摘要
【定义】
HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的严重并发症，以溶血，肝酶升高及血小板减少为特点。
HELLP综合征发病率约占所有妊娠的0.2%~0.6%。既往由于对该综合征认识...
【定义】
HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的严重并发症，以溶血，肝酶升高及血小板减少为特点。
HELLP综合征发病率约占所有妊娠的0.2%~0.6%。既往由于对该综合征认识不足，我国报道的发病率明显低于国外，仅占重度妊娠期高血压疾病的2.7%。HELLP综合征发病在孕27周以前者占11%，孕晚期占69%，产后占31%。产后发病者多在产后48小时以内，但也有产后7天临床表现才明显的病例。
【发生机制】
病因及发病机制尚不完全清楚，多发生于重度妊娠期高血压疾病。国外资料表明，在重度妊娠期高血压疾病中，HELLP综合征约占4%~16%。约20%的患者血压正常或轻度升高。15%的HELLP综合征孕妇既无高血压也无蛋白尿。
HELLP综合征可能的发生可能与自身免疫机制有关，患者血中补体被激活，过敏毒素、C3a、C5a及终末C5b-9补体复合物水平升高，可刺激巨噬细胞、白细胞及血小板合成血管活性物质，使血管痉挛性收缩，内皮细胞损伤引起血小板聚集、消耗，导致血小板减少，溶血和肝酶升高。
本病可能由以下机制引起。
(1)妊娠期高血压疾病的基本病理改变为全身小动脉痉挛，红细胞难以通过痉挛的小血管，因而变形及破碎。另外，当微血管出现内皮细胞受损及纤维蛋白沉积时，红细胞通过这些微小血管就会出现变形、破碎。外周血涂片可见红细胞变形、破碎、三角形或毛边红细胞等。
(2)微血管溶血性贫血(MHA)，血管内皮受损，血管膜暴露，血小板黏附其上并积聚，因而血小板数量下降。
(3)肝细胞膜受损，肝酶由细胞内释放。肝细胞肿胀，肝细胞膜通透性增加，故可有肝区疼痛，严重者甚可致肝被膜下出血及肝破裂的发生。
【临床表现】
1.临床表现 本病无特异性临床表现，大约有90%的患者有全身不适的症状；65%出现上腹痛；30%的患者有恶心呕吐；31%的患者有头痛。由于早期诊断甚为重要，所以应对有右上腹或上腹部疼痛，恶心，呕吐的妊娠期高血压疾病孕妇保持高度警惕。
HELLP综合征患者的体格检查可以没有任何阳性体征，但90%的孕妇有右上腹压痛。由于30%的正常孕妇都有水肿，所以水肿并不说明问题。面高血压和蛋白尿可能很轻微，甚至没有。
由于上述特点，HELLP综合征的诊断平均延迟8天。
2.实验室检查
(1)溶血：在HELLP综合征的溶血、肝酶升高和血小板减少三者中，溶血在最后才表现出来。红细胞压积可能正常或降低，在红细胞压积正常时，诊断溶血最敏感的方法是测定血清结合珠蛋白，85%-97%的HELLP综合征患者明显下降。血清结合珠蛋白的快速下降与该病的严重程度有明显的相关性，常出现在血小板减少之前。其水平一般在产后24~30小时内恢复正常。
(2)肝酶升高：血清丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶均升高，其中乳酸脱氢酶升高出现最早。
