摘要
乳腺癌(breast cancer,BC)是乳腺上皮细胞来源的恶性肿瘤,是女性最常见的恶性肿瘤。临床以乳房肿块或伴疼痛、乳头溢液、乳房皮肤改变等为主要表现。
国际癌症研究机...
乳腺癌(breast cancer,BC)是乳腺上皮细胞来源的恶性肿瘤,是女性最常见的恶性肿瘤。临床以乳房肿块或伴疼痛、乳头溢液、乳房皮肤改变等为主要表现。
国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球癌症数据显示,乳腺癌在女性中已超过肺癌成为最常见的癌症,约有230万新发病例(11.7%)。乳腺癌发病率有明显的地域性差异,美国和北欧高发,且近60%的乳腺癌新病例发生在发达国家。中国国家癌症中心2022年全国癌症报告显示,我国无论城市还是农村地区,乳腺癌均位列女性癌症发病谱第1位,女性癌症死亡谱前4位。乳腺癌患者中99%为女性,1%为男性。
传统中医文献中并无“乳腺癌”病名,类似症状描述见于“乳石痈”“乳岩”“妒乳”“石乳”“奶岩”等病证中。如“痈结肿坚如石,或如大核色大变,或做石痈不消。”(《肘后备急方·治痈疽妬乳诸毒肿方第三十六》)“乳岩初结核隐痛,肝脾两损气郁凝。核无红热身寒热……耽延续发如堆栗,坚硬岩形引胸胁。”(《医宗金鉴·胸乳部》)
【中医病因病机】
乳腺癌的发生多是在正气虚损基础上,因情志不遂、饮食不节、外邪侵袭等多因素复合,致使肝、脾、肾受损,冲任失调,气滞血瘀,久则聚痰酿毒,蕴结乳中成瘤。
(一)病因
1.情志不遂 肝主疏泄,郁怒伤肝,肝郁气滞;脾主运化,忧思伤脾,运化失常,内生痰湿。无形之气郁与有形之痰浊相互胶凝,结滞于乳中而生有形之核。如《外科正宗·乳痈论》记载:“忧郁伤肝,思虑伤脾,积想在心,所愿不得志者,致经络痞涩,聚结成核。”
2.肥甘厚味 生活优渥,不思节制,恣食肥甘厚味,脾胃运化失司,以致痰浊蕴结,凝肝滞脾,阻碍气血,气机逆乱,冲任失调,生化紊乱,毒邪内生,痞塞经络而成乳癌。朱丹溪《格致余论·乳硬论》曰:“厚味所酿,以致厥阴之气不行,故窍不得通而汁不得出。”
3.外来毒邪 风寒暑湿燥火等毒邪之气侵袭人体,与卫气相搏,正气亏虚,无力驱邪外出,则生内乱,内外合邪,冲任失调,阴阳失和,气机逆乱,生化失常,癌毒内生,积久蕴结而成坚核。
4.正气亏虚 先天禀赋不足、劳累过度、久病不愈、年老体弱等因素导致机体正气亏虚,更易为外邪所侵,致使冲任失调,气滞血瘀,聚痰酿毒,蕴乳成瘤。如《诸病源候论·乳石痈候》曰:“有下于乳者,其经虚,为风寒气客之,则血涩结成痈肿。而寒多热少者,则无大热,但结核如石,谓之乳石痈。”
(二)病机
本病的基本病机为正气亏虚,冲任失调,气、瘀、痰、毒凝结,聚结乳中。病性多属本虚标实,以正气亏虚为本,气滞、血瘀、痰聚、癌毒聚结乳中和冲任失调为标。两者相互影响,互为因果,由虚而致积,因积而益虚。乳腺癌初期以冲任失调、气机不畅,兼有痰湿、血瘀、癌毒等实邪为主;中期正虚渐显,邪实与正虚并存;晚期正气耗伤,以气血亏虚为主。
病位在乳房,与冲任、肝关系密切,涉及脾、肾。盖因冲脉为“十二经脉之海”,任脉是“阴脉之海”“总任诸阴”,冲任起于胞宫,其气血上行为乳;肝经循行胁肋,与乳房部位相通,且肝藏血主疏泄,喜调达,乳房正常生理功能的发挥依赖于肝血的充足和肝气的舒畅调达;脾为后天之本,气血生化之源,脾胃健运,气血充足,乳房得以濡养;肾为先天之本,主藏精,精可生血,以助肝血,肾气盛则天癸至,任通冲盛,乳房的生长发育及泌乳功能正常。
