摘要
再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)是一组由多种病因导致的骨髓造血功能衰竭性综合征，其以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，临床以贫血、出血和感...
再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)是一组由多种病因导致的骨髓造血功能衰竭性综合征，其以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，临床以贫血、出血和感染为主要表现。AA主要见于青壮年，其发病有两个高峰期，即15～25岁的年龄组和60岁以上的老年组。男性发病率略高于女性。根据骨髓衰竭的严重程度和临床病程的进展情况，该病可分为重型和非重型再生障碍性贫血以及急性和慢性再生障碍性贫血。
本病与中医的“髓劳”相似，属“虚劳”“血虚”“血证”等范畴。
【病因病理】
1.中医病因病机
(1)先天不足，肾精亏虚，精不化血，故发为本病。
(2)七情妄动，伤及五脏；思虑过度，伤及心脾；恼怒伤肝；惊恐伤肾；劳力过度，损耗机体正气；房事不节，肾精耗损。五脏受损，阴精气血亏虚，气血生化不足，而发为本病。
(3)饮食不节，饥饱失常，脾胃受损，气血生化乏源，遂成本病。
(4)病久不愈，瘀血阻滞，或大病之后，失于调养，或久虚不复，致气血不畅，瘀血阻滞，新血不生而发为本病。
2.西医病因与发病机制 该病确切病因尚未明确，其发病可能与化学药物、电离辐射、病毒感染及免疫因素等有关。
(1)药物因素：药物因素是最常见的发病因素，占首位。药物性再生障碍性贫血有两种类型：一种与剂量相关，药物毒性作用达到一定剂量就会引起骨髓抑制，但其一般是可逆的，停药后骨髓造血功能可以恢复。这类药物有各种抗肿瘤药，如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氮芥类、白消安、环磷酰胺等；抗甲状腺药，如甲基硫氧嘧啶等。另一种与剂量关系不大，多系药物的过敏性反应。最常见的药物是氯霉素，以及解热镇痛药，如保泰松；其次是磺胺类药、有机砷及抗癫痫药。
(2)化学毒物：苯及其衍生物最为多见。有报道认为，杀虫剂、农药、染发剂等可引起再生障碍性贫血。
(3)电离辐射：放射性核素、X线、γ射线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境，破坏DNA和蛋白质。长期超允许量放射线照射，如放射源事故、放射治疗等可致再生障碍性贫血。
(4)病毒感染：病毒性肝炎患者再生障碍性贫血的发病率显著高于一般人群。
(5)免疫因素：系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等自身免疫病可继发再生障碍性贫血，患者血清中可找到抑制造血干细胞的自身抗体。
(6)其他因素：再生障碍性贫血也可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或脑垂体功能减退症等。
【临床表现】
本病全身表现主要为贫血、出血和感染。口腔表现为口腔黏膜苍白，可出现瘀点、瘀斑或血肿。牙龈易出血，特别是再生障碍性贫血发生之前已有牙周病者。黏膜对感染的易感性增加，尤其是在容易受到刺激或创伤的部位常发生反复感染，出现坏死性溃疡。
1.急性型再生障碍性贫血 起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首发症状及主要表现。起病初期贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性加重。几乎所有急性型患者均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有视力障碍）和颅内出血。皮肤、黏膜出血广泛而严重，且不易控制。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。感染和出血互为因果，使病情日益恶化。
