摘要
新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）表现为生后肺血管阻力持续性增高，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环...
新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）表现为生后肺血管阻力持续性增高，使由胎儿型循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍，肺动脉及右心系统压力显著增高，引起心房和/或动脉导管水平血液右向左分流，临床出现严重低氧性呼吸衰竭症状。PPHN约占活产新生儿的2‰，但在所有新生儿呼吸衰竭患者中伴有不同程度的肺动脉高压的比例可高达10%。本病多见于足月儿或过期产儿，但也可发生在早产或极早产儿；多数伴有肺实质性疾病，但也可由特发性肺血管疾病所致。
【病因和发病机制】
1.围产期窒息或肺实质性疾病
PPHN常继发于肺实质性疾病，伴有或不伴有窒息的胎粪吸入综合征、呼吸窘迫综合征（RDS）、重症湿肺、肺炎或败血症等。由于上述因素的存在，新生儿肺血管不能适应生后的环境，未能有效舒张而仍保持高阻力状态，导致肺动脉压力持续增高。
2.宫内慢性低氧等因素所致的肺血管重塑及肺血管排列异常
该原因所致的PPHN患儿肺实质可正常，表现为肺血管发育不良（maldevelopment of pulmonary vasculature），又称为特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary hypertension）。因胸部X线片检查无实质性疾病表现，肺透亮度并不降低，也称“黑色肺”PPHN（black lung PPHN）。患儿肺动脉异常肌化，严重低氧和肺血管收缩，预后相对较差。
3.肺发育不全
由于羊水过少、肺动脉阻塞（红细胞增多、高黏血症等）所致的肺发育不全（lung hypoplasia/underdevelopment），导致肺动脉高压。
4.先天性膈疝并发肺动脉高压
先天性膈疝常并发肺发育不全和PPHN；尽管其他病因的PPHN生存率目前已大有改善，膈疝并发PPHN的病死率和需要体外膜氧合支持治疗的机会仍然较高。
5.肺泡毛细血管发育不良（alveolar capillary dysplasia，ACD）
该病较罕见，常伴有肺静脉分布和排列异常，表现为严重的呼吸衰竭和PPHN，病死率极高。
6.心功能不全伴肺动脉高压
宫内动脉导管关闭引起血液动力学改变，生后出现肺动脉高压和右心衰竭；左心功能不全也可引起肺静脉高压，进而导致肺动脉高压，而治疗主要是需针对心肌功能的改善，而不是降低肺血管阻力。
7.围产期药物应用与PPHN
母亲产前应用非甾体抗炎药而致胎儿宫内动脉导管关闭、孕后期选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）应用等，与新生儿PPHN发病有关联。
【病理生理】
正常新生儿生后由于呼吸的建立、动脉血氧分压的升高，肺血管阻力显著下降，使肺动脉压力下降，肺血流增加。PPHN可由多种围产因素引起，其病理生理特点是低氧等各种不同原因造成肺动脉压力升高，当肺动脉或右心压力超过体循环压，低氧合的血流经胎儿和新生儿生后早期特有且尚未形成解剖关闭的卵圆孔和/或动脉导管这两个通道进行右向左分流，使体循环血氧饱和度明显下降。这种低氧血症主要由右向左分流引起，一般不能被单纯提高吸入氧浓度而缓解；因右向左分流，血氧更低，在低氧情况下肺血管进一步收缩、阻力增加，导致肺动脉高压的“恶性循环”，故称持续肺动脉高压。
在导致上述病理生理的过程中，多种途径调控肺动脉阻力的变化，包括NO-cGMP信号通路、前列环素-cAMP途径、eNOS的表达、氧化损伤、ET-1和血栓素水平等。对上述病理生理机制了解也为临床治疗提供了干预靶点。
【临床表现】
患者多为足月儿、过期产儿或近足月儿；可有围产期窒息、羊水被胎粪污染、胎粪吸入等病史。生后除短期内有呼吸窘迫外，在24h内可有发绀；如有肺部原发性疾病，患儿可出现呼吸窘迫的症状和体征，如气促、吸气性凹陷或呻吟；动脉血气分析常显示严重低氧，PaCO₂相对正常。应强调在适当通气情况下，当新生儿早期表现为严重的低氧血症，且与肺实质疾病的严重程度或胸部X线表现不相符，并除外气胸及发绀型先天性心脏病时，均应考虑PPHN的可能。