【西医病因病理】
(一)病因
乳腺癌发病是多因素作用的结果,与家族遗传、年龄与生殖、生活习惯等密切相关,但具体的发病机制尚未完全阐明。
1.遗传因素 妇女的家族中有第一级直系女性亲属的乳腺癌史者,其乳腺癌的危险性是其他女性的2~3倍。目前研究较多的有BRCA 1/2、PALB2和TP53基因等,其致病突变会显著提高携带者患乳腺癌的风险。
2.年龄因素 乳腺癌发病率随年龄的增长而增加,中国女性确诊乳腺癌的平均年龄为45~55岁。初潮年龄早于13岁者的发病率是年龄晚于17岁者的2.2倍,绝经年龄大于55岁者比小于45岁的危险性增加1倍以上。高龄未孕妇女患乳腺癌的危险性大于同年龄生育过的妇女,初产年龄在35岁以后者危险性显著升高。产后未曾哺乳者较哺乳者发病率更高。
3.激素水平 雌激素与乳腺癌发病密切相关,雌酮和雌二醇的异常增加、雌三醇的缺乏是乳腺癌的发病原因之一。内源性和外源性雌激素(如激素药物)都与乳腺癌风险相关。此外,黄体酮(孕酮)、催乳素、甲状腺激素、雄激素、生长激素、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF-1)、肾上腺皮质类固醇等也与乳腺癌发病相关。
4.生活习惯 吸烟、饮酒、摄入大量脂肪类食物可以增加罹患乳腺癌的风险。紧张、焦虑等不良情绪则会抑制人体免疫功能,降低自身防癌调节能力。现代研究表明,绝经后肥胖妇女患乳腺癌的风险增加。脂肪组织可转化成雌激素,肥胖妇女的雌激素水平高,高水平的雌激素可能是肥胖妇女患乳腺癌风险增加的原因。
5.其他因素 其他需要考虑的因素还包括慢性乳腺囊性增生病史、乳腺小叶增生或纤维瘤病史,有过量电离辐射史、乳腺区放疗史等。
(二)病理
1.好发部位 我国乳腺癌的发生部位主要位于乳腺外上象限,约占60%,其次为乳腺中央区和其他象限。
2.大体病理形态 根据乳腺癌标本肉眼检查,大体上可分为7型:浸润为主型、膨胀为主型、囊性乳头状型、粉刺样型、黏液样型、乳头湿疹样型和多灶型。
3.组织学类型 乳腺肿瘤的组织学分类方法较多,目前普遍采用的是第五版WHO乳腺肿瘤分类(2019),某些组织学类型的准确区分需行免疫组化后确定。
4.分子分型 随着驱动基因重要性的不断增强,根据患者是否有基因突变,激素受体和细胞分子状态将乳腺癌分为四个亚型:Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型和三阴型(Basal-like型)。
【诊断】
(一)诊断要点
1.临床表现
(1)症状 ①乳房疼痛:乳腺癌发展到一定阶段可有不同程度的乳房疼痛,性质多为刺痛、胀痛、钝痛或隐痛,疼痛不随月经周期而变化,部分患者会出现患侧上肢或肩部牵拉样疼痛。②乳腺癌转移症状:血行转移至肺、肝、骨、脑而出现相应的临床症状,如转移至肺可出现咳嗽、咯血、气促,转移至骨可出现骨痛甚至骨折等。晚期患者也会出现发热、乏力、贫血、消瘦、厌食等全身症状。
(2)体征 ①乳房肿块:患侧乳房可扪及肿块,多为单发,增长较快,乳房外上象限多见。肿块初期推之可活动,侵及周围组织后多固定。②乳头改变:乳头脱屑和糜烂是Paget's病的特有表现,乳头内陷为癌肿侵及皮肤和乳头的表现,部分患者可见乳头溢液。③乳房皮肤改变:肿瘤侵及乳房皮下淋巴管时皮肤出现“橘皮征”,肿瘤侵犯连接深浅筋膜的Cooper韧带时皮肤出现“酒窝征”,肿瘤直接侵犯皮肤时会导致局部皮肤发红、水肿,皮肤表面发生破溃并坏死感染呈“菜花样”改变。④区域淋巴结肿大:腋窝和锁骨上可触及肿大、质硬、融合或固定的转移性淋巴结。
