摘要
一、遗传代谢病概述
遗传代谢病（inborn errors of metabolism，IEM）是遗传性生化代谢缺陷的总称，是由于基因突变引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体...
一、遗传代谢病概述
遗传代谢病（inborn errors of metabolism，IEM）是遗传性生化代谢缺陷的总称，是由于基因突变引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。
【遗传代谢病的分类】
遗传代谢病可根据先天性缺陷所累及的生化物质进行分类。约80%以上属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性或线粒体遗传等。
氨基酸代谢病
苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型半胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、白化病、尿黑酸症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等
碳水化合物代谢病
半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原贮积症、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等
脂肪酸氧化障碍
肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
尿素循环障碍及高氨血症
氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸血症、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等
有机酸代谢病
甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等
溶酶体贮积症
戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂贮积症、尼曼-皮克病等
线粒体代谢异常
Leigh综合征、Kearns-Sayre综合征、MELAS综合征等
核酸代谢异常
着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症
金属元素代谢异常
肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病
内分泌代谢异常
先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、11-羟化酶缺乏症、17-羟化酶缺乏症等）
其他
卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维变性、葡糖醛酸转移酶缺乏症等
【遗传代谢病的发病机制】
由于基因突变导致酶功能降低。酶的生理功能是催化底物转变为产物，因酶代谢缺陷所引起的病理改变与底物堆积、产物缺乏有关，在病理情况下堆积的底物常常由旁路代谢途径产生大量旁路代谢产物，也可造成病理性损害。
【遗传代谢病常见的症状与体征】
遗传代谢病可在新生儿期至青少年期，甚至成人期发病，其临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期，急性症状可累及多器官系统，检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等。
【遗传代谢病的诊断】
遗传代谢病的诊断依赖实验室检查。血常规、尿常规分析，生化检测，有助于对遗传代谢病做出初步的判断或缩小诊断范围。
遗传代谢病的确诊需根据疾病进行特异性底物、产物或中间代谢物的测定。MS/MS已成为遗传代谢病的常规诊断工具，能对微量血标本一次进行30多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢性疾病的检测。GC/MS对有机酸尿症和某些疾病的诊断有重要意义。酶学测定对酶活性降低的遗传代谢病诊断有重要价值，基因诊断对所有遗传性疾病的最终诊断和分型非常重要。对于怀疑遗传代谢病濒临死亡的婴儿，应留取适当的血液和尿液标本，以便进行分析，明确病因，为遗传咨询和产前诊断提供依据。
遗传代谢病种类繁多，大部分遗传代谢病在新生儿早期无特异临床表现。新生儿遗传代谢病筛查是能够早期发现某些危害严重的先天性、遗传性疾病的有效方法。随着我国经济发展及检测技术的进步，新生儿疾病筛查已由最初的苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减退症扩展到目前的40余种疾病。
二、苯丙酮尿症
苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一种常染色体隐性遗传病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致疾病。PKU是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种。本病发病率具有种族和地域差异，我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1∶10397。
【病因】
苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）是人体必需氨基酸，摄入体内的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase）作用转变为酪氨酸，仅有少量的Phe经过次要代谢途径，在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将Phe转化为酪氨酸，导致Phe在血液、脑脊液及组织中的浓度增高，通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸等代谢物，高浓度的Phe及其代谢物导致脑损伤。
人类苯丙氨酸羟化酶（Phenylalanine Hydroxylase，PAH）基因位于第12号染色体上（12q22-24），在中国人群中已发现了100种以上不同基因突变类型。
Phe的代谢，除了需要PAH的作用外，还必须要有辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的参与，人体内的BH4来源于三磷酸鸟苷，必须经过三磷酸鸟苷环化水解酶（guanosine 5'-triphosphate cyclohydrolase，GTP-CH）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-pyruvoyltetrahydropterin synthetase，PTPS）和二氢生物蝶啶还原酶（dihydropteridine reductase，DHPR）的催化。PAH、GTP-CH、PTPS、DHPR等酶的编码基因缺陷都可造成相关酶的活性降低，导致血Phe升高。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸在催化过程中所必需的共同辅酶，缺乏时不仅Phe不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要神经递质的合成受阻，进一步加重神经系统的功能损害。根据统计，我国的高苯丙氨酸血症，大多数为PKU，约10%～15%为BH4缺乏症，后者以PTPS缺乏症最为常见。
【临床表现】
