级、阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN）I级（轻度不典型增生）、扁平湿疣、不典型挖空细胞等。与低危型和高危型HPV感染均相关，是HPV感染所致的临床表现和病理改变。多见于年轻女性，超过30%的病例合并下生殖道其他部位上皮内病变（以子宫颈部位最常见）。病变常自行退化，进展为浸润癌的风险极低。
2.高级别鳞状上皮内病变 包括以往所称的VINII及VaINII（中度不典型增生）、VINⅢ及VaINⅢ（重度不典型增生）、原位癌、鲍恩病、鲍恩样不典型增生等。多发生于绝经前女性，绝大部分为高危型HPV感染所致，若不治疗进展为浸润癌的风险较高。局部完全切除后的复发率为15%；若切缘受累，则复发率高达50%。
3.分化型外阴上皮内瘤变（differentiated vulvar intraepithelial neoplasia） 与HPV感染无关，可能系TP53突变所致。多发生于老年女性，常伴硬化性苔藓、扁平苔藓，有时伴有角化型鳞癌。病变进展为浸润癌的风险较高且时间较短。
【临床表现】
外阴鳞状上皮内病变的症状无特异性，部分患者无症状。有症状者多表现为外阴瘙痒、皮肤破损及溃疡。外阴的表现多样化，关键特征为边界清楚、凸出皮肤表面、不对称的白色或红色斑块，而某些病变表现为色素性（棕色/棕褐色）斑块，通常发生在大、小阴唇和会阴后联合，较少累及阴蒂、阴阜、会阴和肛周。约40%的患者病变为多灶性。分化型外阴上皮内瘤变约一半的患者无症状。有症状者主要表现为外阴瘙痒、疼痛、烧灼感等。病变通常为单个，表现为厚的角化斑块或糜烂性红斑等，多发病灶可见于扁平苔藓或硬化性苔藓的皮肤或黏膜。
阴道鳞状上皮内病变多数无症状，少数患者有性交困难、阴道排液。无症状的患者，就诊时仔细全面的临床检查非常重要。病变常为多中心性，在妇科检查时要注意阴道各壁的黏膜，尤其是阴道上1/3和穹隆部，外观可正常，也可表现为湿疣、糜烂、红斑或白斑等病灶。
【诊断】
确诊需依据病理学检查。对任何可疑病灶应做多点活组织病理检查，也可在阴道镜下定点活检。取材时应注意深度，采用局部涂抹3%~5%醋酸或1%甲苯胺蓝，有助于提高病灶活检的准确率。
【鉴别诊断】
外阴鳞状上皮内病变需与外阴湿疹、外阴色素减退性疾病、痣、黑色素瘤、棘皮瘤等鉴别。阴道鳞状上皮内病变需与阴道上皮萎缩、阴道腺病、阴道子宫内膜异位症等鉴别。
【处理】
治疗目的是消除病灶，缓解症状，阻断浸润癌发生。制定治疗决策时应综合考虑患者年龄、症状、病变位置、病变范围、病理类型、病理级别，治疗方式对外阴和阴道形态和功能的影响等因素，以此制定个体化治疗方案。
1.LSIL的处理 若无明显症状可暂不予治疗，定期随访。有症状者，可选择局部用药，如咪喹莫特软膏、氟尿嘧啶软膏、1%西多福韦。激光治疗适用于病灶广泛的年轻患者。
2.HSIL的处理 近年来，外阴及阴道HSIL治疗趋于保守化、个体化及精准化。病灶局限、复发性或不除外浸润癌的外阴或阴道病变可采用病灶局部切除术，切缘超过病灶外至少5mm，深度超过4mm。年轻女性、多灶性病变，推荐行CO2激光、电灼、冷冻等物理治疗，具有创伤小，操作简便等优点。阴道病灶也有报道采用超声乳化吸引治疗，极少情况下采用全阴道切除术。阴道腔内放射治疗适合阴道HSIL反复复发，对其他治疗方法无效或合并基础疾病不适合手术的患者，疗效确切，但需考虑辐射造成的远期阴道后遗症及对周围器官的损伤。
3.分化型外阴上皮内瘤变的处理 由于病变会短期内发展为浸润癌，需尽快彻底切除病灶，老年、病灶广泛的患者可采用单纯外阴切除术（simple vulvectomy），手术切除范围包括外阴皮肤及部分皮下组织，不需要切除会阴筋膜。合并外阴浸润癌者，则按外阴癌处理。