(3)血小板减少：蛋白尿及尿酸增高是诊断妊娠期高血压疾病主要指标，但在HELLP综合征的诊断中并不十分重要，而血小板计数才是最好的诊断指标。在患有妊娠期高血压疾病的患者中，如D-二聚体阳性，发生HELLP综合征的可能性较大，D-二聚体是亚临床凝血功能障碍的敏感指标，而且先于其他凝血功能实验出现异常之前。如患者没有并发DIC，其凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(PPT)及纤维蛋白原水平多正常。如纤维蛋白原低于3g/L，应考虑DIC，特别是有其他检查的异常时更应如此。
三、分类
HELLP综合征的分类有两种方法：Tennessee分类和Mississippi分类。
1.Tennessee 分类
(1)完全性：血小板<100×10⁹/L，LDH≥600U/L，AST≥70U/L。
(2)不全性：上述一项或两项异常。完全性较不全性HELLP综合征更易发生其他并发症，如DIC，且应在48小时内终止妊娠。而不全性HELLP综合征可保守治疗。
2.Mississippi分类I型：
血小板≤50×10⁹/L；
Ⅱ型：血小板为50×10⁹/L~100×10⁹/L；
Ⅲ型：血小板为100×10⁹/L~150×10⁹/L。
除血小板计数外，门冬氨酸转移酶和乳酸脱氢酶水平与该病的严重程度也有密切关系。LDH≥3000U/L及AST≥2000U/L，称为爆发型，死亡率接近100%。
【鉴别诊断】
HELLP综合征与重度子痫前期、子痫、溶血性尿毒症性综合征、血小板减少性紫癜、妊娠急性脂肪肝有极相似的临床表现和实验室结果，应予鉴别。右上腹痛的症状和体征尚需与胆囊炎、肝炎、胃肠炎、胰腺炎等疾病相鉴别。
1.妊娠期急性脂肪肝 又称产科急性假性肝萎缩。其特点为发病多在妊娠36~40周，起病急骤、持续性恶心、呕吐甚至呕血，1周内黄疸产生并迅速加深，并可发生DIC和肝肾功能衰竭。有出血倾向肝酶升高，但丙氨酸转移酶一般不超过300U/L，血清胆红素明显增高，但很少超过200μmol/L，白细胞增高达(20-30)×10⁹/L，血小板减少。持续低血糖，尿胆素阴性，尿酸增高，B超可见脂肪波，肝脏密度增加。肝脏活检是唯一确诊方法。
妊娠期急性脂肪肝可以出现肝酶升高，但丙氨酸转移酶一般不超过300U/L，病情持续进展，可能会出现DIC，导致轻度溶血和血小板减少。但HELLP综合征不会出现持续低血糖，尿胆素阴性。妊娠期急性脂肪肝最终可通过肝脏活检确诊。
2.急性重症肝炎 通常以黄疸性肝炎起病，病情进展迅速，肝炎病原学检查阳性，血清AST常显著升高，尿胆红素阳性，尿胆原增高。可有明显出血倾向。急性重症肝炎病情进展迅速，黄疸明显，肝炎病原学检查阳性，可与HELLP综合征进行鉴别。
3.重度妊娠期高血压疾病并发DIC 基本病理改变为全身小血管的微小血栓形成，临床有出血和凝血功能障碍，三项筛选试验阳性，纤维蛋白原<2-3g/L，凝血酶原时间>15秒，血小板<100×10⁹/L。
重度妊娠期高血压疾病可能出现肝酶升高，DIC进一步进展，可能出现轻度溶血和血小板减少。通过三项筛选试验进行鉴别。
4.妊娠期高血压疾病肝脏损害 重度子痫前期可致肝损害，患者主诉上腹痛、肝区压痛。实验室检查，转氨酶升高，轻度黄疸，胆红素一般不超过51.3μmol/L，血涂片无异型红细胞，无血红蛋白尿。
可通过是否存在溶血与HELLP综合征进行鉴别。
5.系统性红斑狼疮(SLE) 临床表现为血小板减少、蛋白尿、溶血性贫血等，与HELLP综合征极易混淆，但实验室检查抗核抗体阳性。