患儿出生时正常，通常在3～6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。
1.神经系统 智力发育落后最为突出，智商常低于正常。有行为异常，如兴奋不安、忧郁等。可有癫痫小发作，少数表现为肌张力增高和腱反射亢进。
2.皮肤 患儿在出生数月后因黑色素合成不足，导致头发由黑变黄，皮肤白皙。
3.体味 由于尿液和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿臭味。
【辅助检查】
1.新生儿疾病筛查 新生儿哺乳3～7天，采集足跟外周血，滴于专用采血滤纸上送至筛查实验室，进行Phe浓度测定。如Phe浓度大于切割值，应行进一步检查和确诊。
2.苯丙氨酸浓度测定
正常浓度＜120μmol/L（2mg/dl），经典型PKU＞1200μmol/L，中度PKU 360～1200μmol/L，轻度HPA＞120μmol/L。
3.尿蝶呤图谱分析
主要用于BH4缺乏症的鉴别诊断。尿蝶呤谱采用高压液相（high performance liquid chromatography，HPLC）分析尿中新蝶呤（N）和生物蝶呤（B）。如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致的BH4缺乏症，尿中N明显增加，B极低，N/B增高，比值B/（B+N）%多＜5%。尿蝶呤图谱分析显示异常者需进一步确诊。
4.DHPR活性测定 DHPR缺乏症时该酶活性明显降低。
5.DNA分析 目前对PAH、PTPS、DHPR等基因缺陷都可进行基因突变检测，进行基因诊断和产前诊断。
【诊断和鉴别诊断】
根据特殊临床表现和血Phe升高，排除BH4缺乏症就可确诊。
【治疗原则】
1.及时治疗 疾病一旦确诊，应立即治疗。患儿接受治疗的年龄越小，预后越好。
2.患儿主要采用饮食治疗
（1）采用低苯丙氨酸配方奶治疗，待血Phe浓度降至理想浓度时，可少量添加天然饮食，其中首选母乳。较大婴儿及儿童可加入牛奶、粥、面、蛋等，食品应以低蛋白、低苯丙氨酸为原则，量和次数依据血Phe浓度而定。
（2）由于每个患儿对Phe的耐受量不同，故在饮食治疗中，仍需定期测定血Phe浓度。低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期。终身治疗对患者更有益。
（3）成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，血Phe应控制在120～360μmol/L，直至分娩。
3.补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA 对诊断为BH4缺乏症的患者，需补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA，DHPR缺乏症的患者，采用饮食限制Phe摄入，同时补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA。
4.沙丙蝶呤（sapropterin） 在部分欧美国家，已经用于治疗由PKU或BH4缺乏症引发的高苯丙氨酸血症患者。
5.pegvaliase-pqpz（Palynziq） FDA于2018年批准用于治疗血Phe水平＞600μmol/L（10mg/dl）的成人苯丙酮尿症患者。
6.基因治疗 目前关于PKU的基因治疗试验正在开发中，如使用基因编辑技术CRISPR-Cas9来修复常见突变。
三、肝豆状核变性
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传病，因ATP7B基因异常，导致铜在体内贮积。发病率约在世界范围为1∶（30000～100000），致病基因携带者约为1∶90。
【病因】
铜（Cu）是人体所必需的微量元素之一，细胞膜内外Cu²⁺的转运体是P型ATP酶，即ATP7A和ATP7B两种酶。ATP7A酶将主动吸收的铜与血中的蛋白结合，运至肝脏进一步代谢，缺乏ATP7A酶将导致铜缺乏，即Menkes病。ATP7B酶主要将Cu²⁺递交给铜蓝蛋白并使多余的铜经胆汁排泄。肝豆状核变性主要因ATP7B基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶活性降低，铜自胆汁中排出锐减，但患者肠道吸收铜的功能正常，因此大量铜贮积在体内重要脏器组织，影响细胞的正常功能。
ATP7B基因定位于染色体13q14.3-21.1区域，ATP7B基因突变类型在不同种族地区存在明显差异，中国人的突变在外显子8较多，其中R778L突变最常见。
【临床表现】
从出生开始到发病前为无症状期，随着体内铜沉积量的增加，患儿逐渐出现器官受损症状，以5～12岁发病最多见。
（1）肝脏表现：以肝脏损害最常见，表现轻重不一，可表现有肝硬化、慢性活动性肝炎、急性或亚急性肝炎和暴发型肝炎等。
（2）神经精神系统表现：神经系统的症状也较为常见，多在10岁以后出现，症状轻时不易发现，当家长察觉时疾病已进入中后期，患者可出现程度不等的锥体外系症状。
（3）眼部表现：眼角膜早期可正常，晚期患者眼角膜出现K-F环。
（4）溶血：患者可因过多的铜离子损伤红细胞膜而发生Coombs阴性的溶血性贫血。
（5）其他表现：可引起肾小管损伤、肾小球损伤、骨质疏松、骨软化症、心肌炎、女性闭经、男性乳房发育等组织损害。
【辅助检查】
1.血清铜蓝蛋白 小儿正常含量为200～400mg/L，患者通常低于200mg/L。
2.血清铜氧化酶活性 铜氧化酶吸光度正常值为0.17～0.57，患者明显降低。
3.24小时尿铜排出量增高 正常＜40μg，患儿可高达100～1000μg，伴有血铜浓度降低。
4.K-F环检查 在角膜边缘可见呈棕灰、棕绿或棕黄色的色素环，色素环宽约1～3mm。
5.基因检测 对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。
【诊断和鉴别诊断】
根据肝脏和神经系统症状、体征和实验室检查结果，特别是角膜K-F环阳性，血清铜蓝蛋白低于200mg/L，铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断。
【治疗原则】
治疗目的是防止或减少铜在组织内蓄积，患者应终身治疗。开始治疗越早，预后越好。
1.促进铜排泄的药物 主要有青霉胺（penicillamine），成人初始剂量为125～250mg/d，逐步增加。儿童初始剂量可更低，逐步增加至20mg/（kg·d），最大剂量为750～1000mg/d，每天2～3次饭前半小时口服。首次服用应进行青霉素皮内试验，阴性才能使用，阳性者酌情脱敏试验后服用。同时患者每天应补充维生素B6 10～20mg，每天3次。
2.减少铜吸收的药物 常用锌制剂，常用的锌制剂为硫酸锌，儿童用量为每次0.1～0.2g，每天2～3次口服，年长儿可增至每次0.3g，每天3次。重症患者不宜首选锌制剂。
青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺的用量，青霉胺每天7～10mg/kg，4～6个月后可用锌盐维持治疗。两药合用时最好间隔2～3h，以免影响疗效。
3.低铜饮食 避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蚕豆、豌豆、玉米和巧克力等。
4.肝移植 可用于治疗急性肝衰竭或失代偿性肝病以及对常规药物治疗无效的肝豆状核变性患者。
5.基因治疗 是一种有前景的治疗肝豆状核变性的新方法，目前已有临床试验如腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）介导的基因治疗正在进行中。
