摘要
复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer,RAU)，又称“复发性阿弗他口炎(recurrent aphthous stomatitis,RAS)”“复发性口腔溃疡(recurrent ora...
复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer,RAU)，又称“复发性阿弗他口炎(recurrent aphthous stomatitis,RAS)”“复发性口腔溃疡(recurrent oral ulcer,ROU)”，是最常见的口腔黏膜溃疡类疾病。调查发现，10%～25%的人群患有该病，在特定人群中RAU的患病率可高达50%，女性的患病率一般高于男性，好发于10～30岁。本病具有周期性、复发性、自限性特征，溃疡灼痛明显，故病名被冠以希腊文“Aphtha”（灼痛）。溃疡多为圆形或椭圆形，边缘整齐，周围有窄的红晕，可发生于口腔黏膜任何部位。目前该病的病因及致病机制仍不明确，并且没有确切的实验室指标可作为诊断依据。
本病属于中医学“口疮”“口疳”“口破”“口疡”等范畴。
【病因病理】
1.中医病因病机 口疮的病因病机复杂，与各脏腑、阴阳、气血、寒热、虚实均有关系。口疮可发生于口腔黏膜的任何部位。脾开窍于口，上唇属脾，下唇属肾，舌为心之苗，心开窍于舌。舌尖属心肺，舌背中央属脾胃，边缘属肝胆，舌根属肾。腮、颊、牙龈属胃。说明口疮的发生与心、肝、胆、脾、胃、肾等脏腑皆有联系。古今各家对口疮均以虚实来分，辨清虚实是口疮辨证的基本原则。
(1)实证：多见于年轻或体质较强的患者，溃疡表面呈黄色，周围充血发红明显，灼热疼痛。
①心火上炎：邪毒内蕴，心经受热，或思虑过度，情志之火内郁，心火亢盛，或心火移于小肠，循经上攻于口，均可致口舌溃烂生疮。
②胃肠积热：平素饮食不节，过食膏粱厚味、辛辣炙煿之品，以致运化失司，胃肠蕴热，热盛化火，循经上攻，熏蒸于口，而致口舌生疮。
③肝郁化火：多见于女性患者，内伤七情，情志不舒，肝失条达，肝郁化火，或经行之时，经气郁遏更甚，肝火旺盛，上灼口舌而致口疮。
(2)虚证：多见于老龄或衰弱的患者，溃疡表面呈灰黄色，周围红晕不明显，疼痛隐隐，病程较长，缠绵不愈。
①阴虚火旺：由于素体阴虚，或久病伤阴，或因思虑过度，睡眠不足，耗伤阴血，阴虚火旺，虚火上炎而发口疮。
②脾虚湿困：脾气虚损，而水湿不运，或湿邪困脾，脾失健运，导致脾阳不升，浊阴不降，化生湿热，上熏口腔而导致黏膜溃疡。
③脾肾阳虚：先天禀赋不足，或久用寒凉，伤及脾肾，脾肾阳虚，阴寒内盛，寒湿上渍口舌，寒凝血瘀，肌膜失却濡养，口疮经久不愈。
2.西医病因病理
(1)病因：病因不明，但存在明显的个体差异。目前有遗传、环境和免疫“三联因素论”，即遗传背景加上适当的环境因素（包括精神神经体质、心理行为状态、生活工作和社会环境等）引发异常的免疫反应而出现RAU特征性病损。另外也有“二联因素论”，即外源性感染因素（病毒和细菌）和内源性诱导因素（激素的变化、精神心理因素、营养缺乏、系统性疾病及免疫功能紊乱）相互作用而致病。学术界的趋同看法是RAU的发生是多种因素综合作用的结果。
①免疫因素：近年对RAU的病因研究多集中在免疫学方面，其中又以细胞免疫为主。患者存在细胞免疫功能下降和T淋巴细胞亚群失衡。对RAU患者T淋巴细胞亚群的分析、功能测定和淋巴因子研究提示，T淋巴细胞在RAU的发病中起重要作用。也有研究发现，RAU患者的血液循环中存在抗口腔黏膜抗体，血清中循环免疫复合物(circulating immunocomplex,CIC)阳性率及依赖抗体的杀伤细胞在RAU早期阶段即有增加，但作为自身免疫病普遍存在的抗核抗体却未能找到，这说明体液免疫和自身免疫反应只是RAU发病的可能因素之一。
②遗传因素：家系研究发现，无论父母是否患RAU，子女出现该病的概率不同。父母都患病，其子女的患病概率为62.1%；父母一方患病者，其子女的患病概率为43.2%；父母双方均无该病者，其子女的患病概率为22.8%。进一步以遗传性疾病的单基因遗传、遗传标记物和遗传物质三方面对RAU的研究表明，RAU的发病有遗传倾向。
一是单基因遗传研究。该类研究常采用家族系谱分析法作为遗传病的重要诊断依据。有人对六个家族四代人中318人的患病情况进行分析，发现RAU的发病第一代为23.3%，第二代为39.9%，第三代为40%，第四代为39.4%，有明显的家族性，但没有找到性连锁遗传等单基因遗传的证据。
二是RAU患者血液中的人类白细胞抗原(HLA)基因产物——HLA研究。相关研究表明患者携带HLA-A2、B12、B5及AW29、DR4的频率明显高于正常人。利用HLA-A、B、C和抗HLA-DR的单克隆抗体对RAU局部病损组织的上皮细胞进行HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的研究，结果发现：溃疡前期HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原只存在于基底细胞层，溃疡期大量出现于整个上皮层，愈合后HLA大大减少，其规律与T淋巴细胞亚群CD8+Tc的变化完全吻合，说明CD8+ Tc对上皮的破坏与遗传标记物HLA基因产生的调控有极其密切的关系。
三是遗传物质研究。微核是染色体断片在细胞分裂过程中形成的一种核外遗传物质，微核的出现率反映染色体脆性的大小。研究发现，RAU患者微核率较正常人高，且与溃疡数目有一定关系，外周血淋巴细胞姐妹染色单体交换率(SCE)也有增多现象。患者的染色体结构畸变率、分布及类型在亲子两代均与健康人有明显不同，说明染色体不稳定性结构和DNA修复缺损可能是遗传获得方式，对RAU发病有影响。
