摘要
性早熟（sexual precocity/precocious puberty）既往是指女孩8岁、男孩9岁以前呈现第二性征。但青春期开始的年龄具有种族差异，不同国家、不同种族的性早熟界定年龄不...
性早熟（sexual precocity/precocious puberty）既往是指女孩8岁、男孩9岁以前呈现第二性征。但青春期开始的年龄具有种族差异，不同国家、不同种族的性早熟界定年龄不同。近年国内外的研究均显示儿童青春期发育时间有提前趋势，我国最新《中枢性性早熟诊断和治疗专家共识（2022）》根据国内资料将性早熟的定义修改为：女童7.5岁前出现乳房发育或10.0岁前出现月经初潮，男童9.0岁前出现第二性征。
【正常青春发育】
青春期是指从第二性征开始出现到完全成熟这一时段。青春期性发育遵循一定的规律，女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，月经来潮，腋毛。整个过程约需1.5～6年，平均4年。在乳房开始发育1年后，出现生长加速。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大（睾丸容积≥4ml时即标志着青春期开始），继之阴茎增长增粗，出现阴毛、遗精、腋毛生长及声音低沉、胡须等成年男性体态特征，整个过程需5年以上。在第二性征出现时，身高和体重增长加速。
Tanner性发育分期是用于评估儿童进入青春期后性成熟程度的临床分期系统，将性发育分为五个阶段（Tanner I-V）。女性主要依据乳房发育（Tanner I：无变化；II：乳芽出现；III：乳房增大；IV：乳晕乳头隆起；V：成人型）和阴毛生长（I：无；II：稀疏；III变粗；IV成人分布但范围小；V：成人型）。男性以睾丸容积（I＜4ml；II≥4ml；III-IV逐渐增大至成人大小）和阴茎长度变化为主，辅以阴毛发育（类似女性分期）。两性均在Tanner V期达到成人第二性征。该分期需结合个体差异，用于判断青春期启动、进程及异常情况（如性早熟或性发育延迟），通常由儿科或内分泌科医生通过体检评估。
【病因和分类】
性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）功能是否提前启动分为两类：①中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP），又称GnRH依赖性、真性、完全性性早熟；②外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP），又称非GnRH依赖性、假性性早熟。
不完全性性早熟（或部分性、变异型青春期）为性早熟的变异，包括单纯乳房早发育（premature thelarche）、单纯阴毛早现（premature pubarche）和单纯早初潮（premature menarche）等。
1.中枢性性早熟 亦称真性性早熟，是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动，GnRH脉冲分泌增强所致。患儿除有第二性征发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性发育过程和正常青春期发育的顺序一致，只是年龄提前。
（1）特发性性早熟（idiopathic precocious puberty）：又称体质性性早熟，是由于下丘脑对性激素负反馈的敏感性下降、促性腺素释放激素过早增加分泌所致。女性多见，约占女孩CPP的80%以上。近年研究显示部分家族性性早熟患儿存在基因变异，常见的有MKRN3、DLK1、KISS1和KISS1R基因变异等。
（2）继发性性早熟：多见于中枢神经系统异常。①肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿；②中枢神经系统感染；③获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗；④先天发育异常：脑积水，视-隔发育不全等。
（3）其他疾病：少数未经治疗的原发性甲状腺功能减退症患者可出现中枢性性早熟。
2.外周性性早熟 亦称假性性早熟。是非受控于下丘脑-垂体-性腺轴功能的性早熟，有第二性征发育和性激素水平升高，但无性腺的发育，下丘脑-垂体-性腺轴不成熟。常见原因有以下类型。
（1）性腺肿瘤：卵巢颗粒细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。
（2）肾上腺疾病：肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症等。
