摘要
口腔黏膜下纤维变性(oral submucosa fibrosis,OSF)是以病理特征为主要依据命名的一种口腔黏膜慢性疾病，属于癌前病变，可侵犯口腔黏膜的各个部位，但以颊、腭部多见。...
口腔黏膜下纤维变性(oral submucosal fibrosis, OSF)是以病理特征为主要依据命名的一种口腔黏膜慢性疾病，属于癌前病变，可侵犯口腔黏膜的各个部位，但以颊、腭部多见。本病多发生于东南亚、印度，我国主要见于台湾地区以及湖南的湘潭、长沙，海南，云南等地，20～40岁成人多见，性别差异不大，患病率约为1%。本病与咀嚼槟榔、过食辣椒等有关，也有报道与免疫、遗传、维生素缺乏等其他因素有关。
中医古籍中无与本病相应的记载，与此相近的有“噤口”“口禁”“嘬口”“沈唇”“口糜”等。
【病因病理】
1.中医病因病机
(1)内伤湿热：脾胃有热，郁热上炎，或膀胱移热于小肠，膈肠不便，上为口糜。或过食膏粱厚味与辛辣，损伤脾胃，心火妄动，发为口糜。
(2)气滞血瘀：外邪侵袭，毒邪郁积于局部，引起局部气机不畅，血运受阻，气血失和，瘀血滞留，导致本病。
(3)气血不足：素体禀赋不足或后天失养，气血亏虚，肌肉黏膜失于濡养，加之外邪毒气（烟草、槟榔、辣椒及局部慢性理化刺激）乘虚而入，导致气血失调，发为本病。
2.西医病因病理
(1)病因：确切病因尚不明，可能与以下因素有关：
①咀嚼槟榔：细胞培养显示，槟榔中的生物碱能促进黏膜成纤维细胞增殖及胶原的合成，其所含鞣酸能抑制胶原纤维的降解。研究发现，槟榔含有高浓度铜，氯化铜作用于体外培养的人口腔成纤维细胞，能使成纤维细胞合成胶原明显增加，而且铜可介导OSF基因畸变。
②刺激性食物：喜食辣椒、吸烟、饮酒等因素可能加重黏膜下纤维化。
③其他因素：研究发现，OSF还可能与维生素缺乏、免疫功能异常、遗传、微循环障碍、微量元素缺乏、血液流变学异常等因素有关。
(2)病理：以结缔组织胶原纤维出现变性为主要表现。在病程不同时期，其特点有所不同。
早期：有一些细小的胶原纤维，并有明显水肿。血管有扩张充血和中性粒细胞浸润。继而上皮下方出现一条胶原纤维玻璃样变性带，再下方的胶原纤维间水肿，伴淋巴细胞浸润。
中期：胶原纤维玻璃样变逐渐加重，有淋巴细胞、浆细胞浸润。
晚期：胶原纤维全部玻璃样变，结构完全消失，折光性强。血管狭窄或闭塞。上皮萎缩，钉突变短或消失。有时有上皮增生，钉突肥大，棘层增生肥厚，上皮各层内有细胞空泡变性，并以棘细胞层较为密集。张口度严重受损的患者，可见大量肌纤维坏死。上皮有时可见异常增生。上皮下结缔组织弹力纤维变性，并有慢性炎性细胞浸润。
电镜检查可见上皮细胞间隙增宽，有大量游离桥粒或细胞碎片，线粒体数量减少，部分线粒体肿胀，伴有玻璃样变的胶原纤维呈束状分布。
【临床表现】
最常见的症状为口腔黏膜灼痛感，尤其在进刺激性食物时更明显，也可表现为口干、味觉减退、唇舌麻木、黏膜水疱、溃疡等自觉症状。其可发生于口腔黏膜的任何部位，以颊、咽、软腭多见。初起为反复发生的小水疱与溃疡，灼痛，后渐形成淡黄、不透明、无光泽的条索样损害，损害区色泽与周围正常组织有明显差别，患者张口受限，甚至吞咽及进食困难、语言障碍。指检可于苍白的黏膜下触及质地坚韧、无痛的条索状物，但在舌背常表现为舌乳头萎缩。病损区黏膜可出现混杂分布的不规则的苍白、淡黄、鲜红与黑色素沉着等色泽改变，如大理石样。部分患者口腔黏膜可并存有扁平苔藓、白斑、良性黏膜过角化、癌性溃疡等，但本病不会累及内脏或身体其他部位。
【实验室及其他检查】