③系统性疾病因素：临床经验总结和流行病学调查发现，RAU与消化道疾病（包括胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肝胆疾病及寄生虫感染等）和内分泌紊乱（例如月经紊乱）密切相关。
④感染因素：RAU某些类型与单纯疱疹病毒引起的疱疹性龈口炎有相似的临床表现，有人从溃疡表面培养出L型链球菌，用分子生物学技术检出幽门螺杆菌且抗菌治疗效果较好。还有人对283例RAU患者行结核菌素试验，结果73.5%阳性，67.3%抗结核抗体阳性，故认为RAU发病与感染因素有关。另外，有人从病损中分离出腺病毒，然而大部分对病毒进行培养的研究都没能从RAU病损区直接分离到单纯疱疹病毒(HSV)、人类疱疹病毒(HHV)、EB病毒(EBV)、人巨细胞病毒(HCMV)等病毒；而且有人认为，由于腺病毒在体内广泛分布，即使在RAU病损中检测出阳性结果，其临床意义也不大。因此大多数学者认为，这些感染证据是病因还是继发现象值得进一步探讨，感染是否作为RAU的发病因素或RAU是否属于感染性疾病目前仍有争议。
⑤环境因素：人格问卷调查结果表明，RAU患者的A型行为类型得分高于正常人，回顾发病1年内多数人有明显的重要生活事件存在。有人发现，学生的RAU复发率在考试前明显上升，经常更换工作岗位的人在工作环境变化时期容易复发RAU，男性RAU患者的好发月份与气候环境的急剧变化呈正相关，说明RAU与紧张刺激的心理反应密切相关。国外有人对RAU患者常用的12种食品添加剂，维生素B1、B2、B6、B12及叶酸等摄入情况，血清中缺锌、缺铁、高铜等进行研究，发现均与RAU的发生有一定的相关性。以上研究说明，生活节奏和生活习惯、工作、气候、食物、营养等生活工作环境和社会环境均对RAU的发生有一定的影响。
⑥其他因素：有关RAU的发病因素远远不止上述5个方面，尚有许多其他因素值得探讨，例如戒烟、牙膏成分十二烷基硫酸钠、氧自由基、微循环状态异常等。
(2)病理：早期黏膜上皮水肿，细胞内及细胞间均可发生水肿，上皮细胞间有白细胞，之后上皮溶解、破溃、脱落，形成非特异性溃疡。也有在上皮下方形成疱，然后上皮脱落而成溃疡。溃疡表面可有纤维素性渗出物所形成的假膜，有时表面覆盖坏死组织。溃疡部位为密集的炎症细胞浸润，以中性粒细胞及淋巴细胞为主。
黏膜固有层中胶原纤维水肿、玻璃样变性。结缔组织纤维弯曲紊乱、断裂，严重时胶原纤维破坏消失。炎症明显，大多为淋巴细胞，其次为浆细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞，溃疡底部炎症仍密集且多在血管周围。毛细血管扩张、充血，血管内皮细胞肿胀，管腔肿胀甚至闭塞。
病变组织周围上皮基底膜区可有免疫球蛋白和补体沉积。血清中可检测出抗口腔黏膜上皮抗体。唾液中的分泌型免疫球蛋白A(SIgA)含量在发病期升高，缓解期降低。
【临床表现】
溃疡反复发作，呈圆形或椭圆形，具有“黄、红、凹、痛”的临床特征，即溃疡表面覆盖黄白色假膜，周围有红晕带，中央凹陷，疼痛明显。溃疡的发作周期长短不一，可分为发作期（前驱期-溃疡期）、愈合期和间歇期，且具有不治自愈的自限性。
根据临床特征，按Lehner分类，通常将RAU分为三种类型。
1.轻型复发性阿弗他溃疡(minor aphthous ulcer,MiRAU) 初发患者多为此型，为最常见的一型，约占80%。起初局灶性黏膜充血水肿，呈粟粒状红点，灼痛明显，继而形成圆形或椭圆形浅表溃疡，直径5～10mm。溃疡数一般3～5个，最多不超过10个，散在分布。5天左右开始在溃疡面有肉芽组织形成，疮面缩小，红肿消退，疼痛减轻。10～14天溃疡愈合，不留瘢痕。复发间隙期从半月至数月不等，也有此起彼伏、迁延不愈的情况。一般无明显全身症状与体征。
2.重型复发性阿弗他溃疡(major aphthous ulcer,MaRAU) 重型复发性阿弗他溃疡亦称“复发性坏死性黏膜腺周围炎(Periadenitis mucosa necrotica recurrens)”或“腺周口疮”。此型好发于青春期。溃疡大而深，似“弹坑”，深达黏膜下层腺体及腺周组织，直径大于10mm，周围组织红肿微隆起，基底微硬，表面有灰黄色假膜或灰白色坏死组织。溃疡期可持续1～2个月或更长。每次1～2个，疼痛剧烈，愈后有瘢痕形成或导致组织缺损，溃疡也可在先前愈合处再次复发，导致更大的瘢痕和组织缺损。溃疡影响语言及吞咽。其初始好发于口角，其后有向口腔后部移行的发病趋势，常伴低热、乏力等全身不适症状和局部区域淋巴结肿痛。
3.疱疹型复发性阿弗他溃疡(herpetiform ulcers,HU) 疱疹型复发性阿弗他溃疡亦称“口炎型口疮”。其特点是溃疡小，直径1～2mm，但数目多，有数十个或更多，散在分布如“满天星”，以舌腹、口底多见。相邻的溃疡可融合成片，黏膜充血发红，疼痛加重，唾液分泌增加。患者可伴有头痛、低热等全身不适及局部淋巴结肿痛等症状。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断要点 由于RAU没有特异性的实验室检测指标，因此RAU的诊断主要以病史特点（复发性、周期性、自限性）及临床特征（黄、红、凹、痛）为依据，一般不需要做特别的实验室检查以及活检。必要时可做三大常规、免疫功能检查、血液流变学测定、微量元素及内分泌测定，对及时发现与RAU关联的系统性疾病有积极意义。对于大而深、病程长的溃疡，应警惕癌性溃疡的可能，必要时可以做活检以明确诊断。
2.鉴别诊断
(1)重型复发性阿弗他溃疡(MaRAU)与创伤性溃疡、癌性溃疡、结核性溃疡、坏死性涎腺化生的鉴别。