2.慢性型再生障碍性贫血 起病缓慢，以贫血为首发症状和主要表现；出血多限于皮肤黏膜，且不严重；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。若治疗得当，不少患者可获得长期缓解甚至痊愈，少数到后期进展为重型或极重型再生障碍性贫血。
【实验室及其他检查】
1.血常规 多呈全血细胞减少，发病早期可一系或二系减少。贫血呈正细胞正色素型，急性型远较慢性型为重。
2.骨髓象 骨髓涂片肉眼观察油滴增多，骨髓小粒镜检空虚，非造血细胞和脂肪细胞增多，一般在50%以上。
3.骨髓活检 所有再生障碍性贫血患者均应进行骨髓活组织检查以评价骨髓造血面积。再生障碍性贫血患者骨髓组织呈黄白色，增生减低，主要为脂肪组织、淋巴细胞和其他非造血组织。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断要点 根据病史、临床表现以及实验室检查进行诊断。诊断标准为全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少，骨髓检查显示增生减低。一般无脾肿大。一般抗贫血药物治疗无效。诊断时还需除外其他引起全血细胞减少的疾病。
2.鉴别诊断
(1)与急性白血病的鉴别：急性白血病常有贫血、出血和发热，肝脾肿大多见。血常规有全血细胞减少，骨髓增生减低，易与再生障碍性贫血相混。但低增生性白血病血中可出现幼稚细胞，骨髓中充满原始或幼稚细胞。
(2)与其他疾病的鉴别：如血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、脾功能亢进等，血细胞及涂片检查及骨髓检查一般不难鉴别。
【治疗】
1.治疗原则 再生障碍性贫血治疗难度较大，轻者可以先用中医药治疗，疗效不明显时再加西医治疗。西医治疗包括支持治疗和疾病针对性治疗两部分。支持治疗的目的是预防和治疗血细胞减少相关的并发症，如贫血及出血明显者予以成分输血；目标治疗则是补充和替代极度减少和受损的造血干细胞，如异基因造血干细胞移植或免疫抑制治疗。年龄＜40岁，无人类白细胞抗原(HLA)相合同胞供者的重型再生障碍性贫血首选强化免疫抑制治疗。非重型再生障碍性贫血可采用雄性激素和环孢素治疗。有研究显示，中西医结合治疗可以提高疗效，缩短病程。
2.中医辨证论治
(1)肾阴虚证
证候：面色苍白，唇甲色淡，心悸乏力，颧红盗汗，手足心热，口渴欲饮，腰膝酸软，牙龈微红，时有出血；舌红少苔，或舌淡红苔薄，脉细数。
治法：滋阴补肾，益气养血。
方药：左归丸合当归补血汤加味。
方解：左归丸主治真阴不足、精髓亏损之证。方中熟地黄、山药、枸杞子、山茱萸、菟丝子补益肾水，滋阴养精；鹿角胶、龟甲胶益肾养肝，阴阳双补；川牛膝补肾强筋，引药入肾。当归补血汤重用黄芪补气生血。
加味：气虚者，加太子参、黄精；阴虚明显者，加女贞子、墨旱莲。
(2)肾阳虚证
证候：形寒肢冷，气短懒言，面色㿠白，唇甲色淡，牙龈淡白，时有出血，大便稀溏，面浮肢肿，出血不明显，舌体胖嫩；舌质淡，苔薄白，脉细无力。
治法：补肾助阳，益气养血。
方药：右归丸合当归补血汤加味。
方解：右归丸主治肾阳不足，命门火衰之证。方中附子、肉桂、鹿角胶培补肾中之元阳，温里祛寒；熟地黄、山茱萸、枸杞子、山药滋阴补肾，养肝补脾，填精补髓，有“阴中求阳”之义；菟丝子、杜仲补肝肾，健腰膝；当归养血和血，与补肾之品相配，以补养精血。诸药合用，肝脾肾阴阳兼顾，以温肾阳为主，以阴中求阳，元阳得以归元。当归补血汤补气生血，与右归丸合用，具有温阳补肾、益气养血之效。
