摘要
特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)是一种不明原因的肺动脉高压，过去被称为原发性肺动脉高压(primary pulmonary hypertension)。...
特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)是一种不明原因的肺动脉高压，过去被称为原发性肺动脉高压(primary pulmonary hypertension)。病理上主要表现为“致丛性肺动脉病”( plexogenic pulmonary arteriopathy)，即由动脉中层肥厚、向心或偏心性内膜增生及丛状损害和坏死性动脉炎等构成的疾病。
【流行病学】
欧洲资料显示成年人肺动脉高压的患病率最低估计为15/100万人，发病率最低估计为2.4/(100万人·年)，IPAH的患病率最低估计为5.9/100万人。1981年美国国立卫生院第一次注册研究数据显示IPAH的平均患病年龄为36岁，近年来老年人更多地被诊断为PAH，最近的研究统计其平均年龄为50~65岁。目前我国尚无发病率的确切统计资料，一些研究资料表明，IPAH与家族性肺动脉高压病人1年、3年、5年的生存率分别为68%、38.9%、20.8%，接受肺动脉高压靶向药物，病人1年、3年、5年的生存率分别为84.1%、73.7%、70.6%。
【病因和发病机制】
特发性肺动脉高压迄今病因不明，目前认为其发病与遗传因素、自身免疫及肺血管内皮、平滑肌功能障碍等因素有关。
1.遗传因素 11%-40%的散发IPAH存在骨形成蛋白受体2(BMPR2)基因变异。有些病例存在激活素受体样激酶1(ALK1)基因、endoglin、SMAD9变异。
2、免疫与炎症反应 免疫调节作用可能参与IPAH的病理过程。有29%的IPAH病人抗核抗体水平明显升高，但却缺乏结缔组织疾病的特异性抗体。IPAH病人丛状病变内可见巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞浸润，提示炎症细胞参与了IPAH的发生与发展。
3.肺血管内皮功能障碍 肺血管收缩和舒张由肺血管内皮分泌的收缩和舒张因子共同调控，前者主要为血栓素A₂(TXA:)和内皮素-1(ET-1)，后者主要是前列环素和一氧化氮(NO)。由于上述因子表达的不平衡，导致肺血管平滑肌收缩，从而引起肺动脉高压。
4.血管壁平滑肌细胞钾通道缺陷 可见血管平滑肌增生肥大，电压依赖性钾(K*)通道(Kv)功能缺陷，K*外流减少，细胞膜处于除极状态，使Ca进入细胞内，从而导致血管收缩。
【临床表现】
(一)症状
IPAH的症状缺乏特异性，早期通常无症状，仅在剧烈活动时感到不适；随着肺动脉压力的升高，可逐渐出现全身症状。
1.呼吸困难 是最常见的症状，多为首发症状，主要表现为活动后呼吸困难，进行性加重，以至在静息状态下即感呼吸困难，与心排出量减少、肺通气血流比例失衡等因素有关。
2.胸痛 由于右心后负荷增加、耗氧量增多及冠状动脉供血减少等引起心肌缺血所致，常于活动或情绪激动时发生。
3.头晕或晕厥 由于心排出量减少，脑组织供血突然减少所致。常在活动时出现，有时休息时也可以发生。
4.咯血 通常为小量咯血，有时也可出现大咯血而致死亡。
其他症状包括疲乏、无力，往往容易被忽视。10%的病人出现雷诺现象，增粗的肺动脉压迫喉返神经可引起声音嘶哑(Ortner综合征)。
(二)体征
IPAH的体征均与肺动脉高压和右心室负荷增加有关。
【辅助检查】
1.血液检查 血红蛋白可增高，与长期缺氧代偿有关；脑钠肽可有不同程度升高，与疾病严重程度及病人预后具有一定相关性。
2.心电图 心电图不能直接反映肺动脉压升高，但能提示右心增大或肥厚，参见肺源性心脏病部分。
3.胸部X线检查 提示肺动脉高压的X线征象:①右下肺动脉干扩张，其横径≥15mm或右下肺动脉横径与气管横径比值≥1.07，或动态观察右下肺动脉干增宽>2mm；②肺动脉段明显突出或其高度≥3mm；③中心肺动脉扩张和外周分支纤细，形成“残根”征；④圆锥部显著凸出(右前斜位45°)或其高度≥7mm；⑤右心室增大。
4.超声心动图和多普勒超声检查 是筛查肺动脉高压最重要的无创性检查方法，多普勒超声心动图估测三尖瓣峰值流速>3.4m/s或肺动脉收缩压>50mmHg将被诊断为肺动脉高压。