病理学检查的典型表现如上所述。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断要点 患者来自高发地区，临床表现为口腔黏膜变白、发硬、张口受限，纤维组织增生，扪诊有明显的条索感。病理学检查可帮助确诊。
2.鉴别诊断
(1)白斑：口腔白斑的外形多见斑块状，触之柔软，无僵硬的纤维条索感。白斑可无症状或轻度不适，但不会有张口受限、吞咽困难等症状。病理学检查有上皮增生或异常增生。
(2)扁平苔藓：斑块型扁平苔藓触之柔软，无板块状或纤维条索。黏膜有白色条纹，可有充血、糜烂，伴刺激性疼痛。有时因咽部病损溃疡、糜烂而影响吞咽，但不会出现张口受限、牙关紧闭、吞咽困难等严重症状。病理学检查有助于诊断。
(3)硬皮病：某些硬皮病患者可见口腔表现，如张口受限，形成苍白纤维化“鸡”舌，口腔毛细血管扩张，吞咽困难。某些患者X线片显示牙周间隙增宽，但牙齿不松动。皮肤变紧且呈蜡样。
【治疗】
1.治疗原则 目前尚无特效疗法，禁食槟榔、辣椒、烟草等刺激物是首要措施。局部治疗可缓解病情发展。早期以中药或西药扩张血管治疗为主，后期有严重功能障碍者可选择手术治疗。
2.中医辨证论治
(1)内伤湿热证
证候：为早期表现，口腔黏膜有水疱、充血、破溃、糜烂、渗出、疼痛等病损；伴泛呕便溏，纳呆，肢重，身热，头裹，汗出不解，小便短赤，全身皮肤瘙痒；舌红苔黄，脉濡数。
治法：清热利湿。
方药：除湿胃苓汤加味。（除湿胃苓汤（《医宗金鉴》） 防风 苍术 白术 赤茯苓 陈皮 厚朴 猪苓 栀子 木通 泽泻 滑石 甘草 肉桂）
方解：方中厚朴、陈皮、苍术、甘草燥湿和中；泽泻、猪苓、茯苓、白术健脾利水；赤芍、黄柏、滑石清热利湿；枳壳行气以助水湿之运化。
加味：若热象重者，加黄芩、栀子；膀胱热重者，加导赤散。
(2)气滞血瘀证
证候：口腔黏膜苍白或灰白、发硬，张口受限；伴情绪不畅，口苦咽干；舌质偏暗或偏紫，舌旁或见瘀点，苔薄白，脉弦或涩。
治法：理气活血，化瘀软坚。
方药：桃红四物汤加味。
方解：方中以强劲的破血之品桃仁、红花为主，力主活血化瘀；以甘温之熟地黄、当归滋阴补肝、养血调经；芍药养血和营，以增补血之力；川芎活血行气、调畅气血，以助活血之功。
加味：若口苦咽干，加柴胡、龙胆、玄参；若伴水疱、糜烂，加薏苡仁、土茯苓。
(3)气血失和证
证候：口腔黏膜苍白，质地较韧，或见舌背质地变薄光滑；伴面色白，乏力；舌质淡，苔薄白，脉细缓。
治法：补益气血，调和营卫。
方药：八珍汤加味。
方解：方用人参、熟地黄为君，两药均味甘性温，合用以益气补血。白术、当归为臣，白术助人参补气之功，当归增熟地黄养血之效。白芍养血敛阴，川芎活血行气，茯苓渗湿健脾，且川芎、茯苓可使气血双补而不呆滞。炙甘草益气补中，调和药性，为佐使药。煎加生姜、大枣，调养脾胃，以助生化气血。诸药共奏气血两补之功。
加味：若伴糜烂、疼痛，加白扁豆、薏苡仁。
3.西医治疗
(1)选用维生素A、维生素E、烟酰胺类药物治疗。
(2)扩张血管如硝苯地平，每次10mg，每日3次；地巴唑，每次10mg，每日3次；烟酸，每次100mg，每日3次。
(3)抗代谢药物如硫唑嘌呤，每次50mg，每日2次。
(4)选用依曲替酸、类固醇制剂、透明质酸酶、干扰素等病损下局部注射。
(5)高压氧治疗，每日1次，10次为1个疗程，一般1～2个疗程。
(6)雷公藤多苷片，每次10mg，每日3次。
(7)手术切断纤维条索，疮面植皮。
【预防与调护】
1.戒除咀嚼槟榔的不良习惯，戒烟酒，避免辛辣食物。
2.口腔黏膜糜烂阶段要保持口腔环境清洁，防止继发感染，促进破溃愈合。口腔黏膜条索化阶段要加强面部肌肉锻炼和局部按摩，减缓硬化过程。