加味：便溏重者，加人参、白术、茯苓；浮肿明显者，加桂枝、车前子、泽泻。
(3)气血两虚证
证候：面白无华，唇淡，头晕心悸，气短乏力，动则加剧；舌淡，苔薄白，脉细弱。
治法：补益气血。
方药：归脾汤加味。
方解：归脾汤主治心脾两虚、气血不足之证。方中以黄芪、人参、白术、甘草之甘温补脾益气；以酸枣仁、远志、茯神宁心安神；当归、龙眼肉补血养心；用木香行气舒脾，以使补气血之药补而不滞，得以流通，更能发挥其补益之功。
加味：出血明显者，加炒艾叶、炮姜、血余炭；气虚中气下陷、牙龈出血者，加升麻、荆芥炭、炮姜。
(4)热毒壅盛证
证候：壮热，口渴，咽痛，牙龈红肿，齿衄，鼻衄，皮下紫癜、瘀斑，心悸；舌红而干，苔黄，脉洪数。
治法：清热凉血，解毒养阴。
方药：清瘟败毒饮加减。
方解：该方主治温热疫毒，气血两燔证。此方由白虎汤、清心凉膈散、犀角地黄汤、黄连解毒汤加减而成，具有大解热毒、清热凉血之功。
3.西医治疗
(1)一般治疗：防止患者与任何对骨髓造血有毒性的物质接触；禁用对骨髓有抑制作用的药物；注意休息，避免过劳；控制感染，加强护理，尽可能减少感染的机会。
(2)全身疗法：对急性或重型再生障碍性贫血，应尽早使用免疫抑制剂或骨髓移植等，骨髓移植是根治再生障碍性贫血的最佳方法。慢性再生障碍性贫血以雄激素治疗为主，辅以免疫抑制剂及改善骨髓造血药物。贫血及出血明显者建议给予成分输血。
(3)口腔局部治疗：注意口腔卫生，避免局部损伤，防止继发感染。对于牙龈及口腔黏膜局部出血者，可用牙周塞治剂、明胶海绵、淀粉酶纱布压迫止血，也可应用肾上腺素、止血粉、云南白药等止血药物。
【预防与调护】
1.严格掌握影响造血系统药物的使用。必须使用时，要密切监测血常规，及早发现问题。
2.加强防护措施，避免接触对造血系统有害的化学物质和放射性物品，相关人员要严格掌握操作规程，定期做健康检查。
3.加强宣教，提高人群的自我保护意识，避免滥用家用化学溶剂、染发剂；保护环境，防止有害物质污染环境。
4.注意饮食卫生，饮食宜清淡，勿食辛辣之品；加强饮食营养，搭配易消化、高蛋白质、高维生素、低脂肪的食物。加强体育锻炼，增强机体抵抗力。防止感染，重型再生障碍性贫血者有条件的可住层流室或隔离病房。
本病与中医的“髓劳”相似，属“虚劳”“血虚”“血证”等范畴。
【病因病理】
1.中医病因病机
(1)先天不足，肾精亏虚，精不化血，故发为本病。
(2)七情妄动，伤及五脏；思虑过度，伤及心脾；恼怒伤肝；惊恐伤肾；劳力过度，损耗机体正气；房事不节，肾精耗损。五脏受损，阴精气血亏虚，气血生化不足，而发为本病。
(3)饮食不节，饥饱失常，脾胃受损，气血生化乏源，遂成本病。
(4)病久不愈，瘀血阻滞，或大病之后，失于调养，或久虚不复，致气血不畅，瘀血阻滞，新血不生而发为本病。
2.西医病因与发病机制 该病确切病因尚未明确，其发病可能与化学药物、电离辐射、病毒感染及免疫因素等有关。
(1)药物因素：药物因素是最常见的发病因素，占首位。药物性再生障碍性贫血有两种类型：一种与剂量相关，药物毒性作用达到一定剂量就会引起骨髓抑制，但其一般是可逆的，停药后骨髓造血功能可以恢复。这类药物有各种抗肿瘤药，如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氮芥类、白消安、环磷酰胺等；抗甲状腺药，如甲基硫氧嘧啶等。另一种与剂量关系不大，多系药物的过敏性反应。最常见的药物是氯霉素，以及解热镇痛药，如保泰松；其次是磺胺类药、有机砷及抗癫痫药。
(2)化学毒物：苯及其衍生物最为多见。有报道认为，杀虫剂、农药、染发剂等可引起再生障碍性贫血。