(2)疱疹型复发性阿弗他溃疡(HU)与急性疱疹性龈口炎的鉴别。
【治疗】
1.治疗原则
(1)积极寻找RAU发生的相关诱因，并加以控制。
(2)加强心理疏导，缓解紧张情绪。
(3)优先选择局部治疗，其中局部应用糖皮质激素已成为治疗RAU的一线药物。对于症状较重及复发频繁的患者，采用中西医结合的局部和全身联合用药。
由于RAU的病因及发病机制尚未完全明确，目前国内外还没有根治RAU的特效方法，因此RAU的治疗以对症治疗、减轻疼痛、促进愈合、延长间歇期为主。中医辨证论治和外治法在改善患者全身脏腑气血功能状态和减轻局部症状方面疗效较好，中西医结合治疗对病情较重的患者具有优势。
2.中医辨证论治
(1)心火上炎证
证候：溃疡多位于舌尖、舌前部或舌侧缘，数目较多，面积较小，局部红肿疼痛明显；伴口干口渴，心中烦热，小便黄赤；舌尖红，苔薄黄，脉略数。
治法：清心泻火，凉血利尿。
方药：泻心导赤散加味。(泻心导赤散（《小儿药证直诀》） 木通 生地黄 黄连 灯心草 甘草)
方解：方中黄连清心泻火；生地黄清心热，凉心血，滋心阴；木通清心降火，利水通淋；竹叶清心利水；生甘草清热解毒，缓急止痛。
加味：若心热口渴，加栀子、麦冬、玄参；尿赤者，加白茅根、竹叶、大蓟、小蓟；若大便干结，加大黄、芒硝。
(2)胃肠积热证
证候：溃疡多位于唇、颊、口底部位，基底深黄色，周围充血范围较大；伴口干口臭，大便秘结，小便黄赤；舌红绛，苔黄腻，脉滑数。
治法：清热泻火，凉血解毒。
方药：清胃散合凉膈散加味。(清胃散（《兰室秘藏》） 黄连 升麻 生地黄 牡丹皮 当归)(凉膈散（《太平惠民和剂局方》） 大黄 芒硝 甘草 栀子 薄荷 黄芩 连翘 竹叶)
方解：黄连直泻胃腑之火。升麻清热解毒，升而能散，可宣达郁遏之伏火，有“火郁发之”之意。升麻与黄连配伍，则泻火而无凉遏之弊；升麻得黄连，则散火而无升焰之虞。胃热则阴血亦必受损，故以生地黄凉血滋阴，牡丹皮凉血清热，当归养血和血。栀子清利三焦之热，通利小便；大黄、栀子泻下通便。
加味：若苔腻，加薏苡仁、茯苓等；若口干，加麦冬、玄参等。
(3)肝郁化火证
证候：溃疡数目大小不一，周围黏膜充血发红，常随情绪改变或月经周期而发作或加重；可伴有胸胁胀闷，心烦易怒，口苦咽干，失眠不寐；舌尖红或略红，舌苔薄黄，脉弦数。
治法：疏肝理气，泻火解毒。
方药：丹栀逍遥散加味。
方解：丹栀逍遥散是在逍遥散的基础上加牡丹皮、栀子而成。方中柴胡疏肝解郁；当归养血和血；白芍养血敛阴，柔肝缓急；白术、茯苓健脾去湿；炙甘草益气补中，缓肝之急；牡丹皮清肝胆之火；栀子泻三焦之火。
加味：若口苦咽干重者，加龙胆；尿赤热者，加泽泻、车前草；大便燥结者，加瓜蒌子、大黄。
(4)阴虚火旺证
证候：溃疡数目少，分散，边缘清楚，基底平坦，呈灰黄色，周围绕以狭窄红晕，有轻度灼痛；常伴有头晕目眩，五心烦热，口干咽燥，唇赤颧红；舌红，脉细数。
治法：滋补心肾，降火敛疮。
方药：知柏地黄汤加味。
方解：方中熟地黄滋肾阴，益精髓；山茱萸滋肾益肝；山药滋肾补脾；泽泻泻肾降浊；牡丹皮泻肝火；茯苓渗脾湿；知母、黄柏清肾中伏火，清肝火。
加味：若口干渴明显者，加沙参、麦冬、天花粉；阴虚肝旺者，加夏枯草、决明子、龙胆、生龙骨、生牡蛎；出现失眠多梦、心肾不交之证，加黄连、肉桂，以引火归原。
(5)脾虚湿困证
证候：溃疡数目少，面积较大，基底深凹，呈灰黄或灰白色，边缘水肿，红晕不明显；常伴头身困重，口黏不渴，食欲不振，胃脘胀满，时有便溏；舌质淡，有齿痕，苔白滑腻，脉沉缓。
治法：健脾祛湿。
方药：参苓白术散加味。
方解：方中人参、白术、茯苓益气健脾渗湿；山药、莲子肉健脾益气，兼能止泻；白扁豆、薏苡仁助白术、茯苓健脾渗湿；砂仁醒脾和胃，行气化滞；桔梗宣肺利气，通调水道，又能载药上行，培土生金；炙甘草健脾和中，调和诸药。
加味：若口疮疼痛、覆盖黄色假膜者，加黄连、车前草；若口疮疼痛深在、经久不愈者，加生黄芪、丹参等。
(6)脾肾阳虚证
证候：溃疡量少，分散，表面紫暗，四周苍白，疼痛轻微，或仅在进食时疼痛，遇劳即发；可伴有面色晄白，形寒肢冷，下利清谷，少腹冷痛，小便多；舌质淡，苔白，脉沉弱无力。
治法：温补脾肾，引火归原。
方药：附桂八味丸加减。
方解：熟地黄滋阴补肾，生血生精；山茱萸温肝逐风，涩精秘气；牡丹皮泻肝之伏火，凉血退蒸；山药清虚热于肺脾，补脾固肾；茯苓渗脾中湿热，而通肾交心；泽泻泻膀胱水邪，而聪耳明目；附子、肉桂能入肾命之间而补之，为补火之剂。
加味：若口疮边缘充血者，去附子，加黄柏；口干者去附子、熟地黄，加生地黄、麦冬。
3.西医治疗
(1)局部用药：目的是消炎、止痛、防止继发感染、促进愈合，是改善RAU症状的有效方法，与此相关的研究报道最多。常用的药物如下：
①消炎类药物
a.膜剂：用羧甲基纤维素钠、山梨醇为基质，加入金霉素、氯己定以及表面麻醉剂、皮质激素等制成药膜，贴于患处。也可用羟丙基甲基纤维素(HPMC)和鞣酸、水杨酸、硼酸制成霜剂，涂布于溃疡表面，通过脂化作用形成具有吸附作用的难溶性薄膜，起到保护溃疡表面的作用。
b.含漱剂：用0.1%高锰酸钾液、0.1%依沙吖啶液（利凡诺）、0.02%呋喃西林液、3%复方硼砂溶液、复方氯己定含漱液等含漱，每天4～5次，每次10mL，含于口中5～10分钟后唾弃。但应注意，长期使用氯己定漱口有舌苔变黑、牙齿染色等副作用，停药后舌苔发黑会自行消除。
c.含片：含服西地碘片，每日3次，每次1片，具有广谱杀菌、收敛作用；含服溶菌酶片，每日3～5次，每次1片，有抗菌、抗病毒和消肿止痛作用。
d.超声雾化剂：将庆大霉素注射液8万单位、地塞米松注射液5mL、2%利多卡因或1%丁卡因20mL加入生理盐水到200mL，制成合剂后用于雾化，每日1次，每次15～20分钟，3日为1个疗程。