6.监测 患者接受药物治疗时，应注意治疗监测。前3个月每月应进行1～2次监测，病情好转后每1～3个月监测1次，维持治疗期每年监测2～3次。K-F环应每年评估。建议每6个月行1次肝（脾）脏超声学检查。以神经系统为主要表现的患者，在治疗前应使用统一威尔逊病评定量表及改良Rankin量表评估。
四、糖原贮积症
糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD）是一组由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍性疾病。这类疾病的共同生化特征是糖原代谢异常。根据临床表现和受累器官分为肝糖原贮积症和肌糖原贮积症。
GSD依其所缺陷的酶可分为12型，多数属分解代谢上的缺陷，使糖原异常堆积。除GSⅨb型为X连锁隐性遗传外，其余都是常染色体隐性遗传。
糖原贮积症是一组由糖原分解相关酶缺陷引起的遗传性代谢疾病，导致糖原在肝脏、肌肉或其他组织中异常累积，引发多系统功能障碍。根据酶缺陷类型可分为十余种亚型：I型（葡萄糖-6-磷酸酶缺乏）表现为肝糖原累积，导致严重低血糖、肝肿大、生长迟缓及乳酸酸中毒；II型（溶酶体α-葡萄糖苷酶缺乏，庞贝病）以骨骼肌和心肌糖原沉积为特征，表现为进行性肌无力、心肌肥厚及呼吸衰竭；III型（脱支酶缺陷）类似I型但伴随肌张力低下及肝纤维化；VI型（肝磷酸化酶缺乏）以肝肿大和运动耐量下降为主；IX型（磷酸化酶激酶缺陷）可累及肝脏或肌肉，出现肝病或运动不耐受。其他亚型如V型（肌磷酸化酶缺乏）以运动后肌痛和肌红蛋白尿为特征。临床表现的多样性取决于酶缺陷的组织特异性及累积糖原的代谢毒性，共同核心为能量供应障碍与结构异常。
【病因】
GSDⅠa型是由于葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G-6-PC）基因缺陷所致的常染色体隐性遗传病，是肝糖原贮积症最常见的类型，G-6-PC为细胞内质网膜蛋白，包含357个氨基酸。迄今为止该基因编码区已发现100余种突变。
【临床表现】
临床表现轻重不一，重者可表现为新生儿低血糖和乳酸酸中毒；但更多表现为婴儿期肝大、生长落后、身材矮小、鼻出血，智力发育多正常。患儿多有娃娃脸表现，四肢相对瘦弱，特异性生化改变有低血糖、乳酸酸中毒、高尿酸和高血脂及转氨酶升高，B超常有肝肾增大。
【辅助检查】
1.生化异常 低血糖、酸中毒，血乳酸、血脂及尿酸升高，肝功能异常。
2.口服糖耐量试验 空腹测定血糖和血乳酸，给予葡萄糖2g/kg（最多50g）口服，服糖后30min、60min、90min、120min、180min测定血糖和血乳酸，正常时血乳酸升高不超过20%。血乳酸明显下降提示GSDⅠa型。
3.胰高血糖素刺激试验
空腹和餐后2h注射胰高血糖素100μg/kg（最多1mg），于注射后15min、30min、45min、60min测定血糖。空腹刺激试验，正常时45min内血糖可升高超过1.4mmol/L，而患者血糖无明显升高。餐后刺激试验，正常时可诱导餐后血糖进一步升高，而患者无此反应。
4.肝组织活检
可见PAS染色阳性物增多；电镜见胞质糖原增多。
5.酶活性测定
组织酶活性降低，糖原含量增加但糖原结构正常。
6.DNA分析
基因突变分析是分型最可靠的依据。
【诊断和鉴别诊断】
根据病史、体征和血生化检测结果可做出临床诊断，口服糖耐量试验或胰高血糖素刺激试验可辅助诊断。准确分型需进行基因诊断。
【治疗原则】
治疗总目标是维持血糖正常，抑制低血糖所继发的各种代谢紊乱，延缓并发症的出现。
1.葡萄糖
2.饮食治疗 严重低血糖时，可静脉给予葡萄糖0.5g/（kg·h）。是治疗的重要手段，日间少量多次喂给碳水化合物食物和夜间使用鼻饲点滴葡萄糖［10mg/（kg·min）］维持，以维持血糖4～5mmol/L为宜。1岁后可用生玉米淀粉治疗，每4～6h喂1次，每次1.75～2.0g/kg。
3.酶替代治疗
是Ⅱ型GSD的治疗。是该病治疗方法的重要进步，如人重组阿糖苷酶α，分别用于婴儿型和晚发型。
4.在研究中的治疗方法
肝移植、采用重组腺相关病毒（recombinant adeno-associated virus，rAAV）介导的基因治疗等治疗方法为此类疾病的病因学治疗带来了希望。
五、黏多糖贮积症
黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）是一组因黏多糖降解酶缺乏导致的疾病，使酸性黏多糖不能完全降解，导致黏多糖积聚在机体不同组织，产生骨骼畸形、智能障碍、肝脾增大等一系列临床症状和体征。
【发病机制】
黏多糖是结缔组织细胞间的主要成分，广泛存在于各种细胞内。多糖链的降解在溶酶体中进行，溶酶体含有许多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转移酶，不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解。已知有10种溶酶体酶参与其降解过程。其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链分解障碍，在溶酶体内积聚，尿中排出增加。
【临床表现】
1.体格发育障碍
患者一般出生时正常，随年龄增大，临床症状逐渐明显，其共同特征是在出生1年后出现生长落后，主要表现为矮小、头大、鼻梁低平等。
2.智力发育落后 患儿精神神经发育在周岁后逐渐迟缓，除ⅠS、Ⅳ型和Ⅵ型外，患者都伴有智能落后。黏多糖病除Ⅱ型为X连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传。
【辅助检查】
1.尿黏多糖测定
通常用甲苯胺蓝法做定性试验，患者尿液呈阳性反应。醋酸纤维薄膜电泳，可区分尿中排出黏多糖的种类。
2.骨骼X线检查
骨质较疏松，骨皮质变薄，颅骨增大，蝶鞍增大，脊柱后凸或侧凸，椎体呈楔形或扁平等。
3.酶学分析 根据测定白细胞或皮肤成纤维细胞中的特异性酶活性测定结果，可对黏多糖病分型。
4.DNA分析
基因突变分析是分型最可靠的依据。并可根据已经建立的表型基因型关联性分析，指导治疗和预后。
【诊断和鉴别诊断】
1.临床表现和检查结果
根据临床特殊面容和体征、X线片表现以及尿黏多糖阳性，可做临床诊断。
2.家族史
家族史中有MPS患者对早期诊断有帮助。
本病应与佝偻病、先天性甲状腺功能减退症、黏脂贮积症各型等鉴别，这些疾病临床表现与MPS相似，但尿中黏多糖排量不增加。
【治疗原则】
1.酶替代治疗 该疗法已在临床上应用，但酶替代治疗难以通过血-脑屏障，对患者的中枢神经系统症状无明显改善作用，另一问题是酶替代治疗价格目前极其昂贵，尚不能推广。
2.异基因造血干细胞移植 该方法可使患者获得永久产酶能力，实现一劳永逸的替代，同时可部分改善患者中枢神经系统症状，费用多数患者也可承受。移植的最佳年龄是18个月，小于2周岁为佳，通常以出现症状和诊断时间的间隔不超过6个月者为最佳。
3.基因治疗 基因治疗是利用载体将基因注射到体内，整合到患儿细胞内表达具有正常功能的酶，从而改善病情，有望为MPS患儿的治疗提供新方向。
六、甲基丙二酸血症
甲基丙二酸血症（methylmalonic academia，MMA）是一种常染色体隐性遗传病，主要是由甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷所致。国内新生儿疾病筛查统计的患病率约为1∶48000。
【病因】
正常情况下，甲基丙二酰辅酶A在甲基丙二酰辅酶A变位酶及腺苷钴胺素的作用下生成琥珀酰辅酶A，参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或腺苷钴胺素代谢异常导致甲基丙二酸、丙酸、甲基柠檬酸等代谢物异常蓄积，引起线粒体功能障碍。
根据酶缺陷类型，MMA分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏（mut型）和辅酶钴胺素代谢障碍两大类。
