摘要
外阴恶性肿瘤约占女性生殖道原发恶性肿瘤的3%~5%，以外阴鳞状细胞癌(vulvar squamouscell careinoma)最常见，占全部外阴恶性肿瘤的80%~90%，主要发生于绝经后女性，年轻...
外阴恶性肿瘤约占女性生殖道原发恶性肿瘤的3%~5%，以外阴鳞状细胞癌（vulvar squamous cell carcinoma）最常见，占全部外阴恶性肿瘤的80%~90%，主要发生于绝经后女性，年轻女性发病率有升高趋势。其他类型包括恶性黑色素瘤、基底细胞癌、前庭大腺癌、疣状癌、肉瘤等。
一、外阴鳞状细胞癌
【发病相关因素】
与以下因素相关。①HPV感染：40%~60%的外阴癌与HPV感染相关，其中HPV16型感染超过50%；②非HPV感染相关因素：种族、高龄、吸烟、外阴苔藓类病变或外阴炎症、人类免疫缺陷病毒感染等。
【病理】
1.大体观 癌灶为浅表溃疡或硬结节，可伴感染、坏死、出血，周围皮肤可增厚及色素改变。
2.镜下 多数鳞癌细胞分化好，有角化珠和细胞间桥。前庭和阴蒂部位的病灶倾向于低分化，常有淋巴管和神经周围的侵袭。
【转移途径】
主要为直接蔓延和淋巴转移，晚期可经血行转移。
1.直接蔓延 癌灶逐渐增大，沿皮肤及邻近黏膜浸润至尿道、阴道、肛门，晚期可累及膀胱、直肠等。
2.淋巴转移 癌细胞通常沿淋巴管扩散，汇入腹股沟浅淋巴结，再至腹股沟深淋巴结，进入髂外淋巴结、闭孔淋巴结和髂内淋巴结，最终转移至腹主动脉旁淋巴结和锁骨上淋巴结等。距离外阴中线≥2cm的单侧肿瘤一般向同侧淋巴结转移，中线部位肿瘤常向两侧腹股沟淋巴结转移。阴蒂、外阴后部癌灶累及尿道、阴道、膀胱、直肠，可直接转移至盆腔淋巴结。
3.血行转移 晚期经血行转移至肺、骨等。
【临床表现】
1.症状 早期可以无症状。最常见的症状是外阴瘙痒、局部肿块或溃疡，合并感染或较晚期癌可出现疼痛、渗液和出血。
2.体征 癌灶以大阴唇最多见，其次为小阴唇、阴蒂、会阴、尿道外口、肛门周围等。若已转移至腹股沟淋巴结，可触及增大、质硬、活动或固定的淋巴结。
【诊断】
需要对患者进行全面评估。①详细了解病史、症状及行妇科检查：应注意病灶部位、大小、质地、活动度、色素改变，与邻近器官关系（尿道，阴道，肛门，直肠有无受累）及双侧腹股沟区是否有肿大的淋巴结，并应仔细检查阴道、子宫颈以排除有无其他部位肿瘤。②组织病理学检查：是确诊外阴癌的唯一方法。对外阴赘生物、溃疡和可疑病灶均需尽早做活组织病理学检查，取材应有足够的深度，建议包含邻近的正常皮肤及皮下组织，可在阴道镜指引下于可疑病灶部位活检。③其他：外阴细胞学检查、影像学检查（超声、磁共振成像、CT，全身PET/CT）、膀胱镜和直肠镜检查、HPV检测、HIV检测等有助于诊断和鉴别诊断。④晚期、转移和复发的患者可行错配修复（mismatch repair，MMR）、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）和/或NTRK基因融合检测。
【鉴别诊断】
需与外阴乳头瘤、外阴结核、外阴苔藓类病变等相鉴别。
【分期】
外阴癌采用国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2021年手术病理分期，该分期适用于除恶性黑色素瘤以外的外阴恶性肿瘤。
Ⅰ期 肿瘤局限于外阴
ⅠA期 最大径线≤2cm，且间质浸润深度≤1mm*
ⅠB期 最大径线＞2cm，或间质浸润深度＞1mm*