②止痛类药物：包括利多卡因凝胶、喷剂，苯佐卡因凝胶，苄达明喷雾剂、含漱液等。该类药物仅限在疼痛难忍、严重影响进食和生活质量时使用，以防成瘾。擦干溃疡面后可用棉签蘸取少量止痛药液涂布于溃疡处，有迅速麻醉止痛的效果。
③促进愈合类药物：包括重组人表皮生长因子凝胶、外用溶液，重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶、外用溶液。
④糖皮质激素类药物：包括曲安奈德口腔糊剂，地塞米松软膏、喷雾剂、含漱液，强的松龙软膏，倍他米松含漱液，氢化可的松黏附片，氟轻松乳膏，丙酸倍氯米松喷雾剂、乳膏等。
⑤局部封闭：对经久不愈或疼痛明显的MaRAU，可做溃疡黏膜下封闭注射，每个封闭点局部浸润注射0.5～1mL，有止痛和促进愈合的作用。常用曲安奈德混悬液加等量的2%利多卡因液，每1～2周局部封闭1次；或醋酸泼尼松龙混悬液加等量的2%利多卡因液，每周局部封闭1～2次。
⑥其他局部制剂：氨来呫诺糊剂、口腔贴片，甘珀酸钠含漱液，环孢素含漱液，5-氨基水杨酸乳膏，双氯芬透明质酸酯凝胶，硫糖铝混悬液。
(2)全身用药：目的是对因治疗、减少复发、争取缓解。全身治疗有望在消除致病因素、纠正诱发因子的基础上，改变RAU患者的发作规律，延长间歇期，缩短溃疡期，使病情得到缓解。常用的药物和方法如下：
①糖皮质激素：包括泼尼松、地塞米松、泼尼松龙等。该类药物有抗炎、抗过敏、降低毛细血管通透性、减少炎性渗出、抑制组胺释放等多重作用，但长期大剂量使用可出现类似肾上腺皮质功能亢进症、向心性肥胖、痤疮、多毛、闭经、乏力、低血钾、血压升高、血糖尿糖升高、骨质疏松、胃肠道反应、失眠、血栓症等不良反应，已有感染或胃溃疡者可能加重，长期使用后骤然停药可能引起撤药反应。
用药方法以泼尼松片为例，每片5mg，开始时每日10～30mg，每日3次等量服用；或采取“晨高暮低法”，即早晨服用全日总剂量的3/4或2/3，午后服用1/4或1/3；或采用“隔日疗法”，即将2日的总剂量在隔日早晨机体肾上腺皮质激素分泌高峰时1次顿服，可提高药效。待溃疡控制后逐渐减量，每3～5日减量1次，每次按20%左右递减，维持量为每日5～10mg。当维持量已减至正常基础需要量（每日5～7.5mg）以下，病情稳定即可停药。
②免疫抑制剂：包括沙利度胺、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素、己酮可可碱等。这类药物有非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞、抑制其转化为淋巴母细胞、抑制细胞DNA合成和细胞增殖等作用。长期大量使用有骨髓抑制、粒细胞减少乃至全血降低、肾功能损伤等副作用，可见恶心、呕吐、皮疹、皮炎、色素沉着、脱发、黄疸、腹水等不良反应，故使用前必须了解肝肾功能和血常规情况。例如沙利度胺片原是抗晕药和抗麻风反应药，后发现有免疫抑制作用，临床应用于MaRAU等顽固性溃疡有较好疗效。该药每片25mg，开始剂量为每日100mg，分2次服用，1周后减为每日50mg，连续1～2个月。该药的严重副作用为致畸胎（海豹婴儿），故生育期的RAU患者慎用，孕妇禁用。其他副作用有过敏性皮炎、干燥、头晕、嗜睡、恶心、下肢水肿、腹痛等，停药后一般均能消失。又如硫唑嘌呤片，每片50mg，每日2次，每次25mg，口服，一般疗程应控制在2周之内，最长为4～6周。
③免疫增强剂：包括转移因子、胸腺素、丙种球蛋白等。其中，主动免疫制剂有激发机体免疫系统产生免疫应答的作用。例如，转移因子注射液(TF)注射于上臂内侧或大腿内侧皮下淋巴组织较丰富的部位，每周1～2次，每次1支，每支1mL。胸腺素每支2mg或5mg，每日或隔日肌内注射1次，每次1支。卡介苗(BCG)，每支0.5mg，每周2～3次，每次1支，肌内注射，20天为1个疗程。被动免疫制剂如丙种球蛋白，对免疫功能降低者有效，可肌内注射，每隔1～2周注射1次，每次3～6mL。
④生物治疗：包括干扰素α-2a、粒-巨噬细胞集落刺激因子、前列腺素E2、阿达木、依那西普、英夫利昔单抗。
⑤其他治疗药物：包括针对系统性疾病、精神神经症状、营养状态等内科用药，以及民间不少有效的单方、验方。
4.其他治疗
(1)外治法
①外用散剂：使用时撒敷或吹敷患处。锡类散：适用于各型口疮，有祛腐解毒生肌之功效。冰硼散：适用于实火口疮，有清热解毒止痛之功效。珠黄散：适用于实火口疮，有清热解毒止痛之功效。西瓜霜：适用于实火口疮，有消肿止痛之功效。珍珠散：适用于疮面深大、经久不愈之溃疡，有清热消肿解毒之功效。
②含漱药液：选用金银花、竹叶、白芷、薄荷等量，或黄柏、菊花、决明子、桑叶等量，煎煮过滤，含漱，有清热解毒、消肿止痛的作用。
(2)针灸疗法
①体针：选用廉泉、足三里、合谷、曲池、颊车、内关穴。上唇溃疡加水沟，下唇溃疡加承浆，颊部溃疡加地仓，舌体溃疡选廉泉。针刺单侧或双侧，针法采用平补平泻，或强刺激，不留针。5～10次为1个疗程。穴位交替选用。
②耳针：常用穴位有口、舌、神门、胃、皮质下、内分泌、肾上腺、脾、心等。每次可选3～4个穴，用王不留行籽贴压于穴位，每日稍加压力按摩3次，每次10分钟。隔日或每3日治疗1次，双耳交替治疗。
③穴位封闭：采用维生素B1、维生素B12、当归注射液等行穴位封闭。选取足三里、牵正、曲池、颊车穴，每日1～2穴，每次0.2～0.5mL，隔日或3日1次。
(3)单方、验方
①吴茱萸粉末12g，用醋调成糊剂，晚睡前敷于两足涌泉穴处，次日晨取下，连敷3日，亦可换以附子粉10g外敷。
②细辛研末，用蜂蜜调成糊状，晚睡前敷以伤湿止痛膏，贴于双侧天枢穴处和脐部，次日晨取下，连敷3日。
【预防与调护】
1.加强体育锻炼，提高机体对疾病的抗御能力。