2.乳房触诊 一般采用坐位,也可坐卧相结合。被检者先两臂下垂,然后双臂高举超过头部或双手叉腰再进行检查。检查者四指并拢,用指尖和指腹按逆时针或顺时针方向轻柔触诊,忌抓捏乳腺,然后轻揉挤压乳晕、乳头处,检查是否有乳头溢液。若发现肿块,需详细检查并记录其具体位置、肿块大小、硬度、边界情况、表面情况、压痛等。若肿块与皮肤或胸壁有粘连,活动受限制,癌的可能性甚大。区域淋巴结检查时,患者最好取坐位,检查者需仔细检查腋窝、锁骨上下窝等处的淋巴结有无异常肿大、变硬或压痛。
3.实验室检查 糖类抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)是乳腺癌中应用价值较高的肿瘤标志物,初期敏感性60%,晚期敏感性80%,可用于监测乳腺癌的发生及转移过程。CEA也可以用于辅助乳腺癌的随访监测,但特异性和敏感性不高。
4.影像学检查
(1)乳腺钼靶X线摄影 乳腺钼靶X线摄影敏感性高,是诊断40岁以上患者乳腺疾病最有效的检查方法之一,尤其是数字化乳腺摄影,对乳腺癌的诊断敏感度为82%~89%,特异度为87%~94%。
(2)乳腺超声 是我国诊断乳腺疾病首选的检查方法之一。高频超声具有高清晰度二维图像及彩色血流特征,检查无创、快捷、重复性强、鉴别囊实性病变准确性高等优点,准确率可达80%~85%。
(3)MRI 乳腺MRI对软组织具有良好的分辨率,可以清晰地显示病变的形态,较钼靶X线片有明显优势,有助于乳腺良恶性病变的鉴别。
(4)乳腺导管内镜检查 乳管导管内镜用于乳头溢液的诊断,尤其适用于有自发性乳头血性或浆液性溢液而无肿块显示的微小病变患者,对乳腺导管内病变有较高的辅助诊断价值。
(5)PET-CT 主要用于乳腺肿物良性、恶性的鉴别,淋巴结转移检查、指导乳腺癌的分期,评价乳腺癌的远处转移与局部复发,以及监测乳腺癌治疗效果。
(6)SPECT 乳腺癌患者晚期常出现全身骨转移,骨显像多为弥散的,或呈现邻近切除侧骨和脊柱的区域性分布,受累骨骼以脊椎、肋骨和骨盆多见。临床上常与CT、MRI等配合应用以诊断骨转移。
5.病理诊断
(1)细胞学检查 细针穿刺吸取细胞学检查是乳腺癌术前定性诊断的重要手段之一,尤其对明确腋窝淋巴结是否转移更有意义。
(2)组织病理学检查 组织病理学诊断是确诊乳腺癌的金标准,可以通过空心针穿刺活检、真空辅助(乳腺微创旋切)活检、手术切除活检等方式获取组织标本。
(3)分子病理检测 应对所有乳腺浸润性癌病例进行雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、HER-2免疫组化染色,HER-2(2+)病例进一步行原位杂交检测(FISH)。Ki-67增殖指数在乳腺癌治疗方案选择和预后评估上也起着越来越重要的作用。此外,临床上较常进行的是BRCA 1/2基因检测,也可行多基因表达谱检测。
(二)鉴别诊断
1.乳腺囊性增生病 乳腺囊性增生病属于乳腺增生的一种,属于良性病变。乳腺癌与该病均可引起乳房腺体增厚和数个颗粒样、片块样结节,但后者质地不硬,不与皮肤及胸壁粘连,多有疼痛,突出表现为乳房胀痛和乳内肿块,症状常随月经周期变化,月经前期发生或加重,且一般无腋窝淋巴结肿大。
2.乳腺囊肿 乳腺囊肿分为乳房单纯囊肿和积乳囊肿。单纯囊肿好发于30~50岁的绝经前女性,无痛性的乳房肿块,多为单侧单发,边界清楚,表面光滑,可推动,与皮肤和深部组织不粘连。积乳囊肿多发于妊娠哺乳期,肿块多呈卵圆形,表面光滑,有囊性感,边界清楚,活动度大,与皮肤无粘连。