【临床表现】
早发型患者多于1岁内起病，以神经系统症状最为严重，尤其是脑损伤，大多累及双侧苍白球，可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈徐动症等，并常伴发血液系统损伤。
迟发型患者多在4～14岁出现症状，甚至于成年期起病，常合并脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害。
【辅助检查】
1.一般检查 常规生化检查包括血尿常规、肝肾功能、血气分析、血糖、电解质、血氨、血乳酸及血清同型半胱氨酸测定等。急性期患者常见贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、酮症、酸中毒、高氨血症、高或低血糖、低钙血症、肝功能异常、蛋白尿等。
2.串联质谱血酰基肉碱检测 测定血液中游离肉碱、乙酰肉碱、丙酰肉碱，患者血丙酰肉碱（C3）升高，游离肉碱（C0）降低，C3/C0比值增高，C3/乙酰肉碱（C2）比值增高。
3.气相色谱-质谱尿有机酸检测，尿液中甲基丙二酸、甲基柠檬酸和3-羟基丙酸排量显著增加。
4.酶学分析 通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞酶活性检测确定MMA酶缺陷类型。
5.DNA分析 基因突变分析是分型最可靠的依据，并可指导治疗和预后。
6.影像学检查 MMA患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。MRI显示双侧苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩及脑积水等。
【诊断和鉴别诊断】
MMA临床表现无特异性，易于漏诊或误诊，最常见的症状是反复呕吐、嗜睡、惊厥。常规实验室检查无法诊断，确诊依据血丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高和尿甲基丙二酸、甲基柠檬酸、3-羟基丙酸显著增加。但需与继发性MMA鉴别。
【治疗原则】
治疗原则为减少代谢毒物的生成和/或加速其清除。
1.急性期治疗 MMA急性期治疗应以补液、纠正酸中毒为主，同时限制蛋白质摄入，供给足够的热量。若持续高氨血症（血氨＞500μmol/L），则需要通过腹膜透析或血液透析去除毒性代谢物。补充左旋肉碱100～300mg/（kg·d）。维生素B12肌内注射1mg/d，羟钴胺优于氰钴胺。
2.长期治疗
（1）饮食治疗：限制天然蛋白质摄入，每天1.0～1.5g/kg，给予不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉，每天1.5～2.0g/kg。
（2）维生素B12：有效型患者肌内注射维生素B12每周1～2次，每次1.0mg，部分患者可口服甲基钴胺素500～1000μg/d。
（3）左旋肉碱：促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄，常用剂量为50～200mg/（kg·d）。
（4）甜菜碱和叶酸：用于合并同型半胱氨酸血症、贫血患者，甜菜碱500～1000mg/d，口服，叶酸10～30mg/d，口服。
（5）甲硝唑10～20mg/（kg·d）或新霉素50mg/（kg·d），可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。
（6）肝肾移植：对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝移植治疗。肝-肾联合移植的疗效、长期预后及移植存活率仍不确定。
（7）在研究中的治疗方法：针对MMA的基因治疗已取得一定进展。
七、其他单基因疾病—CHARGE综合征
CHARGE综合征（coloboma，heart anomaly，choanal atresia，retardation，genital and ear anomalies syndrome）是一种常染色体显性遗传病。该疾病是眼组织病变（coloboma，C）、心脏病变（heart defect，H）、后鼻孔闭锁（atresia choanae，A）、生长发育障碍和/或中枢神经系统病变（retarded growth and development and/or central nervous system anomalies，R）、性腺发育不良（genital hypoplasia，G）、耳畸形和/或耳聋（ear abnormalities and/or deafness，E）等疾病的首字母组合，目前认为该病主要由CHD7基因变异所致。国际上基于临床表现和特定基因检测的CHARGE综合征患病率约为1/8500～1/15000。
【病因】
研究提示CHD7基因变异与CHARGE综合征的临床表现有明确关系。CHD7基因位于8q12.1，全长188kb，编码染色质域解旋酶DNA结合蛋白7，在全身广泛表达。CHD7作为一种表观遗传学调节因子，可改变染色质“开放”或“封闭”的程度，参与了包括神经系统和生殖系统在内等多系统的发育，因此CHARGE综合征的患儿的临床表现有很大异质性，可能与其在发育过程中不同时期在特定细胞和组织中的独特作用有关。
【临床表现和辅助检查】
CHARGE综合征可影响多系统，临床表现异质性高。主要临床表现如下。
1.眼部缺陷 虹膜、视网膜、脉络膜或视盘的缺损，可有无眼症或小眼畸形。
2.后鼻孔闭锁或唇腭裂 单侧或双侧鼻咽部狭窄或堵塞，可为膜性或骨性病变，可伴有唇裂，少部分为唇腭裂，罕见单纯腭裂。
3.耳部缺陷 可累及外耳、中耳、内耳、听力障碍及前庭和半规管发育不良。
4.脑神经受损 通常可累及一个或以上神经并伴有其相关症状。
5.食管畸形 可表现为进食时呛咳，窒息，胃食管反流等。
6.心脏畸形 类型复杂，常见的有圆锥动脉干畸形，主动脉畸形等。
7.大脑结构异常 可累及嗅脑、胼胝体、小脑和脑垂体等，可表现为发育迟缓、孤独症样症状和性激素缺乏等。
8.肾脏畸形 可表现为孤立肾、肾盂积水及肾脏发育不全等。
9.指端异常 常见指甲发育不良、先天性指/趾侧弯、多指、缺指、足畸形、胫骨发育不良及关节过伸等。
既往文献报道其他临床表型如免疫系统缺陷、面部异常、肌张力减退、便秘、贫血等也可出现于CHARGE综合征患儿中。
【诊断】
典型CHARGE综合征需满足2个主要标准和任意1个次要标准。主要标准包括：眼部缺陷；后鼻孔闭锁或唇腭裂；耳部缺陷（包括半规管发育不良）；致病CHD7变异。次要标准包括：脑神经功能障碍（含感音性耳聋）；吞咽或喂养困难及食管畸形；心脏畸形；大脑结构异常；发育迟缓或孤独症；下丘脑-垂体功能不全和性腺异常；肾脏、骨骼或肢体发育不良。
【鉴别诊断】
CHARGE综合征临床表现异质性高，需与其他综合征疾病相鉴别，如Rubinstein-Taybi综合征、Kabuki综合征等鉴别。其可能原因是EP300、KMT2D、KDM6A等基因同在一个调节染色质重组通路中，均可影响染色质重组及DNA转录。而遗传学检测是上述疾病的有效鉴别手段。
【治疗原则】
CHARGE综合征涉及多系统，治疗主要以对症治疗为主，需密切监测患儿各器官系统，以减少或延缓并发症的出现。
1.对症治疗 超过90%的婴儿需要进行管饲；对症可使用生长激素和性激素治疗；对于过敏患者可予低敏食物；还可使用矫正器、听觉扩音器等辅助治疗。
2.手术治疗 对于存在听力障碍的患儿，可进行人工耳蜗移植术改善患者后期的听力及语言功能，尤其对于＜12月龄的患者来说效果更显著，听力功能的改善会缓解患者语言形成的障碍；唇腭裂的患者可及时手术进行修补，以预防喂养困难及促进正常说话，在鼻唇沟修复前需要先修复腭裂；先天性心脏病患儿可根据疾病类型进行对应的手术处理；呼吸困难者可进行气管造口术；对于存在脊柱和指端异常的患者可行修正术等。