6.血栓性血小板减少性紫癜(TTP) 为自身免疫性疾病。孕前有皮肤、黏膜出血病史。90%以上患者有发热，典型病例的临床表现首先见于神经精神症状，血小板减少，溶血性贫血，肾功异常，抗血小板抗体阳性。
可通过发热，神经精神症状，肾功能异常，抗血小板抗体阳性与HELLP综合征进行鉴别。
7.原发性血小板减少性紫癜(ITP) 与HELLP综合征相似处为血小板减少，但ITP以往有月经过多及反复鼻衄，皮肤及黏膜紫癜史，体内产生抗血小板抗体，化验抗血小板抗体阳性。该抗体可破坏母体血小板，还可通过胎盘导致胎儿血小板减少，一般无神经系统及脑部症状，无微血管溶血及DIC改变。
HELLP综合征由妊娠期高血压疾病引起，查抗血小板抗体为阴性，有微血管溶血。
8.产后溶血性尿毒病 多发生于产后，个别发生于妊娠末期或临产前，其特征为微血管病性溶血性贫血，血小板进行性减少，急性肾功能衰竭，并具有特征性肾血管病变。通过肾脏功能与HELLP综合征进行鉴别。
【治疗原则】
治疗HELLP综合征的关键在于早诊断，早治疗，及时终止妊娠，降低母儿病死率。
1.积极治疗妊娠期高血压疾病 仍以镇静、解痉、降压及有指征的扩容、必要时利尿为原则；并补充凝血因子的不足。
2.肾上腺皮质激素 可降低毛细血管的通透性、保护细胞溶酶体、减少血小板在脾脏组织内皮系统的破坏，可使血小板计数、乳酸脱氢酶、肝功能等各项参数改善，尿量增加，平均动脉压下降，并可促使胎儿肺成熟。孕期每12h静滴地塞米松10mg，产后应继续应用3次，以免出现血小板再次降低、肝功能恶化、少尿等危险。
3.输注血小板 血小板>40×10⁹/L时不易出血，<20×10⁹/L或注射部位自发性出血时应输注浓缩血小板、新鲜冷冻血浆。但因血小板快速消耗而作用短暂，且产后出血可由多种原因引起，因此预防性输注血小板并不能预防产后出血的发生。
4.血浆析出疗法 用新鲜冷冻血浆置换患者血浆，可去除毒素、免疫复合物、血小板聚集抑制因子的危害，降低血液黏稠度，补充缺乏的血浆因子等。具体用法：在90-120分钟内静脉滴注新鲜血浆3L，再视实验室指标恢复情况而定，可用于产后持续性HELLP综合征患者。
5.抗血栓药物的应用 当血小板计数<75×10⁹/L时，可给予阿司匹林50-80mg/d口服，可抑制血栓素的生成。或潘生丁100mg/d，口服，与阿司匹林合用有抑制ADP所引起的血小板聚集和血栓形成的作用，应注意监测凝血酶原时间和凝血酶原活动度。
6.肝素的应用 多数患者发病与妊娠期高血压疾病有关，血液高凝状态易导致DIC的发生，当临床及实验室检查结果均符合DIC早期诊断标准且无产兆时，可给予小剂量肝素静滴，肝素用量为3125U(25mg)加入25%葡萄糖液200ml静脉缓滴。如已临产或即将行剖宫产时禁用。
7.产科处理
(1)适时终止妊娠：孕龄≥32周或胎肺已成熟、胎儿窘迫、先兆肝破裂及病情恶化者，应立即终止妊娠。若孕妇病情稳定、妊娠32周以内、胎肺不成熟及胎儿情况良好者，应考虑对症处理、延长孕周，通常在期待治疗4天内终止妊娠。期待治疗的目的是促进胎肺成熟，提高新生儿成活率。
(2)分娩方式：HELLP综合征不是剖宫产指征，分娩方式依产科因素而定。母亲病情稳定、无DIC发生、无胎儿窘迫时，应在严密监护母儿的情况下进行引产。但大多数病例宫颈不成熟，子宫对催产素或前列腺素不敏感，常致引产失败，需行剖宫产结束分娩。关于麻醉方式的选择，因血小板减少，有局部出血危险，故阴部神经阻滞和硬膜外麻醉为禁忌，阴道分娩宜采用局部浸润麻醉，剖宫产宜采用局部浸润麻醉或全身麻醉。
HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的严重并发症，以溶血，肝酶升高及血小板减少为特点。
HELLP综合征发病率约占所有妊娠的0.2%~0.6%。既往由于对该综合征认识不足，我国报道的发病率明显低于国外，仅占重度妊娠期高血压疾病的2.7%。HELLP综合征发病在孕27周以前者占11%，孕晚期占69%，产后占31%。产后发病者多在产后48小时以内，但也有产后7天临床表现才明显的病例。
【发生机制】
病因及发病机制尚不完全清楚，多发生于重度妊娠期高血压疾病。国外资料表明，在重度妊娠期高血压疾病中，HELLP综合征约占4%~16%。约20%的患者血压正常或轻度升高。15%的HELLP综合征孕妇既无高血压也无蛋白尿。
HELLP综合征可能的发生可能与自身免疫机制有关，患者血中补体被激活，过敏毒素、C3a、C5a及终末C5b-9补体复合物水平升高，可刺激巨噬细胞、白细胞及血小板合成血管活性物质，使血管痉挛性收缩，内皮细胞损伤引起血小板聚集、消耗，导致血小板减少，溶血和肝酶升高。
本病可能由以下机制引起。
(1)妊娠期高血压疾病的基本病理改变为全身小动脉痉挛，红细胞难以通过痉挛的小血管，因而变形及破碎。另外，当微血管出现内皮细胞受损及纤维蛋白沉积时，红细胞通过这些微小血管就会出现变形、破碎。外周血涂片可见红细胞变形、破碎、三角形或毛边红细胞等。
(2)微血管溶血性贫血(MHA)，血管内皮受损，血管膜暴露，血小板黏附其上并积聚，因而血小板数量下降。
(3)肝细胞膜受损，肝酶由细胞内释放。肝细胞肿胀，肝细胞膜通透性增加，故可有肝区疼痛，严重者甚可致肝被膜下出血及肝破裂的发生。
【临床表现】
1.临床表现 本病无特异性临床表现，大约有90%的患者有全身不适的症状；65%出现上腹痛；30%的患者有恶心呕吐；31%的患者有头痛。由于早期诊断甚为重要，所以应对有右上腹或上腹部疼痛，恶心，呕吐的妊娠期高血压疾病孕妇保持高度警惕。
HELLP综合征患者的体格检查可以没有任何阳性体征，但90%的孕妇有右上腹压痛。由于30%的正常孕妇都有水肿，所以水肿并不说明问题。面高血压和蛋白尿可能很轻微，甚至没有。
由于上述特点，HELLP综合征的诊断平均延迟8天。
2.实验室检查
(1)溶血：在HELLP综合征的溶血、肝酶升高和血小板减少三者中，溶血在最后才表现出来。红细胞压积可能正常或降低，在红细胞压积正常时，诊断溶血最敏感的方法是测定血清结合珠蛋白，85%-97%的HELLP综合征患者明显下降。血清结合珠蛋白的快速下降与该病的严重程度有明显的相关性，常出现在血小板减少之前。其水平一般在产后24~30小时内恢复正常。
(2)肝酶升高：血清丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶均升高，其中乳酸脱氢酶升高出现最早。
(3)血小板减少：蛋白尿及尿酸增高是诊断妊娠期高血压疾病主要指标，但在HELLP综合征的诊断中并不十分重要，而血小板计数才是最好的诊断指标。在患有妊娠期高血压疾病的患者中，如D-二聚体阳性，发生HELLP综合征的可能性较大，D-二聚体是亚临床凝血功能障碍的敏感指标，而且先于其他凝血功能实验出现异常之前。如患者没有并发DIC，其凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(PPT)及纤维蛋白原水平多正常。如纤维蛋白原低于3g/L，应考虑DIC，特别是有其他检查的异常时更应如此。