【预后】
不同分型的外阴鳞状上皮内病变预后不同，分化型外阴上皮内瘤变有32.8%进展为外阴鳞癌，进展为癌的中位时间为22.8个月。外阴HSIL治疗后进展为外阴癌的概率为3.3%~5.7%，中位进展时间为41.4个月；未治疗者进展概率为9%~15.8%，在1~8年发生。阴道HSIL经手术、放疗和氟尿嘧啶等治疗后进展为浸润癌的概率分别为5.3%~8.3%、7.1%和6.7%。复发的高危因素包括切缘阳性、病变多灶性、高危型HPV持续感染、高龄等。
【随访】
外阴及阴道鳞状上皮内病变治疗后前2~3年需密切随访。建议治疗后每6个月进行1次随访，随访内容包括细胞学检查、HPV检测和阴道镜检查。连续随访2年无异常，可改为每年随访1次。
【预防】
与子宫颈癌类似，持续性HPV感染，尤其是HPV16型感染与外阴及阴道HSIL相关。HPV疫苗接种地区的数据分析趋势显示，接种疫苗后HPV相关的外阴癌和阴道癌有望减少。目前尚无证据支持常规筛查外阴癌和阴道癌。有症状者以及因子宫颈病变切除子宫者，推荐采用细胞学检查、HPV检测、阴道镜检查随访，早期发现外阴或阴道病变，及时治疗外阴及阴道高级别病变，阻止其进展为浸润癌。
阴道鳞状上皮内病变（vaginal squamous intraepithelial lesion）是指与HPV感染相关的阴道鳞状细胞增生病变，其局限于阴道上皮内，有进展为阴道浸润癌的潜在风险。发病率低，常与子宫颈、外阴部位的鳞状上皮内病变并存。
【发病相关因素】
确切发病原因不明。多数外阴及阴道鳞状上皮内病变与高危型HPV持续感染相关，主要为HPV16、18、31、33型。
【命名及病理】
根据WHO女性生殖系统肿瘤组织学分类（2020年），发生在下生殖道（包括子宫颈、阴道及外阴）的鳞状上皮内病变均分为HPV相关和非HPV相关两类。其中HPV相关病变包括低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。阴道非HPV相关病变与子宫颈病变类似，外阴非HPV相关病变又称分化型外阴上皮内瘤变。鳞状上皮内病变的主要病理特征为上皮内细胞有不同程度的增生伴核异型性、核分裂增加，排列紊乱。
1.低级别鳞状上皮内病变 以往称为普通型外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）I级、阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN）I级（轻度不典型增生）、扁平湿疣、不典型挖空细胞等。与低危型和高危型HPV感染均相关，是HPV感染所致的临床表现和病理改变。多见于年轻女性，超过30%的病例合并下生殖道其他部位上皮内病变（以子宫颈部位最常见）。病变常自行退化，进展为浸润癌的风险极低。
2.高级别鳞状上皮内病变 包括以往所称的VINII及VaINII（中度不典型增生）、VINⅢ及VaINⅢ（重度不典型增生）、原位癌、鲍恩病、鲍恩样不典型增生等。多发生于绝经前女性，绝大部分为高危型HPV感染所致，若不治疗进展为浸润癌的风险较高。局部完全切除后的复发率为15%；若切缘受累，则复发率高达50%。
3.分化型外阴上皮内瘤变（differentiated vulvar intraepithelial neoplasia） 与HPV感染无关，可能系TP53突变所致。多发生于老年女性，常伴硬化性苔藓、扁平苔藓，有时伴有角化型鳞癌。病变进展为浸润癌的风险较高且时间较短。
【临床表现】