（3）外源性：如含雌激素的药物、食物、化妆品等。
（4）其他疾病：如McCune-Albright综合征。
3.部分性性早熟 单纯乳房早发育、单纯阴毛早现、单纯早初潮等。
【临床表现】
性早熟以女孩多见，女孩发生特发性性早熟约为男孩的9倍；而男孩性早熟患者中枢神经系统异常（如肿瘤）等的发生率较高。
中枢性性早熟的临床特征是提前出现的性征发育与正常青春期发育顺序相似，但临床表现差异较大。在青春期前的各个年龄组都可以发病，症状发展快慢不一，有些可在性发育至一定程度后停顿一段时期再发育，亦有的症状消退后再出现。在性发育的过程中，男孩和女孩皆有身高和体重过快的增长和骨骼成熟加速。早期患儿身高较同龄儿童高，但由于骨骼过快增长可使骨骺融合过早，成年后的身材反而较矮小。部分患者可出现心理社会问题。
外周性性早熟的性发育过程与上述规律迥异。男孩性早熟应注意睾丸的大小，睾丸容积增大提示中枢性性早熟；如果睾丸未见增大，但男性化进行性发展，则提示外周性性早熟，其雄性激素可能来自肾上腺、肿瘤等。
颅内肿瘤所致的性早熟患儿在病程早期常仅有性早熟表现，后期始见颅内压增高、视野缺损等定位征象，需加以警惕。
【实验室检查】
1.GnRH刺激试验 特发性性早熟患儿血FSH、LH基础值可能正常，需借助于GnRH刺激试验（亦称黄体生成素释放激素刺激试验）诊断。一般采用静脉注射GnRH，按2.5μg/kg（最大剂量100μg），于注射前（基础值）和注射后30、60、90及120min分别采血测定血清LH和FSH。当LH峰值＞5U/L（免疫化学发光法）且LH/FSH峰值≥0.6，可认为其性腺轴功能已经启动。
2.血/尿LH水平 LH呈脉冲式分泌，且受昼夜节律、性发育分期等多种因素的影响，基础血LH水平的诊断意义有限。有推荐LH的基础值＞0.3U/L可作为筛选性发育启动的指标，但LH基础值＜0.3U/L不能完全排除CPP。亦有文献报道可用晨尿LH水平作为中枢性性早熟的早期筛查以及治疗随访监测指标。
3.骨龄测定 患儿骨龄一般超过实际年龄。
4.B超检查 盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况；男孩注意睾丸、肾上腺皮质等部位。若盆腔B超显示卵巢内可见4个以上直径≥4mm的卵泡，则提示青春期发育；若发现单个直径＞9mm的卵泡，则多为囊肿；若卵巢不大而子宫长度＞3.5cm并见内膜增厚则多为外源性雌激素作用。
5.CT或MRI检查 对怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅MRI或腹部CT检查。
6.其他检查 根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如怀疑甲状腺功能减退可测定T3、T4、TSH；先天性肾上腺皮质增生症患儿血17-羟孕酮（17-OHP）、脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮明显增高。
7.基因检测 有性早熟家族史的患儿可考虑行基因分析。
【诊断和鉴别诊断】
性早熟的诊断包括3个步骤：首先要确定是否为性早熟；其次是判断性早熟属于中枢性性早熟还是外周性性早熟；第三是寻找性早熟的病因。特发性性早熟的诊断过程主要是排除其他原因所致的性早熟，特别是与中枢神经系统、肾上腺、性腺、肝脏的肿瘤鉴别。女孩特发性性早熟要注意与以下疾病鉴别。
1.单纯乳房早发育 是女孩不完全性性早熟的表现。起病年龄小，常＜2岁，仅出现乳腺发育，且常呈现周期性变化。这类患儿不伴有生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高，GnRH刺激试验中FSH峰值明显增高。由于部分患者可逐步演变为真性性早熟，故对此类患儿应注意追踪检查。
2.外周性性早熟 多见于误服含雌激素的药物、食物或接触含雌激素的化妆品。女孩常有不规则阴道出血，且与乳房发育不相称，乳头、乳晕着色加深。女孩单纯出现阴道出血时，应注意排除阴道感染、异物或肿瘤等。对男孩出现性发育征象而睾丸容积仍与其年龄相称者，应考虑先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺肿瘤。单侧睾丸增大者需除外性腺肿瘤。
3.McCune-Albright综合征 多见于女性，是由于GNAS基因突变导致G蛋白α亚基（Gsα）持续激活所致。患儿除出现性早熟征象外，尚伴有皮肤咖啡牛奶斑和骨纤维发育不良，偶见卵巢囊肿。其性发育过程与特发性性早熟不同，常先有阴道流血，而后才有乳房发育等其他性征出现。