5.肺功能测定 可有轻到中度限制性通气障碍与弥散功能减低。
6.血气分析 多数病人有轻、中度低氧血症，系由通气血流比例失衡所致。肺泡高通气导致二氧化碳分压降低。重度低氧血症可能与心排出量下降、合并肺动脉血栓或卵圆孔开放有关。
7.放射性核素肺通气/灌注显像 IPAH病人可呈弥漫性稀疏或基本正常，也是排除慢性栓塞性肺动脉高压的重要手段。
8.右心导管检查及急性肺血管反应试验 右心漂浮导管检查是确定肺动脉高压的金标准检查，可直接测量肺动脉压力，并测定心排出量，计算肺血管阻力，确定有无左向右分流等，有助于制订治疗策略。
急性血管反应试验(acute vasoreactivitytest)是评价肺血管对短效血管扩张剂的反应性，其目的是筛选出对口服钙通道阻滞剂可能有效的病人。用于该试验的药物有吸入用伊洛前列素、静脉用腺苷和吸入NO。急性肺血管反应试验阳性标准为mPAP下降≥10mmHg，且 mPAP 下降到≤40mmHg，同时心排出量增加或保持不变。一般而言，仅有10%-15%的IPAH病人可达到此标准。
【诊断与鉴别诊断】
多普勒超声心动图估测肺动脉收缩压>50mmHg，结合临床可以诊断肺动脉高压。肺动脉高压的确诊标准是右心导管检查测定平均肺动脉压≥25mmHg。而IPAH属于排除性诊断，必须在除外引起肺动脉高压的各种病因后方可作出诊断。
【治疗】
治疗策略包括:①初始治疗及支持治疗。②急性血管反应试验阳性病人给予高剂量钙通道阻滞剂(CCB)类药物治疗，急性血管反应试验阴性病人给予靶向药物治疗。③对于治疗反应不佳的病人，联合药物治疗及肺移植。
(一)初始治疗
建议育龄期女性病人避孕；及时接种流感及肺炎链球菌注射疫苗；予以病人社会心理支持；体力下降病人在药物治疗的基础上进行必要的康复训练；WHO功能分级Ⅲ-IV级和动脉氧分压持续低于8kPa(60mmHg)的病人建议进行氧疗；如需要进行手术，首选硬膜外麻醉而非全麻。
(二)支持治疗
1.口服抗凝药物 IPAH病人的尸检显示了血管内原位血栓形成的高患病率，凝血及纤溶途径异常也有报道，静脉血栓栓塞症的非特异高危因素包括心衰、制动，以上都是其进行口服抗凝药物的理论基础。
2.利尿剂 当失代偿性右心衰竭导致液体潴留、中心静脉压升高、肝脏淤血、腹腔积液和外周水肿时，可使用利尿剂以改善症状。
3.氧疗 低氧刺激可引起肺血管收缩、红细胞增多而血液黏稠、肺小动脉重构加速IPAH的进展。伴有低氧血症的IPAH病人应给予氧疗以保持其动脉血氧饱和度持续大于90%。
4.地高辛 地高辛能迅速改善IPAH的心排出量，并可用于降低PAH病人发生房性快速型心律失常的心室率。
5、贫血和铁状态 铁缺乏与运动能力下降有关，也可能与高死亡率相关，应对病人进行常规的铁状态监测，如有铁缺乏应继续寻找病因，并补充铁制剂。
6.血管扩张药
(1)钙通道阻滞剂(CCB):急性血管反应试验结果阳性是应用CCB治疗的指征。CCB仅对10%~15%的IPAH病人有效，主要包括硝苯地平、地尔硫草、氨氯地平，心动过缓者倾向于硝苯地平，心动过速者倾向于地尔硫草。需要在治疗3-4个月后重新评估其适用性。
(2)前列环素:不仅能扩张血管降低肺动脉压，长期应用尚可逆转肺血管重构。常用的前列环素类似物有:依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)、贝前列素(beraprost)。另外还有前列环素受体激动剂。
(3)一氧化氮(NO):NO吸入是一种仅选择性地扩张肺动脉而不作用于体循环的治疗方法。但是由于NO的作用时间短，加上外源性NO的毒性问题，从而限制了其在临床上的使用。
(4)内皮素受体拮抗剂:常用内皮素受体拮抗剂有:波生坦(bosentan)、安立生坦(ambrisentan)、马西替坦(macitentan)。
(5)磷酸二酯酶-5抑制剂:包括西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil )。
(6)可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂:利奥西胍(riociguat)，利奥西胍不推荐与PDE-5抑制剂联合应用。
(三)肺或心肺移植
