摘要
【又名】美素生，MTX。
【医保分类】口服常释剂型、注射剂甲类。
【药动学】用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，血药浓度达峰时间：1~5h。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐...
【又名】美素生，MTX。
【医保分类】口服常释剂型、注射剂甲类。
【药动学】用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，血药浓度达峰时间：1~5h。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾(40%~90%)排泄，大多以原型排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，t1/2α：1h，t1/2β初期为2~3h，终末期为8~10h。
【作用和用途】四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。
甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性，可单独应用或与其他化疗药物联合使用。用于①抗肿瘤治疗，单独使用：乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎或葡萄胎。②抗肿瘤治疗，联合使用：急性白血病（特别是急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞性白血病，对儿童患者疗效较成人好）、Burketts淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤（Ⅲ和Ⅳ期，Peter阶段系统）和晚期蕈样真菌病。③大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤单独应用或与其他化疗药物联合应用治疗下列肿瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部上皮癌，大剂量甲氨蝶呤应用时，必须应用亚叶酸进行解救。亚叶酸（叶酸）是四氢叶酸酯的衍生物，可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内，这种“亚叶酸解救”可在大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常组织细胞免受损害。④银屑病化疗：甲氨蝶呤可用于治疗严重、已钙化性、对常规疗法不敏感的致残性银屑病。但因使用时有较大危险，应在经过活检及皮肤科医师确诊后使用。
【超说明书适应证】①美国FDA批准用于成人严重类风湿关节炎，包括NSAID不能耐受或效果欠佳患者的一线治疗，口服，7.5mg/次，1次/周。②中华医学会编著的《临床诊疗指南：妇产科学分册》，推荐用于早期异位妊娠、要求保存生育能力的患者，肌内注射，0.4mg/kg，1次/d，5d为一个疗程；若单次肌内注射，则单剂1mg/kg或50mg/m2。③《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，推荐用于轻中度非肾脏受累的系统性红斑狼疮，7.5~15mg/周，口服、肌内注射或静脉注射。
【用法和用量】(1)急性白血病：①肌内或静脉注射，成人10~30mg/次，1~2次/周；儿童，一次20~30mg/m2，1次/周，或视骨髓情况而定。②口服，成人5~10mg/次，1次/d，1~2次/周，一个疗程安全剂量50~100mg；儿童，诱导剂量3.3mg/（m2·d），维持剂量1次15~20mg/m2，2次/周。(2)绒毛膜上皮癌或恶性葡萄胎：①静脉滴注，10~20mg/次，溶于5%或10%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，1次/d，5~10次一个疗程，总量80~100mg。②口服，成人5~10mg/次，1次/d，1~2次/周，一个疗程安全剂量50~100mg。(3)脑膜白血病：鞘内注射，成人一次6mg/m2，通常5~12mg/次，最大不超过12mg，1次/d，5d为一个疗程。预防用药，10~15mg/次，每6~8周一次。(4)实体瘤：静脉给药，每次20mg/m2。
【主要不良反应】①常见胃肠道反应，包括食欲减退、口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血，偶见假膜性或出血性肠炎等；②大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚或尿毒症；③骨髓抑制，主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血；④肝功能损害，包括黄疸，谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬化；⑤长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化、脱发，白细胞计数低下时可并发感染。
【孕妇、哺乳期妇女用药安全性】孕妇、哺乳期妇女禁用。
【禁忌和慎用】①全身极度衰竭、恶病质或并发感染及心、肺、肝、肾功能不全时，禁用本品；②周围血象如白细胞低于3.5×109/L或血小板低于50×109/L时不宜用。
【注意事项】本品致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后有潜在的导致继发性肿瘤的危险；对生殖功能的影响虽也较烷化剂类抗肿瘤药为小，但亦可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是在长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性。
【药物相互作用】①乙醇和其他对肝脏有损害的药物如与本品同用，可增加肝毒性。由于服用本品后可引起血液中尿酸水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌醇等药剂量。②本品可增加抗凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或血小板减少症，因此与其他抗凝血药同用时宜谨慎。③与阿司匹林等弱酸性药物同用，可抑制本品肾排泄而导致本品血药浓度增高，继而毒性增加，故应酌情减量。④与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，4~6h后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。⑤本品与门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10d后用本品，或于本品用药后24h内给予门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的不良反应。