3.其他 目前针对CHARGE综合征分子学机制的特异性治疗手段仍仅限于实验研究。
遗传代谢病（inborn errors of metabolism，IEM）是遗传性生化代谢缺陷的总称，是由于基因突变引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。
【遗传代谢病的分类】
遗传代谢病可根据先天性缺陷所累及的生化物质进行分类。约80%以上属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性或线粒体遗传等。
氨基酸代谢病
苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型半胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、白化病、尿黑酸症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等
碳水化合物代谢病
半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原贮积症、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等
脂肪酸氧化障碍
肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
尿素循环障碍及高氨血症
氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸血症、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等
有机酸代谢病
甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等
溶酶体贮积症
戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂贮积症、尼曼-皮克病等
线粒体代谢异常
Leigh综合征、Kearns-Sayre综合征、MELAS综合征等
核酸代谢异常
着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症
金属元素代谢异常
肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病
内分泌代谢异常
先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、11-羟化酶缺乏症、17-羟化酶缺乏症等）
其他
卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维变性、葡糖醛酸转移酶缺乏症等
【遗传代谢病的发病机制】
由于基因突变导致酶功能降低。酶的生理功能是催化底物转变为产物，因酶代谢缺陷所引起的病理改变与底物堆积、产物缺乏有关，在病理情况下堆积的底物常常由旁路代谢途径产生大量旁路代谢产物，也可造成病理性损害。
【遗传代谢病常见的症状与体征】
遗传代谢病可在新生儿期至青少年期，甚至成人期发病，其临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期，急性症状可累及多器官系统，检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等。
【遗传代谢病的诊断】
遗传代谢病的诊断依赖实验室检查。血常规、尿常规分析，生化检测，有助于对遗传代谢病做出初步的判断或缩小诊断范围。
遗传代谢病的确诊需根据疾病进行特异性底物、产物或中间代谢物的测定。MS/MS已成为遗传代谢病的常规诊断工具，能对微量血标本一次进行30多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢性疾病的检测。GC/MS对有机酸尿症和某些疾病的诊断有重要意义。酶学测定对酶活性降低的遗传代谢病诊断有重要价值，基因诊断对所有遗传性疾病的最终诊断和分型非常重要。对于怀疑遗传代谢病濒临死亡的婴儿，应留取适当的血液和尿液标本，以便进行分析，明确病因，为遗传咨询和产前诊断提供依据。
遗传代谢病种类繁多，大部分遗传代谢病在新生儿早期无特异临床表现。新生儿遗传代谢病筛查是能够早期发现某些危害严重的先天性、遗传性疾病的有效方法。随着我国经济发展及检测技术的进步，新生儿疾病筛查已由最初的苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减退症扩展到目前的40余种疾病。
二、苯丙酮尿症
苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一种常染色体隐性遗传病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致疾病。PKU是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种。本病发病率具有种族和地域差异，我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1∶10397。
【病因】
苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）是人体必需氨基酸，摄入体内的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase）作用转变为酪氨酸，仅有少量的Phe经过次要代谢途径，在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将Phe转化为酪氨酸，导致Phe在血液、脑脊液及组织中的浓度增高，通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸等代谢物，高浓度的Phe及其代谢物导致脑损伤。
人类苯丙氨酸羟化酶（Phenylalanine Hydroxylase，PAH）基因位于第12号染色体上（12q22-24），在中国人群中已发现了100种以上不同基因突变类型。
Phe的代谢，除了需要PAH的作用外，还必须要有辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的参与，人体内的BH4来源于三磷酸鸟苷，必须经过三磷酸鸟苷环化水解酶（guanosine 5'-triphosphate cyclohydrolase，GTP-CH）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-pyruvoyltetrahydropterin synthetase，PTPS）和二氢生物蝶啶还原酶（dihydropteridine reductase，DHPR）的催化。PAH、GTP-CH、PTPS、DHPR等酶的编码基因缺陷都可造成相关酶的活性降低，导致血Phe升高。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸在催化过程中所必需的共同辅酶，缺乏时不仅Phe不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要神经递质的合成受阻，进一步加重神经系统的功能损害。根据统计，我国的高苯丙氨酸血症，大多数为PKU，约10%～15%为BH4缺乏症，后者以PTPS缺乏症最为常见。
【临床表现】
患儿出生时正常，通常在3～6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。
1.神经系统 智力发育落后最为突出，智商常低于正常。有行为异常，如兴奋不安、忧郁等。可有癫痫小发作，少数表现为肌张力增高和腱反射亢进。