Ⅱ期 肿瘤侵袭下列任何部位：下1/3尿道、下1/3阴道、下1/3肛门，淋巴结未转移
Ⅲ期 肿瘤侵袭邻近会阴器官的上部，有/无任何数目的非固定、非溃疡性淋巴结转移
ⅢA期 肿瘤侵袭下列任何部位：上2/3尿道、上2/3阴道、膀胱黏膜、直肠黏膜或腹股沟-股淋巴结转移（≤5mm）
ⅢB期 腹股沟-股淋巴结转移（＞5mm）
ⅢC期 腹股沟-股淋巴结转移伴包膜外扩散
Ⅳ期 肿瘤固定在骨盆壁，或出现固定或溃疡性腹股沟-股淋巴结转移，或远处转移
ⅣA期 肿瘤固定在骨盆壁，或出现固定或溃疡性腹股沟-股淋巴结转移
ⅣB期 远处转移
注：* 浸润深度是指肿瘤从最接近表皮乳头上皮-间质连接处至最深浸润点的距离。
【治疗】
早期肿瘤以手术为主；局部晚期肿瘤可采用手术结合放化疗；晚期、转移肿瘤则选择姑息性放化疗、对症及支持治疗。早期患者在不影响预后的前提下，尽量缩小手术范围，最大限度保留外阴的正常结构，以提高生活质量。
1.手术治疗
(1)早期肿瘤（I期和病灶≤4cm的Ⅱ期）：先行病灶活检，根据病灶大小及浸润深度进行分期，然后按分期决定术式。要求手术切缘距离肿瘤边缘至少1cm，深度应达会阴深筋膜，即位于阔筋膜水平面且覆盖耻骨联合的筋膜层。IA期行单纯部分外阴切除术（simple partial vulvectomy），术后随访即可。IB期根据病灶位置决定术式：①单侧病变（病灶距外阴中线≥2cm），行根治性部分外阴切除术（radical partial vulvectomy）及单侧腹股沟淋巴结评估（前哨淋巴结活检或单侧腹股沟-股淋巴结切除术）；②中线部位病变（前部或后部），行根治性部分外阴切除术及双侧腹股沟淋巴结评估（前哨淋巴结活检或双侧腹股沟-股淋巴结切除术）。术后均根据原发灶及淋巴结的病理结果决定是否辅助治疗。
(2)局部晚期肿瘤（病灶>4cm的Ⅱ期和Ⅲ期）：腹股沟淋巴结和外阴病灶分步处理。先行影像学评估和淋巴结病理检查，再根据结果采取个体化的手术或与放化疗结合的综合治疗。
(3)肿瘤转移超出盆腔：可考虑局部控制或姑息性外照射放疗和/或全身治疗，或者采用最佳的支持治疗。
2.放射治疗 虽然鳞癌对放射治疗较敏感，但外阴皮肤对放射线耐受性极差，易发生放射皮肤反应（肿胀、糜烂、剧痛），难以达到放射根治剂量。因此，外阴癌放射治疗常用于初始手术后的辅助治疗、局部晚期疾病的初始治疗和复发、转移疾病的二线治疗或姑息性治疗。
3.化学治疗或靶向治疗 多用于同步放化疗及晚期、复发癌的综合治疗。常用化疗药物有顺铂、卡铂、紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨等，单药或联合，也可联合贝伐珠单抗。以标志物为导向的二线全身治疗方案包括：帕博利珠单抗（pembrolizumab）用于存在高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden-high，TMB-H）、PD-L1阳性或微卫星不稳定性高突变（microsatellite instability hypermutated，MSI-H）/错配修复缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）肿瘤；纳武利尤单抗（nivolumab）用于与HPV相关的晚期转移/复发外阴癌；拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼（entrectinib）用于NTRK基因融合阳性肿瘤。