2.保持乐观精神，避免焦虑情绪。保证充足睡眠，提高睡眠质量。
3.避免过食辛辣、肥甘厚腻等刺激之品，以免伤及脾胃。防止粗糙、硬性食物（膨化、油炸食品）和过烫食物对黏膜的创伤。营养均衡，保持有规律的进餐习惯。
4.注意生活起居规律，避免过度劳累。
5.去除口腔局部刺激因素，避免口腔黏膜损伤，保持口腔环境卫生。
【预后】
本病预后良好，很少有严重的并发症。但因其具有迁延反复、缠绵不愈的特点，给患者带来痛苦和不便。
本病属于中医学“口疮”“口疳”“口破”“口疡”等范畴。
【病因病理】
1.中医病因病机 口疮的病因病机复杂，与各脏腑、阴阳、气血、寒热、虚实均有关系。口疮可发生于口腔黏膜的任何部位。脾开窍于口，上唇属脾，下唇属肾，舌为心之苗，心开窍于舌。舌尖属心肺，舌背中央属脾胃，边缘属肝胆，舌根属肾。腮、颊、牙龈属胃。说明口疮的发生与心、肝、胆、脾、胃、肾等脏腑皆有联系。古今各家对口疮均以虚实来分，辨清虚实是口疮辨证的基本原则。
(1)实证：多见于年轻或体质较强的患者，溃疡表面呈黄色，周围充血发红明显，灼热疼痛。
①心火上炎：邪毒内蕴，心经受热，或思虑过度，情志之火内郁，心火亢盛，或心火移于小肠，循经上攻于口，均可致口舌溃烂生疮。
②胃肠积热：平素饮食不节，过食膏粱厚味、辛辣炙煿之品，以致运化失司，胃肠蕴热，热盛化火，循经上攻，熏蒸于口，而致口舌生疮。
③肝郁化火：多见于女性患者，内伤七情，情志不舒，肝失条达，肝郁化火，或经行之时，经气郁遏更甚，肝火旺盛，上灼口舌而致口疮。
(2)虚证：多见于老龄或衰弱的患者，溃疡表面呈灰黄色，周围红晕不明显，疼痛隐隐，病程较长，缠绵不愈。
①阴虚火旺：由于素体阴虚，或久病伤阴，或因思虑过度，睡眠不足，耗伤阴血，阴虚火旺，虚火上炎而发口疮。
②脾虚湿困：脾气虚损，而水湿不运，或湿邪困脾，脾失健运，导致脾阳不升，浊阴不降，化生湿热，上熏口腔而导致黏膜溃疡。
③脾肾阳虚：先天禀赋不足，或久用寒凉，伤及脾肾，脾肾阳虚，阴寒内盛，寒湿上渍口舌，寒凝血瘀，肌膜失却濡养，口疮经久不愈。
2.西医病因病理
(1)病因：病因不明，但存在明显的个体差异。目前有遗传、环境和免疫“三联因素论”，即遗传背景加上适当的环境因素（包括精神神经体质、心理行为状态、生活工作和社会环境等）引发异常的免疫反应而出现RAU特征性病损。另外也有“二联因素论”，即外源性感染因素（病毒和细菌）和内源性诱导因素（激素的变化、精神心理因素、营养缺乏、系统性疾病及免疫功能紊乱）相互作用而致病。学术界的趋同看法是RAU的发生是多种因素综合作用的结果。
①免疫因素：近年对RAU的病因研究多集中在免疫学方面，其中又以细胞免疫为主。患者存在细胞免疫功能下降和T淋巴细胞亚群失衡。对RAU患者T淋巴细胞亚群的分析、功能测定和淋巴因子研究提示，T淋巴细胞在RAU的发病中起重要作用。也有研究发现，RAU患者的血液循环中存在抗口腔黏膜抗体，血清中循环免疫复合物(circulating immunocomplex,CIC)阳性率及依赖抗体的杀伤细胞在RAU早期阶段即有增加，但作为自身免疫病普遍存在的抗核抗体却未能找到，这说明体液免疫和自身免疫反应只是RAU发病的可能因素之一。
②遗传因素：家系研究发现，无论父母是否患RAU，子女出现该病的概率不同。父母都患病，其子女的患病概率为62.1%；父母一方患病者，其子女的患病概率为43.2%；父母双方均无该病者，其子女的患病概率为22.8%。进一步以遗传性疾病的单基因遗传、遗传标记物和遗传物质三方面对RAU的研究表明，RAU的发病有遗传倾向。
一是单基因遗传研究。该类研究常采用家族系谱分析法作为遗传病的重要诊断依据。有人对六个家族四代人中318人的患病情况进行分析，发现RAU的发病第一代为23.3%，第二代为39.9%，第三代为40%，第四代为39.4%，有明显的家族性，但没有找到性连锁遗传等单基因遗传的证据。
二是RAU患者血液中的人类白细胞抗原(HLA)基因产物——HLA研究。相关研究表明患者携带HLA-A2、B12、B5及AW29、DR4的频率明显高于正常人。利用HLA-A、B、C和抗HLA-DR的单克隆抗体对RAU局部病损组织的上皮细胞进行HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的研究，结果发现：溃疡前期HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原只存在于基底细胞层，溃疡期大量出现于整个上皮层，愈合后HLA大大减少，其规律与T淋巴细胞亚群CD8+Tc的变化完全吻合，说明CD8+ Tc对上皮的破坏与遗传标记物HLA基因产生的调控有极其密切的关系。
三是遗传物质研究。微核是染色体断片在细胞分裂过程中形成的一种核外遗传物质，微核的出现率反映染色体脆性的大小。研究发现，RAU患者微核率较正常人高，且与溃疡数目有一定关系，外周血淋巴细胞姐妹染色单体交换率(SCE)也有增多现象。患者的染色体结构畸变率、分布及类型在亲子两代均与健康人有明显不同，说明染色体不稳定性结构和DNA修复缺损可能是遗传获得方式，对RAU发病有影响。
③系统性疾病因素：临床经验总结和流行病学调查发现，RAU与消化道疾病（包括胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肝胆疾病及寄生虫感染等）和内分泌紊乱（例如月经紊乱）密切相关。