4.原发性甲状腺功能减退伴性早熟 仅见于少数未经治疗的原发性甲状腺功能减退症。多见于女孩，其发病机制可能和下丘脑-垂体-性腺轴调节紊乱有关。临床除甲状腺功能减退症状外，可同时出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道流血等。一般不出现或极少出现阴毛或腋毛发育。
【治疗】
中枢性性早熟的治疗目的：①抑制或减慢性发育进程，避免女孩过早月经初潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高；③预防与性早熟相关的社会心理问题。
1.病因治疗 肿瘤引起者应手术切除或进行化疗、放疗，但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常（如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等）则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗，如甲状腺功能减退所致者予补充甲状腺激素纠正甲状腺功能；先天性肾上腺皮质增生症患者可采用肾上腺皮质激素治疗。
2.药物治疗
目前国内外对中枢性性早熟的治疗主要采用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）。其作用是通过受体下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而抑制性发育，延迟骨骼成熟，最终改善成人期身高。
并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。治疗指征为：快进展型中枢性性早熟；预测成人身高受损者；出现与性早熟直接相关的心理行为问题者。
目前应用的GnRHa主要有曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprorelin），前者为天然GnRH第6位氨基酸L-甘氨酸被D-色氨酸替代，后者则被D-亮氨酸替代。国内推荐剂量：每次80～100μg/kg，或通常应用每次3.75mg，每4周皮下注射或肌内注射1次。近年国内亦有11.25mg剂型，每3个月肌内注射1次。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上，目前建议GnRHa应用至患者骨龄达11.5岁（女）～12.5岁（男）。治疗过程中需定期随访监测性发育、身高增长及性激素水平等。GnRHa常见的副作用主要为注射部位局部反应，如红斑、硬化、水疱、无菌性水肿以及首次应用可能出现阴道分泌物增多或阴道出血等。
【正常青春发育】
青春期是指从第二性征开始出现到完全成熟这一时段。青春期性发育遵循一定的规律，女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，月经来潮，腋毛。整个过程约需1.5～6年，平均4年。在乳房开始发育1年后，出现生长加速。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大（睾丸容积≥4ml时即标志着青春期开始），继之阴茎增长增粗，出现阴毛、遗精、腋毛生长及声音低沉、胡须等成年男性体态特征，整个过程需5年以上。在第二性征出现时，身高和体重增长加速。
Tanner性发育分期是用于评估儿童进入青春期后性成熟程度的临床分期系统，将性发育分为五个阶段（Tanner I-V）。女性主要依据乳房发育（Tanner I：无变化；II：乳芽出现；III：乳房增大；IV：乳晕乳头隆起；V：成人型）和阴毛生长（I：无；II：稀疏；III变粗；IV成人分布但范围小；V：成人型）。男性以睾丸容积（I＜4ml；II≥4ml；III-IV逐渐增大至成人大小）和阴茎长度变化为主，辅以阴毛发育（类似女性分期）。两性均在Tanner V期达到成人第二性征。该分期需结合个体差异，用于判断青春期启动、进程及异常情况（如性早熟或性发育延迟），通常由儿科或内分泌科医生通过体检评估。
【病因和分类】
性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）功能是否提前启动分为两类：①中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP），又称GnRH依赖性、真性、完全性性早熟；②外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP），又称非GnRH依赖性、假性性早熟。