经积极内科治疗临床效果不佳的病人可以行肺移植治疗。肺静脉闭塞病(PVOD)和肺毛细血管瘤样增生症(PCH)病人的预后差，且缺乏有效的内科治疗方法，一旦被诊断为上述两种疾病即应考虑肺移植。如同时判断伴有心脏结构或功能出现不可逆损害，可考虑行心肺联合移植。
(四)健康指导
对IPAH病人进行生活指导，加强相关卫生知识的宣传教育，增强病人战胜疾病的信心，预防肺部感染。
【流行病学】
欧洲资料显示成年人肺动脉高压的患病率最低估计为15/100万人，发病率最低估计为2.4/(100万人·年)，IPAH的患病率最低估计为5.9/100万人。1981年美国国立卫生院第一次注册研究数据显示IPAH的平均患病年龄为36岁，近年来老年人更多地被诊断为PAH，最近的研究统计其平均年龄为50~65岁。目前我国尚无发病率的确切统计资料，一些研究资料表明，IPAH与家族性肺动脉高压病人1年、3年、5年的生存率分别为68%、38.9%、20.8%，接受肺动脉高压靶向药物，病人1年、3年、5年的生存率分别为84.1%、73.7%、70.6%。
【病因和发病机制】
特发性肺动脉高压迄今病因不明，目前认为其发病与遗传因素、自身免疫及肺血管内皮、平滑肌功能障碍等因素有关。
1.遗传因素 11%-40%的散发IPAH存在骨形成蛋白受体2(BMPR2)基因变异。有些病例存在激活素受体样激酶1(ALK1)基因、endoglin、SMAD9变异。
2、免疫与炎症反应 免疫调节作用可能参与IPAH的病理过程。有29%的IPAH病人抗核抗体水平明显升高，但却缺乏结缔组织疾病的特异性抗体。IPAH病人丛状病变内可见巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞浸润，提示炎症细胞参与了IPAH的发生与发展。
3.肺血管内皮功能障碍 肺血管收缩和舒张由肺血管内皮分泌的收缩和舒张因子共同调控，前者主要为血栓素A₂(TXA:)和内皮素-1(ET-1)，后者主要是前列环素和一氧化氮(NO)。由于上述因子表达的不平衡，导致肺血管平滑肌收缩，从而引起肺动脉高压。
4.血管壁平滑肌细胞钾通道缺陷 可见血管平滑肌增生肥大，电压依赖性钾(K*)通道(Kv)功能缺陷，K*外流减少，细胞膜处于除极状态，使Ca进入细胞内，从而导致血管收缩。
【临床表现】
(一)症状
IPAH的症状缺乏特异性，早期通常无症状，仅在剧烈活动时感到不适；随着肺动脉压力的升高，可逐渐出现全身症状。
1.呼吸困难 是最常见的症状，多为首发症状，主要表现为活动后呼吸困难，进行性加重，以至在静息状态下即感呼吸困难，与心排出量减少、肺通气血流比例失衡等因素有关。
2.胸痛 由于右心后负荷增加、耗氧量增多及冠状动脉供血减少等引起心肌缺血所致，常于活动或情绪激动时发生。
3.头晕或晕厥 由于心排出量减少，脑组织供血突然减少所致。常在活动时出现，有时休息时也可以发生。
4.咯血 通常为小量咯血，有时也可出现大咯血而致死亡。
其他症状包括疲乏、无力，往往容易被忽视。10%的病人出现雷诺现象，增粗的肺动脉压迫喉返神经可引起声音嘶哑(Ortner综合征)。
(二)体征
IPAH的体征均与肺动脉高压和右心室负荷增加有关。
【辅助检查】
1.血液检查 血红蛋白可增高，与长期缺氧代偿有关；脑钠肽可有不同程度升高，与疾病严重程度及病人预后具有一定相关性。
2.心电图 心电图不能直接反映肺动脉压升高，但能提示右心增大或肥厚，参见肺源性心脏病部分。
3.胸部X线检查 提示肺动脉高压的X线征象:①右下肺动脉干扩张，其横径≥15mm或右下肺动脉横径与气管横径比值≥1.07，或动态观察右下肺动脉干增宽>2mm；②肺动脉段明显突出或其高度≥3mm；③中心肺动脉扩张和外周分支纤细，形成“残根”征；④圆锥部显著凸出(右前斜位45°)或其高度≥7mm；⑤右心室增大。
4.超声心动图和多普勒超声检查 是筛查肺动脉高压最重要的无创性检查方法，多普勒超声心动图估测三尖瓣峰值流速>3.4m/s或肺动脉收缩压>50mmHg将被诊断为肺动脉高压。
5.肺功能测定 可有轻到中度限制性通气障碍与弥散功能减低。
6.血气分析 多数病人有轻、中度低氧血症，系由通气血流比例失衡所致。肺泡高通气导致二氧化碳分压降低。重度低氧血症可能与心排出量下降、合并肺动脉血栓或卵圆孔开放有关。
7.放射性核素肺通气/灌注显像 IPAH病人可呈弥漫性稀疏或基本正常，也是排除慢性栓塞性肺动脉高压的重要手段。