【预后】
外阴鳞癌患者总体预后较好，5年生存率为70%左右。预后影响因素为肿瘤分期、分级、年龄、肿瘤大小和淋巴脉管间隙浸润等。其中，肿瘤分期和腹股沟淋巴结转移数量及状况是最重要的预后影响因素。
【随访】
外阴癌治疗后前2年每3~6个月随访1次，第3~5年每6~12个月随访1次，以后每年随访1次。建议行子宫颈/阴道细胞学检查和HPV检测以早期发现下生殖道上皮内病变，放疗会影响细胞学结果的准确性。怀疑复发者需行影像学及实验室检查。
二、外阴恶性黑色素瘤
外阴恶性黑色素瘤（vulvar malignant melanoma）较少见，发病率居外阴原发性恶性肿瘤的第二位（2%～4%）。肿瘤恶性程度高，预后差。多见于65～75岁女性，常诉外阴瘙痒、出血、色素沉着范围增大。以阴道前庭Hart线为界，可将外阴恶性黑色素瘤分为皮肤型和黏膜型（Hart线为沿着小阴唇内侧肌部的一条皮肤和黏膜之间的细线，延伸到舟状窝，将阴唇系带皮肤和处女膜黏膜组织分隔，用于小阴唇内侧面和前庭的界定）。皮肤型病灶常位于小阴唇，其次是阴蒂周围，呈痣样、结节状生长、有色素沉着（肿瘤多为棕褐色或蓝黑色），可伴溃疡。诊断需活组织病理检查。分期参照美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）皮肤恶性黑色素瘤TNM分期系统。主要治疗方法为手术治疗，根据肿瘤厚度推荐不同的手术切缘。首选前哨淋巴结活检，腹股沟-股淋巴结切除术推荐仅用于前哨淋巴结阳性患者。免疫靶向治疗是黑色素瘤的主要全身治疗方法。一线药物治疗首选双免疫检查点抑制剂治疗组合；BRAFV600突变者可选择达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）等治疗。不符合免疫或靶向治疗的患者才考虑化疗。放疗仅用于不适合手术或化疗的患者。黏膜型黑色素瘤治疗可参考阴道黑色素瘤的治疗方法。
一、外阴鳞状细胞癌
【发病相关因素】
与以下因素相关。①HPV感染：40%~60%的外阴癌与HPV感染相关，其中HPV16型感染超过50%；②非HPV感染相关因素：种族、高龄、吸烟、外阴苔藓类病变或外阴炎症、人类免疫缺陷病毒感染等。
【病理】
1.大体观 癌灶为浅表溃疡或硬结节，可伴感染、坏死、出血，周围皮肤可增厚及色素改变。
2.镜下 多数鳞癌细胞分化好，有角化珠和细胞间桥。前庭和阴蒂部位的病灶倾向于低分化，常有淋巴管和神经周围的侵袭。
【转移途径】
主要为直接蔓延和淋巴转移，晚期可经血行转移。
1.直接蔓延 癌灶逐渐增大，沿皮肤及邻近黏膜浸润至尿道、阴道、肛门，晚期可累及膀胱、直肠等。
2.淋巴转移 癌细胞通常沿淋巴管扩散，汇入腹股沟浅淋巴结，再至腹股沟深淋巴结，进入髂外淋巴结、闭孔淋巴结和髂内淋巴结，最终转移至腹主动脉旁淋巴结和锁骨上淋巴结等。距离外阴中线≥2cm的单侧肿瘤一般向同侧淋巴结转移，中线部位肿瘤常向两侧腹股沟淋巴结转移。阴蒂、外阴后部癌灶累及尿道、阴道、膀胱、直肠，可直接转移至盆腔淋巴结。
3.血行转移 晚期经血行转移至肺、骨等。
【临床表现】
1.症状 早期可以无症状。最常见的症状是外阴瘙痒、局部肿块或溃疡，合并感染或较晚期癌可出现疼痛、渗液和出血。
2.体征 癌灶以大阴唇最多见，其次为小阴唇、阴蒂、会阴、尿道外口、肛门周围等。若已转移至腹股沟淋巴结，可触及增大、质硬、活动或固定的淋巴结。
【诊断】