不完全性性早熟（或部分性、变异型青春期）为性早熟的变异，包括单纯乳房早发育（premature thelarche）、单纯阴毛早现（premature pubarche）和单纯早初潮（premature menarche）等。
1.中枢性性早熟 亦称真性性早熟，是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动，GnRH脉冲分泌增强所致。患儿除有第二性征发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性发育过程和正常青春期发育的顺序一致，只是年龄提前。
（1）特发性性早熟（idiopathic precocious puberty）：又称体质性性早熟，是由于下丘脑对性激素负反馈的敏感性下降、促性腺素释放激素过早增加分泌所致。女性多见，约占女孩CPP的80%以上。近年研究显示部分家族性性早熟患儿存在基因变异，常见的有MKRN3、DLK1、KISS1和KISS1R基因变异等。
（2）继发性性早熟：多见于中枢神经系统异常。①肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿；②中枢神经系统感染；③获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗；④先天发育异常：脑积水，视-隔发育不全等。
（3）其他疾病：少数未经治疗的原发性甲状腺功能减退症患者可出现中枢性性早熟。
2.外周性性早熟 亦称假性性早熟。是非受控于下丘脑-垂体-性腺轴功能的性早熟，有第二性征发育和性激素水平升高，但无性腺的发育，下丘脑-垂体-性腺轴不成熟。常见原因有以下类型。
（1）性腺肿瘤：卵巢颗粒细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。
（2）肾上腺疾病：肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症等。
（3）外源性：如含雌激素的药物、食物、化妆品等。
（4）其他疾病：如McCune-Albright综合征。
3.部分性性早熟 单纯乳房早发育、单纯阴毛早现、单纯早初潮等。
【临床表现】
性早熟以女孩多见，女孩发生特发性性早熟约为男孩的9倍；而男孩性早熟患者中枢神经系统异常（如肿瘤）等的发生率较高。
中枢性性早熟的临床特征是提前出现的性征发育与正常青春期发育顺序相似，但临床表现差异较大。在青春期前的各个年龄组都可以发病，症状发展快慢不一，有些可在性发育至一定程度后停顿一段时期再发育，亦有的症状消退后再出现。在性发育的过程中，男孩和女孩皆有身高和体重过快的增长和骨骼成熟加速。早期患儿身高较同龄儿童高，但由于骨骼过快增长可使骨骺融合过早，成年后的身材反而较矮小。部分患者可出现心理社会问题。
外周性性早熟的性发育过程与上述规律迥异。男孩性早熟应注意睾丸的大小，睾丸容积增大提示中枢性性早熟；如果睾丸未见增大，但男性化进行性发展，则提示外周性性早熟，其雄性激素可能来自肾上腺、肿瘤等。
颅内肿瘤所致的性早熟患儿在病程早期常仅有性早熟表现，后期始见颅内压增高、视野缺损等定位征象，需加以警惕。
【实验室检查】
1.GnRH刺激试验 特发性性早熟患儿血FSH、LH基础值可能正常，需借助于GnRH刺激试验（亦称黄体生成素释放激素刺激试验）诊断。一般采用静脉注射GnRH，按2.5μg/kg（最大剂量100μg），于注射前（基础值）和注射后30、60、90及120min分别采血测定血清LH和FSH。当LH峰值＞5U/L（免疫化学发光法）且LH/FSH峰值≥0.6，可认为其性腺轴功能已经启动。
2.血/尿LH水平 LH呈脉冲式分泌，且受昼夜节律、性发育分期等多种因素的影响，基础血LH水平的诊断意义有限。有推荐LH的基础值＞0.3U/L可作为筛选性发育启动的指标，但LH基础值＜0.3U/L不能完全排除CPP。亦有文献报道可用晨尿LH水平作为中枢性性早熟的早期筛查以及治疗随访监测指标。
3.骨龄测定 患儿骨龄一般超过实际年龄。
4.B超检查 盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况；男孩注意睾丸、肾上腺皮质等部位。若盆腔B超显示卵巢内可见4个以上直径≥4mm的卵泡，则提示青春期发育；若发现单个直径＞9mm的卵泡，则多为囊肿；若卵巢不大而子宫长度＞3.5cm并见内膜增厚则多为外源性雌激素作用。
5.CT或MRI检查 对怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅MRI或腹部CT检查。