三、分类
HELLP综合征的分类有两种方法：Tennessee分类和Mississippi分类。
1.Tennessee 分类
(1)完全性：血小板<100×10⁹/L，LDH≥600U/L，AST≥70U/L。
(2)不全性：上述一项或两项异常。完全性较不全性HELLP综合征更易发生其他并发症，如DIC，且应在48小时内终止妊娠。而不全性HELLP综合征可保守治疗。
2.Mississippi分类I型：
血小板≤50×10⁹/L；
Ⅱ型：血小板为50×10⁹/L~100×10⁹/L；
Ⅲ型：血小板为100×10⁹/L~150×10⁹/L。
除血小板计数外，门冬氨酸转移酶和乳酸脱氢酶水平与该病的严重程度也有密切关系。LDH≥3000U/L及AST≥2000U/L，称为爆发型，死亡率接近100%。
【鉴别诊断】
HELLP综合征与重度子痫前期、子痫、溶血性尿毒症性综合征、血小板减少性紫癜、妊娠急性脂肪肝有极相似的临床表现和实验室结果，应予鉴别。右上腹痛的症状和体征尚需与胆囊炎、肝炎、胃肠炎、胰腺炎等疾病相鉴别。
1.妊娠期急性脂肪肝 又称产科急性假性肝萎缩。其特点为发病多在妊娠36~40周，起病急骤、持续性恶心、呕吐甚至呕血，1周内黄疸产生并迅速加深，并可发生DIC和肝肾功能衰竭。有出血倾向肝酶升高，但丙氨酸转移酶一般不超过300U/L，血清胆红素明显增高，但很少超过200μmol/L，白细胞增高达(20-30)×10⁹/L，血小板减少。持续低血糖，尿胆素阴性，尿酸增高，B超可见脂肪波，肝脏密度增加。肝脏活检是唯一确诊方法。
妊娠期急性脂肪肝可以出现肝酶升高，但丙氨酸转移酶一般不超过300U/L，病情持续进展，可能会出现DIC，导致轻度溶血和血小板减少。但HELLP综合征不会出现持续低血糖，尿胆素阴性。妊娠期急性脂肪肝最终可通过肝脏活检确诊。
2.急性重症肝炎 通常以黄疸性肝炎起病，病情进展迅速，肝炎病原学检查阳性，血清AST常显著升高，尿胆红素阳性，尿胆原增高。可有明显出血倾向。急性重症肝炎病情进展迅速，黄疸明显，肝炎病原学检查阳性，可与HELLP综合征进行鉴别。
3.重度妊娠期高血压疾病并发DIC 基本病理改变为全身小血管的微小血栓形成，临床有出血和凝血功能障碍，三项筛选试验阳性，纤维蛋白原<2-3g/L，凝血酶原时间>15秒，血小板<100×10⁹/L。
重度妊娠期高血压疾病可能出现肝酶升高，DIC进一步进展，可能出现轻度溶血和血小板减少。通过三项筛选试验进行鉴别。
4.妊娠期高血压疾病肝脏损害 重度子痫前期可致肝损害，患者主诉上腹痛、肝区压痛。实验室检查，转氨酶升高，轻度黄疸，胆红素一般不超过51.3μmol/L，血涂片无异型红细胞，无血红蛋白尿。
可通过是否存在溶血与HELLP综合征进行鉴别。
5.系统性红斑狼疮(SLE) 临床表现为血小板减少、蛋白尿、溶血性贫血等，与HELLP综合征极易混淆，但实验室检查抗核抗体阳性。
6.血栓性血小板减少性紫癜(TTP) 为自身免疫性疾病。孕前有皮肤、黏膜出血病史。90%以上患者有发热，典型病例的临床表现首先见于神经精神症状，血小板减少，溶血性贫血，肾功异常，抗血小板抗体阳性。