3.饮食清淡，起居有节，心情愉悦。
【预后】
本病属于癌前病变，印度的统计资料表明：1/3的OSF会发展为口腔鳞癌，有40%的口腔鳞癌患者伴发OSF，在OSF病损区常会发生白斑的叠加性病损。因此，早期诊断、及时治疗、制止发展对于防止发生癌变具有重要意义。
中医古籍中无与本病相应的记载，与此相近的有“噤口”“口禁”“嘬口”“沈唇”“口糜”等。
【病因病理】
1.中医病因病机
(1)内伤湿热：脾胃有热，郁热上炎，或膀胱移热于小肠，膈肠不便，上为口糜。或过食膏粱厚味与辛辣，损伤脾胃，心火妄动，发为口糜。
(2)气滞血瘀：外邪侵袭，毒邪郁积于局部，引起局部气机不畅，血运受阻，气血失和，瘀血滞留，导致本病。
(3)气血不足：素体禀赋不足或后天失养，气血亏虚，肌肉黏膜失于濡养，加之外邪毒气（烟草、槟榔、辣椒及局部慢性理化刺激）乘虚而入，导致气血失调，发为本病。
2.西医病因病理
(1)病因：确切病因尚不明，可能与以下因素有关：
①咀嚼槟榔：细胞培养显示，槟榔中的生物碱能促进黏膜成纤维细胞增殖及胶原的合成，其所含鞣酸能抑制胶原纤维的降解。研究发现，槟榔含有高浓度铜，氯化铜作用于体外培养的人口腔成纤维细胞，能使成纤维细胞合成胶原明显增加，而且铜可介导OSF基因畸变。
②刺激性食物：喜食辣椒、吸烟、饮酒等因素可能加重黏膜下纤维化。
③其他因素：研究发现，OSF还可能与维生素缺乏、免疫功能异常、遗传、微循环障碍、微量元素缺乏、血液流变学异常等因素有关。
(2)病理：以结缔组织胶原纤维出现变性为主要表现。在病程不同时期，其特点有所不同。
早期：有一些细小的胶原纤维，并有明显水肿。血管有扩张充血和中性粒细胞浸润。继而上皮下方出现一条胶原纤维玻璃样变性带，再下方的胶原纤维间水肿，伴淋巴细胞浸润。
中期：胶原纤维玻璃样变逐渐加重，有淋巴细胞、浆细胞浸润。
晚期：胶原纤维全部玻璃样变，结构完全消失，折光性强。血管狭窄或闭塞。上皮萎缩，钉突变短或消失。有时有上皮增生，钉突肥大，棘层增生肥厚，上皮各层内有细胞空泡变性，并以棘细胞层较为密集。张口度严重受损的患者，可见大量肌纤维坏死。上皮有时可见异常增生。上皮下结缔组织弹力纤维变性，并有慢性炎性细胞浸润。
电镜检查可见上皮细胞间隙增宽，有大量游离桥粒或细胞碎片，线粒体数量减少，部分线粒体肿胀，伴有玻璃样变的胶原纤维呈束状分布。
【临床表现】
最常见的症状为口腔黏膜灼痛感，尤其在进刺激性食物时更明显，也可表现为口干、味觉减退、唇舌麻木、黏膜水疱、溃疡等自觉症状。其可发生于口腔黏膜的任何部位，以颊、咽、软腭多见。初起为反复发生的小水疱与溃疡，灼痛，后渐形成淡黄、不透明、无光泽的条索样损害，损害区色泽与周围正常组织有明显差别，患者张口受限，甚至吞咽及进食困难、语言障碍。指检可于苍白的黏膜下触及质地坚韧、无痛的条索状物，但在舌背常表现为舌乳头萎缩。病损区黏膜可出现混杂分布的不规则的苍白、淡黄、鲜红与黑色素沉着等色泽改变，如大理石样。部分患者口腔黏膜可并存有扁平苔藓、白斑、良性黏膜过角化、癌性溃疡等，但本病不会累及内脏或身体其他部位。
【实验室及其他检查】
病理学检查的典型表现如上所述。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断要点 患者来自高发地区，临床表现为口腔黏膜变白、发硬、张口受限，纤维组织增生，扪诊有明显的条索感。病理学检查可帮助确诊。
2.鉴别诊断
(1)白斑：口腔白斑的外形多见斑块状，触之柔软，无僵硬的纤维条索感。白斑可无症状或轻度不适，但不会有张口受限、吞咽困难等症状。病理学检查有上皮增生或异常增生。