需要对患者进行全面评估。①详细了解病史、症状及行妇科检查：应注意病灶部位、大小、质地、活动度、色素改变，与邻近器官关系（尿道，阴道，肛门，直肠有无受累）及双侧腹股沟区是否有肿大的淋巴结，并应仔细检查阴道、子宫颈以排除有无其他部位肿瘤。②组织病理学检查：是确诊外阴癌的唯一方法。对外阴赘生物、溃疡和可疑病灶均需尽早做活组织病理学检查，取材应有足够的深度，建议包含邻近的正常皮肤及皮下组织，可在阴道镜指引下于可疑病灶部位活检。③其他：外阴细胞学检查、影像学检查（超声、磁共振成像、CT，全身PET/CT）、膀胱镜和直肠镜检查、HPV检测、HIV检测等有助于诊断和鉴别诊断。④晚期、转移和复发的患者可行错配修复（mismatch repair，MMR）、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）和/或NTRK基因融合检测。
【鉴别诊断】
需与外阴乳头瘤、外阴结核、外阴苔藓类病变等相鉴别。
【分期】
外阴癌采用国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2021年手术病理分期，该分期适用于除恶性黑色素瘤以外的外阴恶性肿瘤。
Ⅰ期 肿瘤局限于外阴
ⅠA期 最大径线≤2cm，且间质浸润深度≤1mm*
ⅠB期 最大径线＞2cm，或间质浸润深度＞1mm*
Ⅱ期 肿瘤侵袭下列任何部位：下1/3尿道、下1/3阴道、下1/3肛门，淋巴结未转移
Ⅲ期 肿瘤侵袭邻近会阴器官的上部，有/无任何数目的非固定、非溃疡性淋巴结转移
ⅢA期 肿瘤侵袭下列任何部位：上2/3尿道、上2/3阴道、膀胱黏膜、直肠黏膜或腹股沟-股淋巴结转移（≤5mm）
ⅢB期 腹股沟-股淋巴结转移（＞5mm）
ⅢC期 腹股沟-股淋巴结转移伴包膜外扩散
Ⅳ期 肿瘤固定在骨盆壁，或出现固定或溃疡性腹股沟-股淋巴结转移，或远处转移
ⅣA期 肿瘤固定在骨盆壁，或出现固定或溃疡性腹股沟-股淋巴结转移
ⅣB期 远处转移
注：* 浸润深度是指肿瘤从最接近表皮乳头上皮-间质连接处至最深浸润点的距离。
【治疗】
早期肿瘤以手术为主；局部晚期肿瘤可采用手术结合放化疗；晚期、转移肿瘤则选择姑息性放化疗、对症及支持治疗。早期患者在不影响预后的前提下，尽量缩小手术范围，最大限度保留外阴的正常结构，以提高生活质量。
1.手术治疗
(1)早期肿瘤（I期和病灶≤4cm的Ⅱ期）：先行病灶活检，根据病灶大小及浸润深度进行分期，然后按分期决定术式。要求手术切缘距离肿瘤边缘至少1cm，深度应达会阴深筋膜，即位于阔筋膜水平面且覆盖耻骨联合的筋膜层。IA期行单纯部分外阴切除术（simple partial vulvectomy），术后随访即可。IB期根据病灶位置决定术式：①单侧病变（病灶距外阴中线≥2cm），行根治性部分外阴切除术（radical partial vulvectomy）及单侧腹股沟淋巴结评估（前哨淋巴结活检或单侧腹股沟-股淋巴结切除术）；②中线部位病变（前部或后部），行根治性部分外阴切除术及双侧腹股沟淋巴结评估（前哨淋巴结活检或双侧腹股沟-股淋巴结切除术）。术后均根据原发灶及淋巴结的病理结果决定是否辅助治疗。
(2)局部晚期肿瘤（病灶>4cm的Ⅱ期和Ⅲ期）：腹股沟淋巴结和外阴病灶分步处理。先行影像学评估和淋巴结病理检查，再根据结果采取个体化的手术或与放化疗结合的综合治疗。
(3)肿瘤转移超出盆腔：可考虑局部控制或姑息性外照射放疗和/或全身治疗，或者采用最佳的支持治疗。