6.其他检查 根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如怀疑甲状腺功能减退可测定T3、T4、TSH；先天性肾上腺皮质增生症患儿血17-羟孕酮（17-OHP）、脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮明显增高。
7.基因检测 有性早熟家族史的患儿可考虑行基因分析。
【诊断和鉴别诊断】
性早熟的诊断包括3个步骤：首先要确定是否为性早熟；其次是判断性早熟属于中枢性性早熟还是外周性性早熟；第三是寻找性早熟的病因。特发性性早熟的诊断过程主要是排除其他原因所致的性早熟，特别是与中枢神经系统、肾上腺、性腺、肝脏的肿瘤鉴别。女孩特发性性早熟要注意与以下疾病鉴别。
1.单纯乳房早发育 是女孩不完全性性早熟的表现。起病年龄小，常＜2岁，仅出现乳腺发育，且常呈现周期性变化。这类患儿不伴有生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高，GnRH刺激试验中FSH峰值明显增高。由于部分患者可逐步演变为真性性早熟，故对此类患儿应注意追踪检查。
2.外周性性早熟 多见于误服含雌激素的药物、食物或接触含雌激素的化妆品。女孩常有不规则阴道出血，且与乳房发育不相称，乳头、乳晕着色加深。女孩单纯出现阴道出血时，应注意排除阴道感染、异物或肿瘤等。对男孩出现性发育征象而睾丸容积仍与其年龄相称者，应考虑先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺肿瘤。单侧睾丸增大者需除外性腺肿瘤。
3.McCune-Albright综合征 多见于女性，是由于GNAS基因突变导致G蛋白α亚基（Gsα）持续激活所致。患儿除出现性早熟征象外，尚伴有皮肤咖啡牛奶斑和骨纤维发育不良，偶见卵巢囊肿。其性发育过程与特发性性早熟不同，常先有阴道流血，而后才有乳房发育等其他性征出现。
4.原发性甲状腺功能减退伴性早熟 仅见于少数未经治疗的原发性甲状腺功能减退症。多见于女孩，其发病机制可能和下丘脑-垂体-性腺轴调节紊乱有关。临床除甲状腺功能减退症状外，可同时出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道流血等。一般不出现或极少出现阴毛或腋毛发育。
【治疗】
中枢性性早熟的治疗目的：①抑制或减慢性发育进程，避免女孩过早月经初潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高；③预防与性早熟相关的社会心理问题。
1.病因治疗 肿瘤引起者应手术切除或进行化疗、放疗，但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常（如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等）则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗，如甲状腺功能减退所致者予补充甲状腺激素纠正甲状腺功能；先天性肾上腺皮质增生症患者可采用肾上腺皮质激素治疗。
2.药物治疗
目前国内外对中枢性性早熟的治疗主要采用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）。其作用是通过受体下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而抑制性发育，延迟骨骼成熟，最终改善成人期身高。
并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。治疗指征为：快进展型中枢性性早熟；预测成人身高受损者；出现与性早熟直接相关的心理行为问题者。
目前应用的GnRHa主要有曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprorelin），前者为天然GnRH第6位氨基酸L-甘氨酸被D-色氨酸替代，后者则被D-亮氨酸替代。国内推荐剂量：每次80～100μg/kg，或通常应用每次3.75mg，每4周皮下注射或肌内注射1次。近年国内亦有11.25mg剂型，每3个月肌内注射1次。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上，目前建议GnRHa应用至患者骨龄达11.5岁（女）～12.5岁（男）。治疗过程中需定期随访监测性发育、身高增长及性激素水平等。GnRHa常见的副作用主要为注射部位局部反应，如红斑、硬化、水疱、无菌性水肿以及首次应用可能出现阴道分泌物增多或阴道出血等。
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