(2)扁平苔藓：斑块型扁平苔藓触之柔软，无板块状或纤维条索。黏膜有白色条纹，可有充血、糜烂，伴刺激性疼痛。有时因咽部病损溃疡、糜烂而影响吞咽，但不会出现张口受限、牙关紧闭、吞咽困难等严重症状。病理学检查有助于诊断。
(3)硬皮病：某些硬皮病患者可见口腔表现，如张口受限，形成苍白纤维化“鸡”舌，口腔毛细血管扩张，吞咽困难。某些患者X线片显示牙周间隙增宽，但牙齿不松动。皮肤变紧且呈蜡样。
【治疗】
1.治疗原则 目前尚无特效疗法，禁食槟榔、辣椒、烟草等刺激物是首要措施。局部治疗可缓解病情发展。早期以中药或西药扩张血管治疗为主，后期有严重功能障碍者可选择手术治疗。
2.中医辨证论治
(1)内伤湿热证
证候：为早期表现，口腔黏膜有水疱、充血、破溃、糜烂、渗出、疼痛等病损；伴泛呕便溏，纳呆，肢重，身热，头裹，汗出不解，小便短赤，全身皮肤瘙痒；舌红苔黄，脉濡数。
治法：清热利湿。
方药：除湿胃苓汤加味。（除湿胃苓汤（《医宗金鉴》） 防风 苍术 白术 赤茯苓 陈皮 厚朴 猪苓 栀子 木通 泽泻 滑石 甘草 肉桂）
方解：方中厚朴、陈皮、苍术、甘草燥湿和中；泽泻、猪苓、茯苓、白术健脾利水；赤芍、黄柏、滑石清热利湿；枳壳行气以助水湿之运化。
加味：若热象重者，加黄芩、栀子；膀胱热重者，加导赤散。
(2)气滞血瘀证
证候：口腔黏膜苍白或灰白、发硬，张口受限；伴情绪不畅，口苦咽干；舌质偏暗或偏紫，舌旁或见瘀点，苔薄白，脉弦或涩。
治法：理气活血，化瘀软坚。
方药：桃红四物汤加味。
方解：方中以强劲的破血之品桃仁、红花为主，力主活血化瘀；以甘温之熟地黄、当归滋阴补肝、养血调经；芍药养血和营，以增补血之力；川芎活血行气、调畅气血，以助活血之功。
加味：若口苦咽干，加柴胡、龙胆、玄参；若伴水疱、糜烂，加薏苡仁、土茯苓。
(3)气血失和证
证候：口腔黏膜苍白，质地较韧，或见舌背质地变薄光滑；伴面色白，乏力；舌质淡，苔薄白，脉细缓。
治法：补益气血，调和营卫。
方药：八珍汤加味。
方解：方用人参、熟地黄为君，两药均味甘性温，合用以益气补血。白术、当归为臣，白术助人参补气之功，当归增熟地黄养血之效。白芍养血敛阴，川芎活血行气，茯苓渗湿健脾，且川芎、茯苓可使气血双补而不呆滞。炙甘草益气补中，调和药性，为佐使药。煎加生姜、大枣，调养脾胃，以助生化气血。诸药共奏气血两补之功。
加味：若伴糜烂、疼痛，加白扁豆、薏苡仁。
3.西医治疗
(1)选用维生素A、维生素E、烟酰胺类药物治疗。
(2)扩张血管如硝苯地平，每次10mg，每日3次；地巴唑，每次10mg，每日3次；烟酸，每次100mg，每日3次。
(3)抗代谢药物如硫唑嘌呤，每次50mg，每日2次。
(4)选用依曲替酸、类固醇制剂、透明质酸酶、干扰素等病损下局部注射。
(5)高压氧治疗，每日1次，10次为1个疗程，一般1～2个疗程。
(6)雷公藤多苷片，每次10mg，每日3次。
(7)手术切断纤维条索，疮面植皮。
【预防与调护】
1.戒除咀嚼槟榔的不良习惯，戒烟酒，避免辛辣食物。
2.口腔黏膜糜烂阶段要保持口腔环境清洁，防止继发感染，促进破溃愈合。口腔黏膜条索化阶段要加强面部肌肉锻炼和局部按摩，减缓硬化过程。
3.饮食清淡，起居有节，心情愉悦。
【预后】
本病属于癌前病变，印度的统计资料表明：1/3的OSF会发展为口腔鳞癌，有40%的口腔鳞癌患者伴发OSF，在OSF病损区常会发生白斑的叠加性病损。因此，早期诊断、及时治疗、制止发展对于防止发生癌变具有重要意义。
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