2.皮肤 患儿在出生数月后因黑色素合成不足，导致头发由黑变黄，皮肤白皙。
3.体味 由于尿液和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿臭味。
【辅助检查】
1.新生儿疾病筛查 新生儿哺乳3～7天，采集足跟外周血，滴于专用采血滤纸上送至筛查实验室，进行Phe浓度测定。如Phe浓度大于切割值，应行进一步检查和确诊。
2.苯丙氨酸浓度测定
正常浓度＜120μmol/L（2mg/dl），经典型PKU＞1200μmol/L，中度PKU 360～1200μmol/L，轻度HPA＞120μmol/L。
3.尿蝶呤图谱分析
主要用于BH4缺乏症的鉴别诊断。尿蝶呤谱采用高压液相（high performance liquid chromatography，HPLC）分析尿中新蝶呤（N）和生物蝶呤（B）。如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致的BH4缺乏症，尿中N明显增加，B极低，N/B增高，比值B/（B+N）%多＜5%。尿蝶呤图谱分析显示异常者需进一步确诊。
4.DHPR活性测定 DHPR缺乏症时该酶活性明显降低。
5.DNA分析 目前对PAH、PTPS、DHPR等基因缺陷都可进行基因突变检测，进行基因诊断和产前诊断。
【诊断和鉴别诊断】
根据特殊临床表现和血Phe升高，排除BH4缺乏症就可确诊。
【治疗原则】
1.及时治疗 疾病一旦确诊，应立即治疗。患儿接受治疗的年龄越小，预后越好。
2.患儿主要采用饮食治疗
（1）采用低苯丙氨酸配方奶治疗，待血Phe浓度降至理想浓度时，可少量添加天然饮食，其中首选母乳。较大婴儿及儿童可加入牛奶、粥、面、蛋等，食品应以低蛋白、低苯丙氨酸为原则，量和次数依据血Phe浓度而定。
（2）由于每个患儿对Phe的耐受量不同，故在饮食治疗中，仍需定期测定血Phe浓度。低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期。终身治疗对患者更有益。
（3）成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，血Phe应控制在120～360μmol/L，直至分娩。
3.补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA 对诊断为BH4缺乏症的患者，需补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA，DHPR缺乏症的患者，采用饮食限制Phe摄入，同时补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA。
4.沙丙蝶呤（sapropterin） 在部分欧美国家，已经用于治疗由PKU或BH4缺乏症引发的高苯丙氨酸血症患者。
5.pegvaliase-pqpz（Palynziq） FDA于2018年批准用于治疗血Phe水平＞600μmol/L（10mg/dl）的成人苯丙酮尿症患者。
6.基因治疗 目前关于PKU的基因治疗试验正在开发中，如使用基因编辑技术CRISPR-Cas9来修复常见突变。
三、肝豆状核变性
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传病，因ATP7B基因异常，导致铜在体内贮积。发病率约在世界范围为1∶（30000～100000），致病基因携带者约为1∶90。
【病因】
铜（Cu）是人体所必需的微量元素之一，细胞膜内外Cu²⁺的转运体是P型ATP酶，即ATP7A和ATP7B两种酶。ATP7A酶将主动吸收的铜与血中的蛋白结合，运至肝脏进一步代谢，缺乏ATP7A酶将导致铜缺乏，即Menkes病。ATP7B酶主要将Cu²⁺递交给铜蓝蛋白并使多余的铜经胆汁排泄。肝豆状核变性主要因ATP7B基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶活性降低，铜自胆汁中排出锐减，但患者肠道吸收铜的功能正常，因此大量铜贮积在体内重要脏器组织，影响细胞的正常功能。
ATP7B基因定位于染色体13q14.3-21.1区域，ATP7B基因突变类型在不同种族地区存在明显差异，中国人的突变在外显子8较多，其中R778L突变最常见。
【临床表现】
从出生开始到发病前为无症状期，随着体内铜沉积量的增加，患儿逐渐出现器官受损症状，以5～12岁发病最多见。
（1）肝脏表现：以肝脏损害最常见，表现轻重不一，可表现有肝硬化、慢性活动性肝炎、急性或亚急性肝炎和暴发型肝炎等。
（2）神经精神系统表现：神经系统的症状也较为常见，多在10岁以后出现，症状轻时不易发现，当家长察觉时疾病已进入中后期，患者可出现程度不等的锥体外系症状。
（3）眼部表现：眼角膜早期可正常，晚期患者眼角膜出现K-F环。
（4）溶血：患者可因过多的铜离子损伤红细胞膜而发生Coombs阴性的溶血性贫血。
（5）其他表现：可引起肾小管损伤、肾小球损伤、骨质疏松、骨软化症、心肌炎、女性闭经、男性乳房发育等组织损害。
【辅助检查】
1.血清铜蓝蛋白 小儿正常含量为200～400mg/L，患者通常低于200mg/L。
2.血清铜氧化酶活性 铜氧化酶吸光度正常值为0.17～0.57，患者明显降低。
3.24小时尿铜排出量增高 正常＜40μg，患儿可高达100～1000μg，伴有血铜浓度降低。
4.K-F环检查 在角膜边缘可见呈棕灰、棕绿或棕黄色的色素环，色素环宽约1～3mm。
5.基因检测 对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。
【诊断和鉴别诊断】
根据肝脏和神经系统症状、体征和实验室检查结果，特别是角膜K-F环阳性，血清铜蓝蛋白低于200mg/L，铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断。
【治疗原则】
治疗目的是防止或减少铜在组织内蓄积，患者应终身治疗。开始治疗越早，预后越好。
1.促进铜排泄的药物 主要有青霉胺（penicillamine），成人初始剂量为125～250mg/d，逐步增加。儿童初始剂量可更低，逐步增加至20mg/（kg·d），最大剂量为750～1000mg/d，每天2～3次饭前半小时口服。首次服用应进行青霉素皮内试验，阴性才能使用，阳性者酌情脱敏试验后服用。同时患者每天应补充维生素B6 10～20mg，每天3次。
2.减少铜吸收的药物 常用锌制剂，常用的锌制剂为硫酸锌，儿童用量为每次0.1～0.2g，每天2～3次口服，年长儿可增至每次0.3g，每天3次。重症患者不宜首选锌制剂。
青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺的用量，青霉胺每天7～10mg/kg，4～6个月后可用锌盐维持治疗。两药合用时最好间隔2～3h，以免影响疗效。
3.低铜饮食 避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蚕豆、豌豆、玉米和巧克力等。
4.肝移植 可用于治疗急性肝衰竭或失代偿性肝病以及对常规药物治疗无效的肝豆状核变性患者。
5.基因治疗 是一种有前景的治疗肝豆状核变性的新方法，目前已有临床试验如腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）介导的基因治疗正在进行中。
6.监测 患者接受药物治疗时，应注意治疗监测。前3个月每月应进行1～2次监测，病情好转后每1～3个月监测1次，维持治疗期每年监测2～3次。K-F环应每年评估。建议每6个月行1次肝（脾）脏超声学检查。以神经系统为主要表现的患者，在治疗前应使用统一威尔逊病评定量表及改良Rankin量表评估。