PPHN患儿常表现为明显发绀，吸氧后一般不能缓解；通过心脏听诊可在左或右下胸骨缘闻及三尖瓣反流所致的收缩期杂音。因肺动脉压力增高而出现第二心音增强。当新生儿在应用机械通气时，呼吸机参数未变而血氧合不稳定（oxygenation labile），应考虑有PPHN可能。因肺实质性疾病存在通气/血流比值失调时，也可出现血氧分压的不稳定，故该表现并非PPHN所特有。
【诊断】
1.临床表现
根据患儿有明显的低氧血症，通过病史和体检，对于有明显低氧血症且与X线所示的肺部疾病程度不相符时，应考虑存在PPHN；但应该与发绀型先天性心脏病鉴别。结合PPHN时心房或动脉导管水平右向左分流情况，可见动脉导管开口前（右上肢）与动脉导管开口后（下肢）动脉血氧分压差10～20mmHg及以上或经皮血氧饱和度两处的差值5%～10%及以上（下肢测定值低于右上肢），提示PPHN存在动脉导管水平的右向左分流；当患儿仅有心房卵圆孔水平右向左分流时，不出现上述氧分压或氧饱和度差，此时也不能排除PPHN。
2.超声心动图检查
在PPHN诊断中，评估肺动脉压力十分重要；可通过二维超声检查排除发绀型先天性心脏畸形；超声多普勒监测动脉导管和/或卵圆孔水平是否存在右向左分流；同时，常根据超声多普勒探及经过三尖瓣反流血流的峰值流速，通过简化Bernoulli方程（右心室收缩压=右心房压+4×三尖瓣反流速度²）计算肺动脉压力。
3.其他
脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）或氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）在PPHN急性期可显著增高。
【治疗】
PPHN的程度可从轻度低氧伴轻度呼吸窘迫到严重低氧血症伴心肺功能不稳定。治疗目的是降低肺血管阻力、维持体循环血压、纠正右向左分流和改善氧合。除治疗原发疾病外，应给予一般支持：提供最佳环境温度和营养支持、避免应激刺激，必要时镇静和止痛；维持内环境稳定，纠正严重酸中毒，使PPHN急性期血pH＞7.25；维持正常血压，以减少右向左分流，低血压时可通过白蛋白、血浆、输血、生理盐水等补充容量，也可使用正性肌力药物如多巴胺、多巴酚丁胺等。
1.呼吸支持和维持最佳肺通气
被确诊PPHN的患儿，一般均需要机械通气呼吸支持，以维持血氧分压在55～80mmHg，或经皮血氧饱和度（SaO₂）90%～98%。因肺过度充气或萎陷均可导致肺血管阻力增加，应保持最佳肺容量；在呼吸支持中应选择合适的呼气末正压（PEEP）和平均气道压（MAP），也可使用高频通气以募集和复张更多的肺泡和减少肺损伤。对于有肺实质性疾病，如RDS、MAS、肺炎等存在原发或继发性表面活性物质失活而同时并发PPHN者，使用肺表面活性物质后可募集和复张更多的肺泡，改善氧合。
2.血管扩张剂降低肺动脉压力
在采取了充分的肺泡募集和复张措施，包括常规、高频辅助通气，表面活性物质应用后，要依据氧合状态、体循环血压、超声测定的心脏功能等，选择进一步的扩血管治疗方案。
(1)一氧化氮吸入（inhaled nitric oxide，iNO）：选择性肺血管扩张剂，应用后不显著影响体循环血压。iNO分布于有通气的肺泡，故能改善通气/血流比值。临床研究已证明iNO能改善PPHN的氧合，减少体外膜氧合的使用，故已作为足月或近足月儿PPHN的标准治疗手段。一般氧合指数（oxygenation index，OI），即：FiO₂×平均气道压×100/PaO₂达15～25是iNO的适应证。吸入一氧化氮的气体常通过加入机械通气的气流管路中实施，其常用初始吸入浓度为20ppm。
(2)磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂：生理状态下NO是通过增加血管平滑肌的cGMP水平使血管舒张，而cGMP的降解是通过PDE-5实现的；通过抑制PDE-5的活性，减少cGMP的降解，增加血管平滑肌cGMP，可使肺血管舒张；常用的PDE-5抑制剂是西地那非，剂量为每次0.5～2mg/kg，每6～12h经胃管应用。
(3)其他血管扩张剂：包括应用内皮素受体拮抗剂，抑制内皮素的血管收缩作用；磷酸二酯酶-3（PDE-3）抑制剂，增加cAMP水平；前列环素，如吸入伊洛前列素、静脉应用曲前列尼尔等，均可用于PPHN的扩血管治疗。