(3)电离辐射：放射性核素、X线、γ射线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境，破坏DNA和蛋白质。长期超允许量放射线照射，如放射源事故、放射治疗等可致再生障碍性贫血。
(4)病毒感染：病毒性肝炎患者再生障碍性贫血的发病率显著高于一般人群。
(5)免疫因素：系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等自身免疫病可继发再生障碍性贫血，患者血清中可找到抑制造血干细胞的自身抗体。
(6)其他因素：再生障碍性贫血也可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或脑垂体功能减退症等。
【临床表现】
本病全身表现主要为贫血、出血和感染。口腔表现为口腔黏膜苍白，可出现瘀点、瘀斑或血肿。牙龈易出血，特别是再生障碍性贫血发生之前已有牙周病者。黏膜对感染的易感性增加，尤其是在容易受到刺激或创伤的部位常发生反复感染，出现坏死性溃疡。
1.急性型再生障碍性贫血 起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首发症状及主要表现。起病初期贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性加重。几乎所有急性型患者均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有视力障碍）和颅内出血。皮肤、黏膜出血广泛而严重，且不易控制。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。感染和出血互为因果，使病情日益恶化。
2.慢性型再生障碍性贫血 起病缓慢，以贫血为首发症状和主要表现；出血多限于皮肤黏膜，且不严重；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。若治疗得当，不少患者可获得长期缓解甚至痊愈，少数到后期进展为重型或极重型再生障碍性贫血。
【实验室及其他检查】
1.血常规 多呈全血细胞减少，发病早期可一系或二系减少。贫血呈正细胞正色素型，急性型远较慢性型为重。
2.骨髓象 骨髓涂片肉眼观察油滴增多，骨髓小粒镜检空虚，非造血细胞和脂肪细胞增多，一般在50%以上。
3.骨髓活检 所有再生障碍性贫血患者均应进行骨髓活组织检查以评价骨髓造血面积。再生障碍性贫血患者骨髓组织呈黄白色，增生减低，主要为脂肪组织、淋巴细胞和其他非造血组织。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断要点 根据病史、临床表现以及实验室检查进行诊断。诊断标准为全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少，骨髓检查显示增生减低。一般无脾肿大。一般抗贫血药物治疗无效。诊断时还需除外其他引起全血细胞减少的疾病。
2.鉴别诊断
(1)与急性白血病的鉴别：急性白血病常有贫血、出血和发热，肝脾肿大多见。血常规有全血细胞减少，骨髓增生减低，易与再生障碍性贫血相混。但低增生性白血病血中可出现幼稚细胞，骨髓中充满原始或幼稚细胞。
(2)与其他疾病的鉴别：如血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、脾功能亢进等，血细胞及涂片检查及骨髓检查一般不难鉴别。
【治疗】
1.治疗原则 再生障碍性贫血治疗难度较大，轻者可以先用中医药治疗，疗效不明显时再加西医治疗。西医治疗包括支持治疗和疾病针对性治疗两部分。支持治疗的目的是预防和治疗血细胞减少相关的并发症，如贫血及出血明显者予以成分输血；目标治疗则是补充和替代极度减少和受损的造血干细胞，如异基因造血干细胞移植或免疫抑制治疗。年龄＜40岁，无人类白细胞抗原(HLA)相合同胞供者的重型再生障碍性贫血首选强化免疫抑制治疗。非重型再生障碍性贫血可采用雄性激素和环孢素治疗。有研究显示，中西医结合治疗可以提高疗效，缩短病程。