④感染因素：RAU某些类型与单纯疱疹病毒引起的疱疹性龈口炎有相似的临床表现，有人从溃疡表面培养出L型链球菌，用分子生物学技术检出幽门螺杆菌且抗菌治疗效果较好。还有人对283例RAU患者行结核菌素试验，结果73.5%阳性，67.3%抗结核抗体阳性，故认为RAU发病与感染因素有关。另外，有人从病损中分离出腺病毒，然而大部分对病毒进行培养的研究都没能从RAU病损区直接分离到单纯疱疹病毒(HSV)、人类疱疹病毒(HHV)、EB病毒(EBV)、人巨细胞病毒(HCMV)等病毒；而且有人认为，由于腺病毒在体内广泛分布，即使在RAU病损中检测出阳性结果，其临床意义也不大。因此大多数学者认为，这些感染证据是病因还是继发现象值得进一步探讨，感染是否作为RAU的发病因素或RAU是否属于感染性疾病目前仍有争议。
⑤环境因素：人格问卷调查结果表明，RAU患者的A型行为类型得分高于正常人，回顾发病1年内多数人有明显的重要生活事件存在。有人发现，学生的RAU复发率在考试前明显上升，经常更换工作岗位的人在工作环境变化时期容易复发RAU，男性RAU患者的好发月份与气候环境的急剧变化呈正相关，说明RAU与紧张刺激的心理反应密切相关。国外有人对RAU患者常用的12种食品添加剂，维生素B1、B2、B6、B12及叶酸等摄入情况，血清中缺锌、缺铁、高铜等进行研究，发现均与RAU的发生有一定的相关性。以上研究说明，生活节奏和生活习惯、工作、气候、食物、营养等生活工作环境和社会环境均对RAU的发生有一定的影响。
⑥其他因素：有关RAU的发病因素远远不止上述5个方面，尚有许多其他因素值得探讨，例如戒烟、牙膏成分十二烷基硫酸钠、氧自由基、微循环状态异常等。
(2)病理：早期黏膜上皮水肿，细胞内及细胞间均可发生水肿，上皮细胞间有白细胞，之后上皮溶解、破溃、脱落，形成非特异性溃疡。也有在上皮下方形成疱，然后上皮脱落而成溃疡。溃疡表面可有纤维素性渗出物所形成的假膜，有时表面覆盖坏死组织。溃疡部位为密集的炎症细胞浸润，以中性粒细胞及淋巴细胞为主。
黏膜固有层中胶原纤维水肿、玻璃样变性。结缔组织纤维弯曲紊乱、断裂，严重时胶原纤维破坏消失。炎症明显，大多为淋巴细胞，其次为浆细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞，溃疡底部炎症仍密集且多在血管周围。毛细血管扩张、充血，血管内皮细胞肿胀，管腔肿胀甚至闭塞。
病变组织周围上皮基底膜区可有免疫球蛋白和补体沉积。血清中可检测出抗口腔黏膜上皮抗体。唾液中的分泌型免疫球蛋白A(SIgA)含量在发病期升高，缓解期降低。
【临床表现】
溃疡反复发作，呈圆形或椭圆形，具有“黄、红、凹、痛”的临床特征，即溃疡表面覆盖黄白色假膜，周围有红晕带，中央凹陷，疼痛明显。溃疡的发作周期长短不一，可分为发作期（前驱期-溃疡期）、愈合期和间歇期，且具有不治自愈的自限性。
根据临床特征，按Lehner分类，通常将RAU分为三种类型。
1.轻型复发性阿弗他溃疡(minor aphthous ulcer,MiRAU) 初发患者多为此型，为最常见的一型，约占80%。起初局灶性黏膜充血水肿，呈粟粒状红点，灼痛明显，继而形成圆形或椭圆形浅表溃疡，直径5～10mm。溃疡数一般3～5个，最多不超过10个，散在分布。5天左右开始在溃疡面有肉芽组织形成，疮面缩小，红肿消退，疼痛减轻。10～14天溃疡愈合，不留瘢痕。复发间隙期从半月至数月不等，也有此起彼伏、迁延不愈的情况。一般无明显全身症状与体征。
2.重型复发性阿弗他溃疡(major aphthous ulcer,MaRAU) 重型复发性阿弗他溃疡亦称“复发性坏死性黏膜腺周围炎(Periadenitis mucosa necrotica recurrens)”或“腺周口疮”。此型好发于青春期。溃疡大而深，似“弹坑”，深达黏膜下层腺体及腺周组织，直径大于10mm，周围组织红肿微隆起，基底微硬，表面有灰黄色假膜或灰白色坏死组织。溃疡期可持续1～2个月或更长。每次1～2个，疼痛剧烈，愈后有瘢痕形成或导致组织缺损，溃疡也可在先前愈合处再次复发，导致更大的瘢痕和组织缺损。溃疡影响语言及吞咽。其初始好发于口角，其后有向口腔后部移行的发病趋势，常伴低热、乏力等全身不适症状和局部区域淋巴结肿痛。
3.疱疹型复发性阿弗他溃疡(herpetiform ulcers,HU) 疱疹型复发性阿弗他溃疡亦称“口炎型口疮”。其特点是溃疡小，直径1～2mm，但数目多，有数十个或更多，散在分布如“满天星”，以舌腹、口底多见。相邻的溃疡可融合成片，黏膜充血发红，疼痛加重，唾液分泌增加。患者可伴有头痛、低热等全身不适及局部淋巴结肿痛等症状。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断要点 由于RAU没有特异性的实验室检测指标，因此RAU的诊断主要以病史特点（复发性、周期性、自限性）及临床特征（黄、红、凹、痛）为依据，一般不需要做特别的实验室检查以及活检。必要时可做三大常规、免疫功能检查、血液流变学测定、微量元素及内分泌测定，对及时发现与RAU关联的系统性疾病有积极意义。对于大而深、病程长的溃疡，应警惕癌性溃疡的可能，必要时可以做活检以明确诊断。
2.鉴别诊断
(1)重型复发性阿弗他溃疡(MaRAU)与创伤性溃疡、癌性溃疡、结核性溃疡、坏死性涎腺化生的鉴别。
(2)疱疹型复发性阿弗他溃疡(HU)与急性疱疹性龈口炎的鉴别。
【治疗】
1.治疗原则
(1)积极寻找RAU发生的相关诱因，并加以控制。
(2)加强心理疏导，缓解紧张情绪。
(3)优先选择局部治疗，其中局部应用糖皮质激素已成为治疗RAU的一线药物。对于症状较重及复发频繁的患者，采用中西医结合的局部和全身联合用药。
由于RAU的病因及发病机制尚未完全明确，目前国内外还没有根治RAU的特效方法，因此RAU的治疗以对症治疗、减轻疼痛、促进愈合、延长间歇期为主。中医辨证论治和外治法在改善患者全身脏腑气血功能状态和减轻局部症状方面疗效较好，中西医结合治疗对病情较重的患者具有优势。