2.放射治疗 虽然鳞癌对放射治疗较敏感，但外阴皮肤对放射线耐受性极差，易发生放射皮肤反应（肿胀、糜烂、剧痛），难以达到放射根治剂量。因此，外阴癌放射治疗常用于初始手术后的辅助治疗、局部晚期疾病的初始治疗和复发、转移疾病的二线治疗或姑息性治疗。
3.化学治疗或靶向治疗 多用于同步放化疗及晚期、复发癌的综合治疗。常用化疗药物有顺铂、卡铂、紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨等，单药或联合，也可联合贝伐珠单抗。以标志物为导向的二线全身治疗方案包括：帕博利珠单抗（pembrolizumab）用于存在高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden-high，TMB-H）、PD-L1阳性或微卫星不稳定性高突变（microsatellite instability hypermutated，MSI-H）/错配修复缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）肿瘤；纳武利尤单抗（nivolumab）用于与HPV相关的晚期转移/复发外阴癌；拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼（entrectinib）用于NTRK基因融合阳性肿瘤。
【预后】
外阴鳞癌患者总体预后较好，5年生存率为70%左右。预后影响因素为肿瘤分期、分级、年龄、肿瘤大小和淋巴脉管间隙浸润等。其中，肿瘤分期和腹股沟淋巴结转移数量及状况是最重要的预后影响因素。
【随访】
外阴癌治疗后前2年每3~6个月随访1次，第3~5年每6~12个月随访1次，以后每年随访1次。建议行子宫颈/阴道细胞学检查和HPV检测以早期发现下生殖道上皮内病变，放疗会影响细胞学结果的准确性。怀疑复发者需行影像学及实验室检查。
二、外阴恶性黑色素瘤
外阴恶性黑色素瘤（vulvar malignant melanoma）较少见，发病率居外阴原发性恶性肿瘤的第二位（2%～4%）。肿瘤恶性程度高，预后差。多见于65～75岁女性，常诉外阴瘙痒、出血、色素沉着范围增大。以阴道前庭Hart线为界，可将外阴恶性黑色素瘤分为皮肤型和黏膜型（Hart线为沿着小阴唇内侧肌部的一条皮肤和黏膜之间的细线，延伸到舟状窝，将阴唇系带皮肤和处女膜黏膜组织分隔，用于小阴唇内侧面和前庭的界定）。皮肤型病灶常位于小阴唇，其次是阴蒂周围，呈痣样、结节状生长、有色素沉着（肿瘤多为棕褐色或蓝黑色），可伴溃疡。诊断需活组织病理检查。分期参照美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）皮肤恶性黑色素瘤TNM分期系统。主要治疗方法为手术治疗，根据肿瘤厚度推荐不同的手术切缘。首选前哨淋巴结活检，腹股沟-股淋巴结切除术推荐仅用于前哨淋巴结阳性患者。免疫靶向治疗是黑色素瘤的主要全身治疗方法。一线药物治疗首选双免疫检查点抑制剂治疗组合；BRAFV600突变者可选择达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）等治疗。不符合免疫或靶向治疗的患者才考虑化疗。放疗仅用于不适合手术或化疗的患者。黏膜型黑色素瘤治疗可参考阴道黑色素瘤的治疗方法。
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