四、糖原贮积症
糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD）是一组由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍性疾病。这类疾病的共同生化特征是糖原代谢异常。根据临床表现和受累器官分为肝糖原贮积症和肌糖原贮积症。
GSD依其所缺陷的酶可分为12型，多数属分解代谢上的缺陷，使糖原异常堆积。除GSⅨb型为X连锁隐性遗传外，其余都是常染色体隐性遗传。
糖原贮积症是一组由糖原分解相关酶缺陷引起的遗传性代谢疾病，导致糖原在肝脏、肌肉或其他组织中异常累积，引发多系统功能障碍。根据酶缺陷类型可分为十余种亚型：I型（葡萄糖-6-磷酸酶缺乏）表现为肝糖原累积，导致严重低血糖、肝肿大、生长迟缓及乳酸酸中毒；II型（溶酶体α-葡萄糖苷酶缺乏，庞贝病）以骨骼肌和心肌糖原沉积为特征，表现为进行性肌无力、心肌肥厚及呼吸衰竭；III型（脱支酶缺陷）类似I型但伴随肌张力低下及肝纤维化；VI型（肝磷酸化酶缺乏）以肝肿大和运动耐量下降为主；IX型（磷酸化酶激酶缺陷）可累及肝脏或肌肉，出现肝病或运动不耐受。其他亚型如V型（肌磷酸化酶缺乏）以运动后肌痛和肌红蛋白尿为特征。临床表现的多样性取决于酶缺陷的组织特异性及累积糖原的代谢毒性，共同核心为能量供应障碍与结构异常。
【病因】
GSDⅠa型是由于葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G-6-PC）基因缺陷所致的常染色体隐性遗传病，是肝糖原贮积症最常见的类型，G-6-PC为细胞内质网膜蛋白，包含357个氨基酸。迄今为止该基因编码区已发现100余种突变。
【临床表现】
临床表现轻重不一，重者可表现为新生儿低血糖和乳酸酸中毒；但更多表现为婴儿期肝大、生长落后、身材矮小、鼻出血，智力发育多正常。患儿多有娃娃脸表现，四肢相对瘦弱，特异性生化改变有低血糖、乳酸酸中毒、高尿酸和高血脂及转氨酶升高，B超常有肝肾增大。
【辅助检查】
1.生化异常 低血糖、酸中毒，血乳酸、血脂及尿酸升高，肝功能异常。
2.口服糖耐量试验 空腹测定血糖和血乳酸，给予葡萄糖2g/kg（最多50g）口服，服糖后30min、60min、90min、120min、180min测定血糖和血乳酸，正常时血乳酸升高不超过20%。血乳酸明显下降提示GSDⅠa型。
3.胰高血糖素刺激试验
空腹和餐后2h注射胰高血糖素100μg/kg（最多1mg），于注射后15min、30min、45min、60min测定血糖。空腹刺激试验，正常时45min内血糖可升高超过1.4mmol/L，而患者血糖无明显升高。餐后刺激试验，正常时可诱导餐后血糖进一步升高，而患者无此反应。
4.肝组织活检
可见PAS染色阳性物增多；电镜见胞质糖原增多。
5.酶活性测定
组织酶活性降低，糖原含量增加但糖原结构正常。
6.DNA分析
基因突变分析是分型最可靠的依据。
【诊断和鉴别诊断】
根据病史、体征和血生化检测结果可做出临床诊断，口服糖耐量试验或胰高血糖素刺激试验可辅助诊断。准确分型需进行基因诊断。
【治疗原则】
治疗总目标是维持血糖正常，抑制低血糖所继发的各种代谢紊乱，延缓并发症的出现。
1.葡萄糖
2.饮食治疗 严重低血糖时，可静脉给予葡萄糖0.5g/（kg·h）。是治疗的重要手段，日间少量多次喂给碳水化合物食物和夜间使用鼻饲点滴葡萄糖［10mg/（kg·min）］维持，以维持血糖4～5mmol/L为宜。1岁后可用生玉米淀粉治疗，每4～6h喂1次，每次1.75～2.0g/kg。
3.酶替代治疗
是Ⅱ型GSD的治疗。是该病治疗方法的重要进步，如人重组阿糖苷酶α，分别用于婴儿型和晚发型。
4.在研究中的治疗方法
肝移植、采用重组腺相关病毒（recombinant adeno-associated virus，rAAV）介导的基因治疗等治疗方法为此类疾病的病因学治疗带来了希望。
五、黏多糖贮积症
黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）是一组因黏多糖降解酶缺乏导致的疾病，使酸性黏多糖不能完全降解，导致黏多糖积聚在机体不同组织，产生骨骼畸形、智能障碍、肝脾增大等一系列临床症状和体征。
【发病机制】
黏多糖是结缔组织细胞间的主要成分，广泛存在于各种细胞内。多糖链的降解在溶酶体中进行，溶酶体含有许多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转移酶，不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解。已知有10种溶酶体酶参与其降解过程。其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链分解障碍，在溶酶体内积聚，尿中排出增加。
【临床表现】
1.体格发育障碍
患者一般出生时正常，随年龄增大，临床症状逐渐明显，其共同特征是在出生1年后出现生长落后，主要表现为矮小、头大、鼻梁低平等。
2.智力发育落后 患儿精神神经发育在周岁后逐渐迟缓，除ⅠS、Ⅳ型和Ⅵ型外，患者都伴有智能落后。黏多糖病除Ⅱ型为X连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传。
【辅助检查】
1.尿黏多糖测定
通常用甲苯胺蓝法做定性试验，患者尿液呈阳性反应。醋酸纤维薄膜电泳，可区分尿中排出黏多糖的种类。
2.骨骼X线检查
骨质较疏松，骨皮质变薄，颅骨增大，蝶鞍增大，脊柱后凸或侧凸，椎体呈楔形或扁平等。
3.酶学分析 根据测定白细胞或皮肤成纤维细胞中的特异性酶活性测定结果，可对黏多糖病分型。
4.DNA分析
基因突变分析是分型最可靠的依据。并可根据已经建立的表型基因型关联性分析，指导治疗和预后。
【诊断和鉴别诊断】
1.临床表现和检查结果
根据临床特殊面容和体征、X线片表现以及尿黏多糖阳性，可做临床诊断。
2.家族史
家族史中有MPS患者对早期诊断有帮助。
本病应与佝偻病、先天性甲状腺功能减退症、黏脂贮积症各型等鉴别，这些疾病临床表现与MPS相似，但尿中黏多糖排量不增加。
【治疗原则】
1.酶替代治疗 该疗法已在临床上应用，但酶替代治疗难以通过血-脑屏障，对患者的中枢神经系统症状无明显改善作用，另一问题是酶替代治疗价格目前极其昂贵，尚不能推广。
2.异基因造血干细胞移植 该方法可使患者获得永久产酶能力，实现一劳永逸的替代，同时可部分改善患者中枢神经系统症状，费用多数患者也可承受。移植的最佳年龄是18个月，小于2周岁为佳，通常以出现症状和诊断时间的间隔不超过6个月者为最佳。
3.基因治疗 基因治疗是利用载体将基因注射到体内，整合到患儿细胞内表达具有正常功能的酶，从而改善病情，有望为MPS患儿的治疗提供新方向。
六、甲基丙二酸血症
甲基丙二酸血症（methylmalonic academia，MMA）是一种常染色体隐性遗传病，主要是由甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷所致。国内新生儿疾病筛查统计的患病率约为1∶48000。
【病因】
正常情况下，甲基丙二酰辅酶A在甲基丙二酰辅酶A变位酶及腺苷钴胺素的作用下生成琥珀酰辅酶A，参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或腺苷钴胺素代谢异常导致甲基丙二酸、丙酸、甲基柠檬酸等代谢物异常蓄积，引起线粒体功能障碍。
根据酶缺陷类型，MMA分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏（mut型）和辅酶钴胺素代谢障碍两大类。
【临床表现】
早发型患者多于1岁内起病，以神经系统症状最为严重，尤其是脑损伤，大多累及双侧苍白球，可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈徐动症等，并常伴发血液系统损伤。