2.中医辨证论治
(1)心火上炎证
证候：溃疡多位于舌尖、舌前部或舌侧缘，数目较多，面积较小，局部红肿疼痛明显；伴口干口渴，心中烦热，小便黄赤；舌尖红，苔薄黄，脉略数。
治法：清心泻火，凉血利尿。
方药：泻心导赤散加味。(泻心导赤散（《小儿药证直诀》） 木通 生地黄 黄连 灯心草 甘草)
方解：方中黄连清心泻火；生地黄清心热，凉心血，滋心阴；木通清心降火，利水通淋；竹叶清心利水；生甘草清热解毒，缓急止痛。
加味：若心热口渴，加栀子、麦冬、玄参；尿赤者，加白茅根、竹叶、大蓟、小蓟；若大便干结，加大黄、芒硝。
(2)胃肠积热证
证候：溃疡多位于唇、颊、口底部位，基底深黄色，周围充血范围较大；伴口干口臭，大便秘结，小便黄赤；舌红绛，苔黄腻，脉滑数。
治法：清热泻火，凉血解毒。
方药：清胃散合凉膈散加味。(清胃散（《兰室秘藏》） 黄连 升麻 生地黄 牡丹皮 当归)(凉膈散（《太平惠民和剂局方》） 大黄 芒硝 甘草 栀子 薄荷 黄芩 连翘 竹叶)
方解：黄连直泻胃腑之火。升麻清热解毒，升而能散，可宣达郁遏之伏火，有“火郁发之”之意。升麻与黄连配伍，则泻火而无凉遏之弊；升麻得黄连，则散火而无升焰之虞。胃热则阴血亦必受损，故以生地黄凉血滋阴，牡丹皮凉血清热，当归养血和血。栀子清利三焦之热，通利小便；大黄、栀子泻下通便。
加味：若苔腻，加薏苡仁、茯苓等；若口干，加麦冬、玄参等。
(3)肝郁化火证
证候：溃疡数目大小不一，周围黏膜充血发红，常随情绪改变或月经周期而发作或加重；可伴有胸胁胀闷，心烦易怒，口苦咽干，失眠不寐；舌尖红或略红，舌苔薄黄，脉弦数。
治法：疏肝理气，泻火解毒。
方药：丹栀逍遥散加味。
方解：丹栀逍遥散是在逍遥散的基础上加牡丹皮、栀子而成。方中柴胡疏肝解郁；当归养血和血；白芍养血敛阴，柔肝缓急；白术、茯苓健脾去湿；炙甘草益气补中，缓肝之急；牡丹皮清肝胆之火；栀子泻三焦之火。
加味：若口苦咽干重者，加龙胆；尿赤热者，加泽泻、车前草；大便燥结者，加瓜蒌子、大黄。
(4)阴虚火旺证
证候：溃疡数目少，分散，边缘清楚，基底平坦，呈灰黄色，周围绕以狭窄红晕，有轻度灼痛；常伴有头晕目眩，五心烦热，口干咽燥，唇赤颧红；舌红，脉细数。
治法：滋补心肾，降火敛疮。
方药：知柏地黄汤加味。
方解：方中熟地黄滋肾阴，益精髓；山茱萸滋肾益肝；山药滋肾补脾；泽泻泻肾降浊；牡丹皮泻肝火；茯苓渗脾湿；知母、黄柏清肾中伏火，清肝火。
加味：若口干渴明显者，加沙参、麦冬、天花粉；阴虚肝旺者，加夏枯草、决明子、龙胆、生龙骨、生牡蛎；出现失眠多梦、心肾不交之证，加黄连、肉桂，以引火归原。
(5)脾虚湿困证
证候：溃疡数目少，面积较大，基底深凹，呈灰黄或灰白色，边缘水肿，红晕不明显；常伴头身困重，口黏不渴，食欲不振，胃脘胀满，时有便溏；舌质淡，有齿痕，苔白滑腻，脉沉缓。
治法：健脾祛湿。
方药：参苓白术散加味。
方解：方中人参、白术、茯苓益气健脾渗湿；山药、莲子肉健脾益气，兼能止泻；白扁豆、薏苡仁助白术、茯苓健脾渗湿；砂仁醒脾和胃，行气化滞；桔梗宣肺利气，通调水道，又能载药上行，培土生金；炙甘草健脾和中，调和诸药。
加味：若口疮疼痛、覆盖黄色假膜者，加黄连、车前草；若口疮疼痛深在、经久不愈者，加生黄芪、丹参等。
(6)脾肾阳虚证
证候：溃疡量少，分散，表面紫暗，四周苍白，疼痛轻微，或仅在进食时疼痛，遇劳即发；可伴有面色晄白，形寒肢冷，下利清谷，少腹冷痛，小便多；舌质淡，苔白，脉沉弱无力。
治法：温补脾肾，引火归原。
方药：附桂八味丸加减。
方解：熟地黄滋阴补肾，生血生精；山茱萸温肝逐风，涩精秘气；牡丹皮泻肝之伏火，凉血退蒸；山药清虚热于肺脾，补脾固肾；茯苓渗脾中湿热，而通肾交心；泽泻泻膀胱水邪，而聪耳明目；附子、肉桂能入肾命之间而补之，为补火之剂。
加味：若口疮边缘充血者，去附子，加黄柏；口干者去附子、熟地黄，加生地黄、麦冬。
3.西医治疗
(1)局部用药：目的是消炎、止痛、防止继发感染、促进愈合，是改善RAU症状的有效方法，与此相关的研究报道最多。常用的药物如下：
①消炎类药物
a.膜剂：用羧甲基纤维素钠、山梨醇为基质，加入金霉素、氯己定以及表面麻醉剂、皮质激素等制成药膜，贴于患处。也可用羟丙基甲基纤维素(HPMC)和鞣酸、水杨酸、硼酸制成霜剂，涂布于溃疡表面，通过脂化作用形成具有吸附作用的难溶性薄膜，起到保护溃疡表面的作用。
b.含漱剂：用0.1%高锰酸钾液、0.1%依沙吖啶液（利凡诺）、0.02%呋喃西林液、3%复方硼砂溶液、复方氯己定含漱液等含漱，每天4～5次，每次10mL，含于口中5～10分钟后唾弃。但应注意，长期使用氯己定漱口有舌苔变黑、牙齿染色等副作用，停药后舌苔发黑会自行消除。
c.含片：含服西地碘片，每日3次，每次1片，具有广谱杀菌、收敛作用；含服溶菌酶片，每日3～5次，每次1片，有抗菌、抗病毒和消肿止痛作用。
d.超声雾化剂：将庆大霉素注射液8万单位、地塞米松注射液5mL、2%利多卡因或1%丁卡因20mL加入生理盐水到200mL，制成合剂后用于雾化，每日1次，每次15～20分钟，3日为1个疗程。
②止痛类药物：包括利多卡因凝胶、喷剂，苯佐卡因凝胶，苄达明喷雾剂、含漱液等。该类药物仅限在疼痛难忍、严重影响进食和生活质量时使用，以防成瘾。擦干溃疡面后可用棉签蘸取少量止痛药液涂布于溃疡处，有迅速麻醉止痛的效果。
③促进愈合类药物：包括重组人表皮生长因子凝胶、外用溶液，重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶、外用溶液。
④糖皮质激素类药物：包括曲安奈德口腔糊剂，地塞米松软膏、喷雾剂、含漱液，强的松龙软膏，倍他米松含漱液，氢化可的松黏附片，氟轻松乳膏，丙酸倍氯米松喷雾剂、乳膏等。