可通过发热，神经精神症状，肾功能异常，抗血小板抗体阳性与HELLP综合征进行鉴别。
7.原发性血小板减少性紫癜(ITP) 与HELLP综合征相似处为血小板减少，但ITP以往有月经过多及反复鼻衄，皮肤及黏膜紫癜史，体内产生抗血小板抗体，化验抗血小板抗体阳性。该抗体可破坏母体血小板，还可通过胎盘导致胎儿血小板减少，一般无神经系统及脑部症状，无微血管溶血及DIC改变。
HELLP综合征由妊娠期高血压疾病引起，查抗血小板抗体为阴性，有微血管溶血。
8.产后溶血性尿毒病 多发生于产后，个别发生于妊娠末期或临产前，其特征为微血管病性溶血性贫血，血小板进行性减少，急性肾功能衰竭，并具有特征性肾血管病变。通过肾脏功能与HELLP综合征进行鉴别。
【治疗原则】
治疗HELLP综合征的关键在于早诊断，早治疗，及时终止妊娠，降低母儿病死率。
1.积极治疗妊娠期高血压疾病 仍以镇静、解痉、降压及有指征的扩容、必要时利尿为原则；并补充凝血因子的不足。
2.肾上腺皮质激素 可降低毛细血管的通透性、保护细胞溶酶体、减少血小板在脾脏组织内皮系统的破坏，可使血小板计数、乳酸脱氢酶、肝功能等各项参数改善，尿量增加，平均动脉压下降，并可促使胎儿肺成熟。孕期每12h静滴地塞米松10mg，产后应继续应用3次，以免出现血小板再次降低、肝功能恶化、少尿等危险。
3.输注血小板 血小板>40×10⁹/L时不易出血，<20×10⁹/L或注射部位自发性出血时应输注浓缩血小板、新鲜冷冻血浆。但因血小板快速消耗而作用短暂，且产后出血可由多种原因引起，因此预防性输注血小板并不能预防产后出血的发生。
4.血浆析出疗法 用新鲜冷冻血浆置换患者血浆，可去除毒素、免疫复合物、血小板聚集抑制因子的危害，降低血液黏稠度，补充缺乏的血浆因子等。具体用法：在90-120分钟内静脉滴注新鲜血浆3L，再视实验室指标恢复情况而定，可用于产后持续性HELLP综合征患者。
5.抗血栓药物的应用 当血小板计数<75×10⁹/L时，可给予阿司匹林50-80mg/d口服，可抑制血栓素的生成。或潘生丁100mg/d，口服，与阿司匹林合用有抑制ADP所引起的血小板聚集和血栓形成的作用，应注意监测凝血酶原时间和凝血酶原活动度。
6.肝素的应用 多数患者发病与妊娠期高血压疾病有关，血液高凝状态易导致DIC的发生，当临床及实验室检查结果均符合DIC早期诊断标准且无产兆时，可给予小剂量肝素静滴，肝素用量为3125U(25mg)加入25%葡萄糖液200ml静脉缓滴。如已临产或即将行剖宫产时禁用。
7.产科处理
(1)适时终止妊娠：孕龄≥32周或胎肺已成熟、胎儿窘迫、先兆肝破裂及病情恶化者，应立即终止妊娠。若孕妇病情稳定、妊娠32周以内、胎肺不成熟及胎儿情况良好者，应考虑对症处理、延长孕周，通常在期待治疗4天内终止妊娠。期待治疗的目的是促进胎肺成熟，提高新生儿成活率。
(2)分娩方式：HELLP综合征不是剖宫产指征，分娩方式依产科因素而定。母亲病情稳定、无DIC发生、无胎儿窘迫时，应在严密监护母儿的情况下进行引产。但大多数病例宫颈不成熟，子宫对催产素或前列腺素不敏感，常致引产失败，需行剖宫产结束分娩。关于麻醉方式的选择，因血小板减少，有局部出血危险，故阴部神经阻滞和硬膜外麻醉为禁忌，阴道分娩宜采用局部浸润麻醉，剖宫产宜采用局部浸润麻醉或全身麻醉。
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