8.右心导管检查及急性肺血管反应试验 右心漂浮导管检查是确定肺动脉高压的金标准检查，可直接测量肺动脉压力，并测定心排出量，计算肺血管阻力，确定有无左向右分流等，有助于制订治疗策略。
急性血管反应试验(acute vasoreactivitytest)是评价肺血管对短效血管扩张剂的反应性，其目的是筛选出对口服钙通道阻滞剂可能有效的病人。用于该试验的药物有吸入用伊洛前列素、静脉用腺苷和吸入NO。急性肺血管反应试验阳性标准为mPAP下降≥10mmHg，且 mPAP 下降到≤40mmHg，同时心排出量增加或保持不变。一般而言，仅有10%-15%的IPAH病人可达到此标准。
【诊断与鉴别诊断】
多普勒超声心动图估测肺动脉收缩压>50mmHg，结合临床可以诊断肺动脉高压。肺动脉高压的确诊标准是右心导管检查测定平均肺动脉压≥25mmHg。而IPAH属于排除性诊断，必须在除外引起肺动脉高压的各种病因后方可作出诊断。
【治疗】
治疗策略包括:①初始治疗及支持治疗。②急性血管反应试验阳性病人给予高剂量钙通道阻滞剂(CCB)类药物治疗，急性血管反应试验阴性病人给予靶向药物治疗。③对于治疗反应不佳的病人，联合药物治疗及肺移植。
(一)初始治疗
建议育龄期女性病人避孕；及时接种流感及肺炎链球菌注射疫苗；予以病人社会心理支持；体力下降病人在药物治疗的基础上进行必要的康复训练；WHO功能分级Ⅲ-IV级和动脉氧分压持续低于8kPa(60mmHg)的病人建议进行氧疗；如需要进行手术，首选硬膜外麻醉而非全麻。
(二)支持治疗
1.口服抗凝药物 IPAH病人的尸检显示了血管内原位血栓形成的高患病率，凝血及纤溶途径异常也有报道，静脉血栓栓塞症的非特异高危因素包括心衰、制动，以上都是其进行口服抗凝药物的理论基础。
2.利尿剂 当失代偿性右心衰竭导致液体潴留、中心静脉压升高、肝脏淤血、腹腔积液和外周水肿时，可使用利尿剂以改善症状。
3.氧疗 低氧刺激可引起肺血管收缩、红细胞增多而血液黏稠、肺小动脉重构加速IPAH的进展。伴有低氧血症的IPAH病人应给予氧疗以保持其动脉血氧饱和度持续大于90%。
4.地高辛 地高辛能迅速改善IPAH的心排出量，并可用于降低PAH病人发生房性快速型心律失常的心室率。
5、贫血和铁状态 铁缺乏与运动能力下降有关，也可能与高死亡率相关，应对病人进行常规的铁状态监测，如有铁缺乏应继续寻找病因，并补充铁制剂。
6.血管扩张药
(1)钙通道阻滞剂(CCB):急性血管反应试验结果阳性是应用CCB治疗的指征。CCB仅对10%~15%的IPAH病人有效，主要包括硝苯地平、地尔硫草、氨氯地平，心动过缓者倾向于硝苯地平，心动过速者倾向于地尔硫草。需要在治疗3-4个月后重新评估其适用性。
(2)前列环素:不仅能扩张血管降低肺动脉压，长期应用尚可逆转肺血管重构。常用的前列环素类似物有:依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)、贝前列素(beraprost)。另外还有前列环素受体激动剂。
(3)一氧化氮(NO):NO吸入是一种仅选择性地扩张肺动脉而不作用于体循环的治疗方法。但是由于NO的作用时间短，加上外源性NO的毒性问题，从而限制了其在临床上的使用。
(4)内皮素受体拮抗剂:常用内皮素受体拮抗剂有:波生坦(bosentan)、安立生坦(ambrisentan)、马西替坦(macitentan)。
(5)磷酸二酯酶-5抑制剂:包括西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil )。
(6)可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂:利奥西胍(riociguat)，利奥西胍不推荐与PDE-5抑制剂联合应用。
(三)肺或心肺移植
经积极内科治疗临床效果不佳的病人可以行肺移植治疗。肺静脉闭塞病(PVOD)和肺毛细血管瘤样增生症(PCH)病人的预后差，且缺乏有效的内科治疗方法，一旦被诊断为上述两种疾病即应考虑肺移植。如同时判断伴有心脏结构或功能出现不可逆损害，可考虑行心肺联合移植。
(四)健康指导
对IPAH病人进行生活指导，加强相关卫生知识的宣传教育，增强病人战胜疾病的信心，预防肺部感染。
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