⑤局部封闭：对经久不愈或疼痛明显的MaRAU，可做溃疡黏膜下封闭注射，每个封闭点局部浸润注射0.5～1mL，有止痛和促进愈合的作用。常用曲安奈德混悬液加等量的2%利多卡因液，每1～2周局部封闭1次；或醋酸泼尼松龙混悬液加等量的2%利多卡因液，每周局部封闭1～2次。
⑥其他局部制剂：氨来呫诺糊剂、口腔贴片，甘珀酸钠含漱液，环孢素含漱液，5-氨基水杨酸乳膏，双氯芬透明质酸酯凝胶，硫糖铝混悬液。
(2)全身用药：目的是对因治疗、减少复发、争取缓解。全身治疗有望在消除致病因素、纠正诱发因子的基础上，改变RAU患者的发作规律，延长间歇期，缩短溃疡期，使病情得到缓解。常用的药物和方法如下：
①糖皮质激素：包括泼尼松、地塞米松、泼尼松龙等。该类药物有抗炎、抗过敏、降低毛细血管通透性、减少炎性渗出、抑制组胺释放等多重作用，但长期大剂量使用可出现类似肾上腺皮质功能亢进症、向心性肥胖、痤疮、多毛、闭经、乏力、低血钾、血压升高、血糖尿糖升高、骨质疏松、胃肠道反应、失眠、血栓症等不良反应，已有感染或胃溃疡者可能加重，长期使用后骤然停药可能引起撤药反应。
用药方法以泼尼松片为例，每片5mg，开始时每日10～30mg，每日3次等量服用；或采取“晨高暮低法”，即早晨服用全日总剂量的3/4或2/3，午后服用1/4或1/3；或采用“隔日疗法”，即将2日的总剂量在隔日早晨机体肾上腺皮质激素分泌高峰时1次顿服，可提高药效。待溃疡控制后逐渐减量，每3～5日减量1次，每次按20%左右递减，维持量为每日5～10mg。当维持量已减至正常基础需要量（每日5～7.5mg）以下，病情稳定即可停药。
②免疫抑制剂：包括沙利度胺、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素、己酮可可碱等。这类药物有非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞、抑制其转化为淋巴母细胞、抑制细胞DNA合成和细胞增殖等作用。长期大量使用有骨髓抑制、粒细胞减少乃至全血降低、肾功能损伤等副作用，可见恶心、呕吐、皮疹、皮炎、色素沉着、脱发、黄疸、腹水等不良反应，故使用前必须了解肝肾功能和血常规情况。例如沙利度胺片原是抗晕药和抗麻风反应药，后发现有免疫抑制作用，临床应用于MaRAU等顽固性溃疡有较好疗效。该药每片25mg，开始剂量为每日100mg，分2次服用，1周后减为每日50mg，连续1～2个月。该药的严重副作用为致畸胎（海豹婴儿），故生育期的RAU患者慎用，孕妇禁用。其他副作用有过敏性皮炎、干燥、头晕、嗜睡、恶心、下肢水肿、腹痛等，停药后一般均能消失。又如硫唑嘌呤片，每片50mg，每日2次，每次25mg，口服，一般疗程应控制在2周之内，最长为4～6周。
③免疫增强剂：包括转移因子、胸腺素、丙种球蛋白等。其中，主动免疫制剂有激发机体免疫系统产生免疫应答的作用。例如，转移因子注射液(TF)注射于上臂内侧或大腿内侧皮下淋巴组织较丰富的部位，每周1～2次，每次1支，每支1mL。胸腺素每支2mg或5mg，每日或隔日肌内注射1次，每次1支。卡介苗(BCG)，每支0.5mg，每周2～3次，每次1支，肌内注射，20天为1个疗程。被动免疫制剂如丙种球蛋白，对免疫功能降低者有效，可肌内注射，每隔1～2周注射1次，每次3～6mL。
④生物治疗：包括干扰素α-2a、粒-巨噬细胞集落刺激因子、前列腺素E2、阿达木、依那西普、英夫利昔单抗。
⑤其他治疗药物：包括针对系统性疾病、精神神经症状、营养状态等内科用药，以及民间不少有效的单方、验方。
4.其他治疗
(1)外治法
①外用散剂：使用时撒敷或吹敷患处。锡类散：适用于各型口疮，有祛腐解毒生肌之功效。冰硼散：适用于实火口疮，有清热解毒止痛之功效。珠黄散：适用于实火口疮，有清热解毒止痛之功效。西瓜霜：适用于实火口疮，有消肿止痛之功效。珍珠散：适用于疮面深大、经久不愈之溃疡，有清热消肿解毒之功效。
②含漱药液：选用金银花、竹叶、白芷、薄荷等量，或黄柏、菊花、决明子、桑叶等量，煎煮过滤，含漱，有清热解毒、消肿止痛的作用。
(2)针灸疗法
①体针：选用廉泉、足三里、合谷、曲池、颊车、内关穴。上唇溃疡加水沟，下唇溃疡加承浆，颊部溃疡加地仓，舌体溃疡选廉泉。针刺单侧或双侧，针法采用平补平泻，或强刺激，不留针。5～10次为1个疗程。穴位交替选用。
②耳针：常用穴位有口、舌、神门、胃、皮质下、内分泌、肾上腺、脾、心等。每次可选3～4个穴，用王不留行籽贴压于穴位，每日稍加压力按摩3次，每次10分钟。隔日或每3日治疗1次，双耳交替治疗。
③穴位封闭：采用维生素B1、维生素B12、当归注射液等行穴位封闭。选取足三里、牵正、曲池、颊车穴，每日1～2穴，每次0.2～0.5mL，隔日或3日1次。
(3)单方、验方
①吴茱萸粉末12g，用醋调成糊剂，晚睡前敷于两足涌泉穴处，次日晨取下，连敷3日，亦可换以附子粉10g外敷。
②细辛研末，用蜂蜜调成糊状，晚睡前敷以伤湿止痛膏，贴于双侧天枢穴处和脐部，次日晨取下，连敷3日。
【预防与调护】
1.加强体育锻炼，提高机体对疾病的抗御能力。
2.保持乐观精神，避免焦虑情绪。保证充足睡眠，提高睡眠质量。
3.避免过食辛辣、肥甘厚腻等刺激之品，以免伤及脾胃。防止粗糙、硬性食物（膨化、油炸食品）和过烫食物对黏膜的创伤。营养均衡，保持有规律的进餐习惯。
4.注意生活起居规律，避免过度劳累。
5.去除口腔局部刺激因素，避免口腔黏膜损伤，保持口腔环境卫生。
【预后】
本病预后良好，很少有严重的并发症。但因其具有迁延反复、缠绵不愈的特点，给患者带来痛苦和不便。
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