3.体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）
对于严重低氧性呼吸衰竭和肺动脉高压，在常规呼吸支持和扩血管药物应用无效、低氧血症持续时，可使用ECMO技术，以纠正低氧血症，同时能减少呼吸支持参数，有利于肺的恢复。
【病因和发病机制】
1.围产期窒息或肺实质性疾病
PPHN常继发于肺实质性疾病，伴有或不伴有窒息的胎粪吸入综合征、呼吸窘迫综合征（RDS）、重症湿肺、肺炎或败血症等。由于上述因素的存在，新生儿肺血管不能适应生后的环境，未能有效舒张而仍保持高阻力状态，导致肺动脉压力持续增高。
2.宫内慢性低氧等因素所致的肺血管重塑及肺血管排列异常
该原因所致的PPHN患儿肺实质可正常，表现为肺血管发育不良（maldevelopment of pulmonary vasculature），又称为特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary hypertension）。因胸部X线片检查无实质性疾病表现，肺透亮度并不降低，也称“黑色肺”PPHN（black lung PPHN）。患儿肺动脉异常肌化，严重低氧和肺血管收缩，预后相对较差。
3.肺发育不全
由于羊水过少、肺动脉阻塞（红细胞增多、高黏血症等）所致的肺发育不全（lung hypoplasia/underdevelopment），导致肺动脉高压。
4.先天性膈疝并发肺动脉高压
先天性膈疝常并发肺发育不全和PPHN；尽管其他病因的PPHN生存率目前已大有改善，膈疝并发PPHN的病死率和需要体外膜氧合支持治疗的机会仍然较高。
5.肺泡毛细血管发育不良（alveolar capillary dysplasia，ACD）
该病较罕见，常伴有肺静脉分布和排列异常，表现为严重的呼吸衰竭和PPHN，病死率极高。
6.心功能不全伴肺动脉高压
宫内动脉导管关闭引起血液动力学改变，生后出现肺动脉高压和右心衰竭；左心功能不全也可引起肺静脉高压，进而导致肺动脉高压，而治疗主要是需针对心肌功能的改善，而不是降低肺血管阻力。
7.围产期药物应用与PPHN
母亲产前应用非甾体抗炎药而致胎儿宫内动脉导管关闭、孕后期选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）应用等，与新生儿PPHN发病有关联。
【病理生理】
正常新生儿生后由于呼吸的建立、动脉血氧分压的升高，肺血管阻力显著下降，使肺动脉压力下降，肺血流增加。PPHN可由多种围产因素引起，其病理生理特点是低氧等各种不同原因造成肺动脉压力升高，当肺动脉或右心压力超过体循环压，低氧合的血流经胎儿和新生儿生后早期特有且尚未形成解剖关闭的卵圆孔和/或动脉导管这两个通道进行右向左分流，使体循环血氧饱和度明显下降。这种低氧血症主要由右向左分流引起，一般不能被单纯提高吸入氧浓度而缓解；因右向左分流，血氧更低，在低氧情况下肺血管进一步收缩、阻力增加，导致肺动脉高压的“恶性循环”，故称持续肺动脉高压。
在导致上述病理生理的过程中，多种途径调控肺动脉阻力的变化，包括NO-cGMP信号通路、前列环素-cAMP途径、eNOS的表达、氧化损伤、ET-1和血栓素水平等。对上述病理生理机制了解也为临床治疗提供了干预靶点。
【临床表现】
患者多为足月儿、过期产儿或近足月儿；可有围产期窒息、羊水被胎粪污染、胎粪吸入等病史。生后除短期内有呼吸窘迫外，在24h内可有发绀；如有肺部原发性疾病，患儿可出现呼吸窘迫的症状和体征，如气促、吸气性凹陷或呻吟；动脉血气分析常显示严重低氧，PaCO₂相对正常。应强调在适当通气情况下，当新生儿早期表现为严重的低氧血症，且与肺实质疾病的严重程度或胸部X线表现不相符，并除外气胸及发绀型先天性心脏病时，均应考虑PPHN的可能。
PPHN患儿常表现为明显发绀，吸氧后一般不能缓解；通过心脏听诊可在左或右下胸骨缘闻及三尖瓣反流所致的收缩期杂音。因肺动脉压力增高而出现第二心音增强。当新生儿在应用机械通气时，呼吸机参数未变而血氧合不稳定（oxygenation labile），应考虑有PPHN可能。因肺实质性疾病存在通气/血流比值失调时，也可出现血氧分压的不稳定，故该表现并非PPHN所特有。
【诊断】