外阴鳞状上皮内病变的症状无特异性，部分患者无症状。有症状者多表现为外阴瘙痒、皮肤破损及溃疡。外阴的表现多样化，关键特征为边界清楚、凸出皮肤表面、不对称的白色或红色斑块，而某些病变表现为色素性（棕色/棕褐色）斑块，通常发生在大、小阴唇和会阴后联合，较少累及阴蒂、阴阜、会阴和肛周。约40%的患者病变为多灶性。分化型外阴上皮内瘤变约一半的患者无症状。有症状者主要表现为外阴瘙痒、疼痛、烧灼感等。病变通常为单个，表现为厚的角化斑块或糜烂性红斑等，多发病灶可见于扁平苔藓或硬化性苔藓的皮肤或黏膜。
阴道鳞状上皮内病变多数无症状，少数患者有性交困难、阴道排液。无症状的患者，就诊时仔细全面的临床检查非常重要。病变常为多中心性，在妇科检查时要注意阴道各壁的黏膜，尤其是阴道上1/3和穹隆部，外观可正常，也可表现为湿疣、糜烂、红斑或白斑等病灶。
【诊断】
确诊需依据病理学检查。对任何可疑病灶应做多点活组织病理检查，也可在阴道镜下定点活检。取材时应注意深度，采用局部涂抹3%~5%醋酸或1%甲苯胺蓝，有助于提高病灶活检的准确率。
【鉴别诊断】
外阴鳞状上皮内病变需与外阴湿疹、外阴色素减退性疾病、痣、黑色素瘤、棘皮瘤等鉴别。阴道鳞状上皮内病变需与阴道上皮萎缩、阴道腺病、阴道子宫内膜异位症等鉴别。
【处理】
治疗目的是消除病灶，缓解症状，阻断浸润癌发生。制定治疗决策时应综合考虑患者年龄、症状、病变位置、病变范围、病理类型、病理级别，治疗方式对外阴和阴道形态和功能的影响等因素，以此制定个体化治疗方案。
1.LSIL的处理 若无明显症状可暂不予治疗，定期随访。有症状者，可选择局部用药，如咪喹莫特软膏、氟尿嘧啶软膏、1%西多福韦。激光治疗适用于病灶广泛的年轻患者。
2.HSIL的处理 近年来，外阴及阴道HSIL治疗趋于保守化、个体化及精准化。病灶局限、复发性或不除外浸润癌的外阴或阴道病变可采用病灶局部切除术，切缘超过病灶外至少5mm，深度超过4mm。年轻女性、多灶性病变，推荐行CO2激光、电灼、冷冻等物理治疗，具有创伤小，操作简便等优点。阴道病灶也有报道采用超声乳化吸引治疗，极少情况下采用全阴道切除术。阴道腔内放射治疗适合阴道HSIL反复复发，对其他治疗方法无效或合并基础疾病不适合手术的患者，疗效确切，但需考虑辐射造成的远期阴道后遗症及对周围器官的损伤。
3.分化型外阴上皮内瘤变的处理 由于病变会短期内发展为浸润癌，需尽快彻底切除病灶，老年、病灶广泛的患者可采用单纯外阴切除术（simple vulvectomy），手术切除范围包括外阴皮肤及部分皮下组织，不需要切除会阴筋膜。合并外阴浸润癌者，则按外阴癌处理。
【预后】
不同分型的外阴鳞状上皮内病变预后不同，分化型外阴上皮内瘤变有32.8%进展为外阴鳞癌，进展为癌的中位时间为22.8个月。外阴HSIL治疗后进展为外阴癌的概率为3.3%~5.7%，中位进展时间为41.4个月；未治疗者进展概率为9%~15.8%，在1~8年发生。阴道HSIL经手术、放疗和氟尿嘧啶等治疗后进展为浸润癌的概率分别为5.3%~8.3%、7.1%和6.7%。复发的高危因素包括切缘阳性、病变多灶性、高危型HPV持续感染、高龄等。
【随访】
外阴及阴道鳞状上皮内病变治疗后前2~3年需密切随访。建议治疗后每6个月进行1次随访，随访内容包括细胞学检查、HPV检测和阴道镜检查。连续随访2年无异常，可改为每年随访1次。
【预防】
与子宫颈癌类似，持续性HPV感染，尤其是HPV16型感染与外阴及阴道HSIL相关。HPV疫苗接种地区的数据分析趋势显示，接种疫苗后HPV相关的外阴癌和阴道癌有望减少。目前尚无证据支持常规筛查外阴癌和阴道癌。有症状者以及因子宫颈病变切除子宫者，推荐采用细胞学检查、HPV检测、阴道镜检查随访，早期发现外阴或阴道病变，及时治疗外阴及阴道高级别病变，阻止其进展为浸润癌。
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