迟发型患者多在4～14岁出现症状，甚至于成年期起病，常合并脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害。
【辅助检查】
1.一般检查 常规生化检查包括血尿常规、肝肾功能、血气分析、血糖、电解质、血氨、血乳酸及血清同型半胱氨酸测定等。急性期患者常见贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、酮症、酸中毒、高氨血症、高或低血糖、低钙血症、肝功能异常、蛋白尿等。
2.串联质谱血酰基肉碱检测 测定血液中游离肉碱、乙酰肉碱、丙酰肉碱，患者血丙酰肉碱（C3）升高，游离肉碱（C0）降低，C3/C0比值增高，C3/乙酰肉碱（C2）比值增高。
3.气相色谱-质谱尿有机酸检测，尿液中甲基丙二酸、甲基柠檬酸和3-羟基丙酸排量显著增加。
4.酶学分析 通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞酶活性检测确定MMA酶缺陷类型。
5.DNA分析 基因突变分析是分型最可靠的依据，并可指导治疗和预后。
6.影像学检查 MMA患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。MRI显示双侧苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩及脑积水等。
【诊断和鉴别诊断】
MMA临床表现无特异性，易于漏诊或误诊，最常见的症状是反复呕吐、嗜睡、惊厥。常规实验室检查无法诊断，确诊依据血丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高和尿甲基丙二酸、甲基柠檬酸、3-羟基丙酸显著增加。但需与继发性MMA鉴别。
【治疗原则】
治疗原则为减少代谢毒物的生成和/或加速其清除。
1.急性期治疗 MMA急性期治疗应以补液、纠正酸中毒为主，同时限制蛋白质摄入，供给足够的热量。若持续高氨血症（血氨＞500μmol/L），则需要通过腹膜透析或血液透析去除毒性代谢物。补充左旋肉碱100～300mg/（kg·d）。维生素B12肌内注射1mg/d，羟钴胺优于氰钴胺。
2.长期治疗
（1）饮食治疗：限制天然蛋白质摄入，每天1.0～1.5g/kg，给予不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉，每天1.5～2.0g/kg。
（2）维生素B12：有效型患者肌内注射维生素B12每周1～2次，每次1.0mg，部分患者可口服甲基钴胺素500～1000μg/d。
（3）左旋肉碱：促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄，常用剂量为50～200mg/（kg·d）。
（4）甜菜碱和叶酸：用于合并同型半胱氨酸血症、贫血患者，甜菜碱500～1000mg/d，口服，叶酸10～30mg/d，口服。
（5）甲硝唑10～20mg/（kg·d）或新霉素50mg/（kg·d），可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。
（6）肝肾移植：对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝移植治疗。肝-肾联合移植的疗效、长期预后及移植存活率仍不确定。
（7）在研究中的治疗方法：针对MMA的基因治疗已取得一定进展。
七、其他单基因疾病—CHARGE综合征
CHARGE综合征（coloboma，heart anomaly，choanal atresia，retardation，genital and ear anomalies syndrome）是一种常染色体显性遗传病。该疾病是眼组织病变（coloboma，C）、心脏病变（heart defect，H）、后鼻孔闭锁（atresia choanae，A）、生长发育障碍和/或中枢神经系统病变（retarded growth and development and/or central nervous system anomalies，R）、性腺发育不良（genital hypoplasia，G）、耳畸形和/或耳聋（ear abnormalities and/or deafness，E）等疾病的首字母组合，目前认为该病主要由CHD7基因变异所致。国际上基于临床表现和特定基因检测的CHARGE综合征患病率约为1/8500～1/15000。
【病因】
研究提示CHD7基因变异与CHARGE综合征的临床表现有明确关系。CHD7基因位于8q12.1，全长188kb，编码染色质域解旋酶DNA结合蛋白7，在全身广泛表达。CHD7作为一种表观遗传学调节因子，可改变染色质“开放”或“封闭”的程度，参与了包括神经系统和生殖系统在内等多系统的发育，因此CHARGE综合征的患儿的临床表现有很大异质性，可能与其在发育过程中不同时期在特定细胞和组织中的独特作用有关。
【临床表现和辅助检查】
CHARGE综合征可影响多系统，临床表现异质性高。主要临床表现如下。
1.眼部缺陷 虹膜、视网膜、脉络膜或视盘的缺损，可有无眼症或小眼畸形。
2.后鼻孔闭锁或唇腭裂 单侧或双侧鼻咽部狭窄或堵塞，可为膜性或骨性病变，可伴有唇裂，少部分为唇腭裂，罕见单纯腭裂。
3.耳部缺陷 可累及外耳、中耳、内耳、听力障碍及前庭和半规管发育不良。
4.脑神经受损 通常可累及一个或以上神经并伴有其相关症状。
5.食管畸形 可表现为进食时呛咳，窒息，胃食管反流等。
6.心脏畸形 类型复杂，常见的有圆锥动脉干畸形，主动脉畸形等。
7.大脑结构异常 可累及嗅脑、胼胝体、小脑和脑垂体等，可表现为发育迟缓、孤独症样症状和性激素缺乏等。
8.肾脏畸形 可表现为孤立肾、肾盂积水及肾脏发育不全等。
9.指端异常 常见指甲发育不良、先天性指/趾侧弯、多指、缺指、足畸形、胫骨发育不良及关节过伸等。
既往文献报道其他临床表型如免疫系统缺陷、面部异常、肌张力减退、便秘、贫血等也可出现于CHARGE综合征患儿中。
【诊断】
典型CHARGE综合征需满足2个主要标准和任意1个次要标准。主要标准包括：眼部缺陷；后鼻孔闭锁或唇腭裂；耳部缺陷（包括半规管发育不良）；致病CHD7变异。次要标准包括：脑神经功能障碍（含感音性耳聋）；吞咽或喂养困难及食管畸形；心脏畸形；大脑结构异常；发育迟缓或孤独症；下丘脑-垂体功能不全和性腺异常；肾脏、骨骼或肢体发育不良。
【鉴别诊断】
CHARGE综合征临床表现异质性高，需与其他综合征疾病相鉴别，如Rubinstein-Taybi综合征、Kabuki综合征等鉴别。其可能原因是EP300、KMT2D、KDM6A等基因同在一个调节染色质重组通路中，均可影响染色质重组及DNA转录。而遗传学检测是上述疾病的有效鉴别手段。
【治疗原则】
CHARGE综合征涉及多系统，治疗主要以对症治疗为主，需密切监测患儿各器官系统，以减少或延缓并发症的出现。
1.对症治疗 超过90%的婴儿需要进行管饲；对症可使用生长激素和性激素治疗；对于过敏患者可予低敏食物；还可使用矫正器、听觉扩音器等辅助治疗。
2.手术治疗 对于存在听力障碍的患儿，可进行人工耳蜗移植术改善患者后期的听力及语言功能，尤其对于＜12月龄的患者来说效果更显著，听力功能的改善会缓解患者语言形成的障碍；唇腭裂的患者可及时手术进行修补，以预防喂养困难及促进正常说话，在鼻唇沟修复前需要先修复腭裂；先天性心脏病患儿可根据疾病类型进行对应的手术处理；呼吸困难者可进行气管造口术；对于存在脊柱和指端异常的患者可行修正术等。
3.其他 目前针对CHARGE综合征分子学机制的特异性治疗手段仍仅限于实验研究。
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