1.临床表现
根据患儿有明显的低氧血症，通过病史和体检，对于有明显低氧血症且与X线所示的肺部疾病程度不相符时，应考虑存在PPHN；但应该与发绀型先天性心脏病鉴别。结合PPHN时心房或动脉导管水平右向左分流情况，可见动脉导管开口前（右上肢）与动脉导管开口后（下肢）动脉血氧分压差10～20mmHg及以上或经皮血氧饱和度两处的差值5%～10%及以上（下肢测定值低于右上肢），提示PPHN存在动脉导管水平的右向左分流；当患儿仅有心房卵圆孔水平右向左分流时，不出现上述氧分压或氧饱和度差，此时也不能排除PPHN。
2.超声心动图检查
在PPHN诊断中，评估肺动脉压力十分重要；可通过二维超声检查排除发绀型先天性心脏畸形；超声多普勒监测动脉导管和/或卵圆孔水平是否存在右向左分流；同时，常根据超声多普勒探及经过三尖瓣反流血流的峰值流速，通过简化Bernoulli方程（右心室收缩压=右心房压+4×三尖瓣反流速度²）计算肺动脉压力。
3.其他
脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）或氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）在PPHN急性期可显著增高。
【治疗】
PPHN的程度可从轻度低氧伴轻度呼吸窘迫到严重低氧血症伴心肺功能不稳定。治疗目的是降低肺血管阻力、维持体循环血压、纠正右向左分流和改善氧合。除治疗原发疾病外，应给予一般支持：提供最佳环境温度和营养支持、避免应激刺激，必要时镇静和止痛；维持内环境稳定，纠正严重酸中毒，使PPHN急性期血pH＞7.25；维持正常血压，以减少右向左分流，低血压时可通过白蛋白、血浆、输血、生理盐水等补充容量，也可使用正性肌力药物如多巴胺、多巴酚丁胺等。
1.呼吸支持和维持最佳肺通气
被确诊PPHN的患儿，一般均需要机械通气呼吸支持，以维持血氧分压在55～80mmHg，或经皮血氧饱和度（SaO₂）90%～98%。因肺过度充气或萎陷均可导致肺血管阻力增加，应保持最佳肺容量；在呼吸支持中应选择合适的呼气末正压（PEEP）和平均气道压（MAP），也可使用高频通气以募集和复张更多的肺泡和减少肺损伤。对于有肺实质性疾病，如RDS、MAS、肺炎等存在原发或继发性表面活性物质失活而同时并发PPHN者，使用肺表面活性物质后可募集和复张更多的肺泡，改善氧合。
2.血管扩张剂降低肺动脉压力
在采取了充分的肺泡募集和复张措施，包括常规、高频辅助通气，表面活性物质应用后，要依据氧合状态、体循环血压、超声测定的心脏功能等，选择进一步的扩血管治疗方案。
(1)一氧化氮吸入（inhaled nitric oxide，iNO）：选择性肺血管扩张剂，应用后不显著影响体循环血压。iNO分布于有通气的肺泡，故能改善通气/血流比值。临床研究已证明iNO能改善PPHN的氧合，减少体外膜氧合的使用，故已作为足月或近足月儿PPHN的标准治疗手段。一般氧合指数（oxygenation index，OI），即：FiO₂×平均气道压×100/PaO₂达15～25是iNO的适应证。吸入一氧化氮的气体常通过加入机械通气的气流管路中实施，其常用初始吸入浓度为20ppm。
(2)磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂：生理状态下NO是通过增加血管平滑肌的cGMP水平使血管舒张，而cGMP的降解是通过PDE-5实现的；通过抑制PDE-5的活性，减少cGMP的降解，增加血管平滑肌cGMP，可使肺血管舒张；常用的PDE-5抑制剂是西地那非，剂量为每次0.5～2mg/kg，每6～12h经胃管应用。
(3)其他血管扩张剂：包括应用内皮素受体拮抗剂，抑制内皮素的血管收缩作用；磷酸二酯酶-3（PDE-3）抑制剂，增加cAMP水平；前列环素，如吸入伊洛前列素、静脉应用曲前列尼尔等，均可用于PPHN的扩血管治疗。
3.体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）
对于严重低氧性呼吸衰竭和肺动脉高压，在常规呼吸支持和扩血管药物应用无效、低氧血症持续时，可使用ECMO技术，以纠正低氧血症，同时能减少呼吸支持参数，有利于肺的恢复。
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