2.中医辨证论治
(1)肾阴虚证
证候：面色苍白，唇甲色淡，心悸乏力，颧红盗汗，手足心热，口渴欲饮，腰膝酸软，牙龈微红，时有出血；舌红少苔，或舌淡红苔薄，脉细数。
治法：滋阴补肾，益气养血。
方药：左归丸合当归补血汤加味。
方解：左归丸主治真阴不足、精髓亏损之证。方中熟地黄、山药、枸杞子、山茱萸、菟丝子补益肾水，滋阴养精；鹿角胶、龟甲胶益肾养肝，阴阳双补；川牛膝补肾强筋，引药入肾。当归补血汤重用黄芪补气生血。
加味：气虚者，加太子参、黄精；阴虚明显者，加女贞子、墨旱莲。
(2)肾阳虚证
证候：形寒肢冷，气短懒言，面色㿠白，唇甲色淡，牙龈淡白，时有出血，大便稀溏，面浮肢肿，出血不明显，舌体胖嫩；舌质淡，苔薄白，脉细无力。
治法：补肾助阳，益气养血。
方药：右归丸合当归补血汤加味。
方解：右归丸主治肾阳不足，命门火衰之证。方中附子、肉桂、鹿角胶培补肾中之元阳，温里祛寒；熟地黄、山茱萸、枸杞子、山药滋阴补肾，养肝补脾，填精补髓，有“阴中求阳”之义；菟丝子、杜仲补肝肾，健腰膝；当归养血和血，与补肾之品相配，以补养精血。诸药合用，肝脾肾阴阳兼顾，以温肾阳为主，以阴中求阳，元阳得以归元。当归补血汤补气生血，与右归丸合用，具有温阳补肾、益气养血之效。
加味：便溏重者，加人参、白术、茯苓；浮肿明显者，加桂枝、车前子、泽泻。
(3)气血两虚证
证候：面白无华，唇淡，头晕心悸，气短乏力，动则加剧；舌淡，苔薄白，脉细弱。
治法：补益气血。
方药：归脾汤加味。
方解：归脾汤主治心脾两虚、气血不足之证。方中以黄芪、人参、白术、甘草之甘温补脾益气；以酸枣仁、远志、茯神宁心安神；当归、龙眼肉补血养心；用木香行气舒脾，以使补气血之药补而不滞，得以流通，更能发挥其补益之功。
加味：出血明显者，加炒艾叶、炮姜、血余炭；气虚中气下陷、牙龈出血者，加升麻、荆芥炭、炮姜。
(4)热毒壅盛证
证候：壮热，口渴，咽痛，牙龈红肿，齿衄，鼻衄，皮下紫癜、瘀斑，心悸；舌红而干，苔黄，脉洪数。
治法：清热凉血，解毒养阴。
方药：清瘟败毒饮加减。
方解：该方主治温热疫毒，气血两燔证。此方由白虎汤、清心凉膈散、犀角地黄汤、黄连解毒汤加减而成，具有大解热毒、清热凉血之功。
3.西医治疗
(1)一般治疗：防止患者与任何对骨髓造血有毒性的物质接触；禁用对骨髓有抑制作用的药物；注意休息，避免过劳；控制感染，加强护理，尽可能减少感染的机会。
(2)全身疗法：对急性或重型再生障碍性贫血，应尽早使用免疫抑制剂或骨髓移植等，骨髓移植是根治再生障碍性贫血的最佳方法。慢性再生障碍性贫血以雄激素治疗为主，辅以免疫抑制剂及改善骨髓造血药物。贫血及出血明显者建议给予成分输血。
(3)口腔局部治疗：注意口腔卫生，避免局部损伤，防止继发感染。对于牙龈及口腔黏膜局部出血者，可用牙周塞治剂、明胶海绵、淀粉酶纱布压迫止血，也可应用肾上腺素、止血粉、云南白药等止血药物。
【预防与调护】
1.严格掌握影响造血系统药物的使用。必须使用时，要密切监测血常规，及早发现问题。
2.加强防护措施，避免接触对造血系统有害的化学物质和放射性物品，相关人员要严格掌握操作规程，定期做健康检查。
3.加强宣教，提高人群的自我保护意识，避免滥用家用化学溶剂、染发剂；保护环境，防止有害物质污染环境。
4.注意饮食卫生，饮食宜清淡，勿食辛辣之品；加强饮食营养，搭配易消化、高蛋白质、高维生素、低脂肪的食物。加强体育锻炼，增强机体抵抗力。防止感染，重型再生障碍性贫血者有条件的可住层流室或隔离病房。
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