【剂型与规格】片剂：2.5mg，5mg，10mg；注射剂：5mg，10mg，50mg，500mg，1g，5g。
【医保分类】口服常释剂型、注射剂甲类。
【药动学】用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，血药浓度达峰时间：1~5h。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾(40%~90%)排泄，大多以原型排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，t1/2α：1h，t1/2β初期为2~3h，终末期为8~10h。
【作用和用途】四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。
甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性，可单独应用或与其他化疗药物联合使用。用于①抗肿瘤治疗，单独使用：乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎或葡萄胎。②抗肿瘤治疗，联合使用：急性白血病（特别是急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞性白血病，对儿童患者疗效较成人好）、Burketts淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤（Ⅲ和Ⅳ期，Peter阶段系统）和晚期蕈样真菌病。③大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤单独应用或与其他化疗药物联合应用治疗下列肿瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部上皮癌，大剂量甲氨蝶呤应用时，必须应用亚叶酸进行解救。亚叶酸（叶酸）是四氢叶酸酯的衍生物，可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内，这种“亚叶酸解救”可在大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常组织细胞免受损害。④银屑病化疗：甲氨蝶呤可用于治疗严重、已钙化性、对常规疗法不敏感的致残性银屑病。但因使用时有较大危险，应在经过活检及皮肤科医师确诊后使用。
【超说明书适应证】①美国FDA批准用于成人严重类风湿关节炎，包括NSAID不能耐受或效果欠佳患者的一线治疗，口服，7.5mg/次，1次/周。②中华医学会编著的《临床诊疗指南：妇产科学分册》，推荐用于早期异位妊娠、要求保存生育能力的患者，肌内注射，0.4mg/kg，1次/d，5d为一个疗程；若单次肌内注射，则单剂1mg/kg或50mg/m2。③《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，推荐用于轻中度非肾脏受累的系统性红斑狼疮，7.5~15mg/周，口服、肌内注射或静脉注射。
【用法和用量】(1)急性白血病：①肌内或静脉注射，成人10~30mg/次，1~2次/周；儿童，一次20~30mg/m2，1次/周，或视骨髓情况而定。②口服，成人5~10mg/次，1次/d，1~2次/周，一个疗程安全剂量50~100mg；儿童，诱导剂量3.3mg/（m2·d），维持剂量1次15~20mg/m2，2次/周。(2)绒毛膜上皮癌或恶性葡萄胎：①静脉滴注，10~20mg/次，溶于5%或10%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，1次/d，5~10次一个疗程，总量80~100mg。②口服，成人5~10mg/次，1次/d，1~2次/周，一个疗程安全剂量50~100mg。(3)脑膜白血病：鞘内注射，成人一次6mg/m2，通常5~12mg/次，最大不超过12mg，1次/d，5d为一个疗程。预防用药，10~15mg/次，每6~8周一次。(4)实体瘤：静脉给药，每次20mg/m2。
【主要不良反应】①常见胃肠道反应，包括食欲减退、口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血，偶见假膜性或出血性肠炎等；②大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚或尿毒症；③骨髓抑制，主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血；④肝功能损害，包括黄疸，谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬化；⑤长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化、脱发，白细胞计数低下时可并发感染。
【孕妇、哺乳期妇女用药安全性】孕妇、哺乳期妇女禁用。
【禁忌和慎用】①全身极度衰竭、恶病质或并发感染及心、肺、肝、肾功能不全时，禁用本品；②周围血象如白细胞低于3.5×109/L或血小板低于50×109/L时不宜用。
【注意事项】本品致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后有潜在的导致继发性肿瘤的危险；对生殖功能的影响虽也较烷化剂类抗肿瘤药为小，但亦可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是在长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性。
【药物相互作用】①乙醇和其他对肝脏有损害的药物如与本品同用，可增加肝毒性。由于服用本品后可引起血液中尿酸水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌醇等药剂量。②本品可增加抗凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或血小板减少症，因此与其他抗凝血药同用时宜谨慎。③与阿司匹林等弱酸性药物同用，可抑制本品肾排泄而导致本品血药浓度增高，继而毒性增加，故应酌情减量。④与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，4~6h后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。⑤本品与门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10d后用本品，或于本品用药后24h内给予门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的不良反应。
【剂型与规格】片剂：2.5mg，5mg，10mg；注射剂：5mg，10mg，50mg，500mg，1g，5g。
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