3.乳腺结核 乳腺结核多有其他结核病史且多为胸壁结核蔓延而来,临床表现为炎症性病变,可形成肿块,但见时大时小的变化,可溃破并流出干酪样脓液,检查时常发现有其他部位的结核病灶同时存在。
4.急性乳腺炎 急性乳腺炎多见于妇女产后,发病前常有乳头皲裂、乳头畸形、乳汁淤积等诱因,发作时伴有疼痛、发热等症状,但经消炎治疗后很快消退。
5.乳腺纤维腺瘤 乳腺纤维腺瘤好发于20~30岁年轻女性,乳房肿块明显,一般<3cm,边界清楚,无粘连,触之有滑动感,无痛,生长缓慢,但在妊娠时增大较快,腋窝淋巴结无肿大,且少有疼痛,但有恶变可能。
6.乳腺恶性淋巴瘤 乳腺恶性淋巴瘤好发于50~60岁女性,常单发,肿块常迅速增大,有时可占据整个乳房,呈结节状或分叶状,边界清楚,与皮肤及乳房等无粘连,腋窝淋巴结亦可同时受累。X线片常与其他恶性肿瘤不易区分,需经病理切片才能明确诊断。
(三)肿瘤分期
目前主要采用UICC/AJCC TNM分期标准(2017年第8版)。
(四)中医辨证
1.冲任失调证 临床表现:乳房肿块,多质地硬韧,粘连,表面不光滑,经事紊乱,经前期乳房胀痛或加剧,时有烘热汗出,腰背酸痛,烦劳体倦,盗汗口干,胸满气逆,舌质淡,苔薄或有裂纹,脉弦滑或细数。
2.肝气郁结证 临床表现:乳房肿块但皮色不变,经前乳房或少腹作胀,胸胁闷胀,情志抑郁,善太息,月经不调,症状随情绪变化而增减,舌质淡红,脉弦或弦细有力,关上尤甚。
3.脾虚痰凝证 临床表现:乳房肿块,多有粘连,出现单个或多个大小不等的肿核,质地柔软,推之可移,或按之凹陷,放手凸起,状若有气,或有褐色斑,形体肥胖,头身困重,口淡、口黏,腹胀便溏,舌苔白腻,脉弦滑。
4.热毒蕴结证 临床表现:乳房肿块红肿疼痛,增大迅速,溃烂疼痛,甚则血水淋漓,有恶臭,根脚紧束,发热,头痛,泛恶,口渴,臖核肿大,肛门灼痛,舌质红,舌苔黄,脉数或弦滑。
5.气血亏虚证 临床表现:乳中结块,推之不移,形体消瘦,心悸气短,面色淡白或萎黄,神疲乏力,头晕目眩,失眠健忘,唇甲色淡,舌质淡,脉弱或细。
6.肾虚毒瘀证 临床表现:乳房肿块,质硬且痛,皮色晦暗,肌肤甲错,面色黧黑,腰膝酸软,神疲乏力,眩晕耳鸣,口燥咽干,自汗盗汗,烦躁,失眠健忘,夜尿频多,舌质紫暗或有瘀点,苔薄白,脉沉弦。
【中西医治疗】
(一)中医治疗
1.辨证论治
(1)冲任失调证
治法:调摄冲任,软坚解毒。
代表方:二仙汤(《中医方剂临床手册》)加减。
常用药:仙茅、淫羊藿、当归、黄柏、知母、巴戟天、鳖甲等。
加减:腰部酸痛严重者,加肉苁蓉、鹿角霜、菟丝子、肉桂补益肾阳;乳房痛甚者,加乳香、延胡索、川楝子行气活血;潮热盗汗严重或伴随乳房肿块质硬、隐痛窜痛者,方中去仙茅、淫羊藿,加枸杞子、女贞子、玄参、麦冬、天花粉滋补肝肾之阴。
(2)肝气郁结证
治法:疏肝理气,解郁散结。
代表方:逍遥散(《太平惠民和剂局方》)加减。
常用药:柴胡、甘草、当归、白芍、茯苓、白术、生姜、薄荷、郁金、瓜蒌等。
加减:尿黄便秘者,加牡丹皮、栀子、大黄清泻肝胆;乳房胀痛明显者,加王不留行、延胡索化瘀止痛;胸胁隐痛不休,心烦,眩晕少寐者,加枸杞子、麦冬、生地黄、玄参滋阴安神。
(3)脾虚痰凝证
治法:健脾益气,化痰散结。
代表方:四君子汤(《太平惠民和剂局方》)合海藻玉壶汤(《外科正宗》)加减。前方以健脾益气为主,后方以化痰软坚为主。
常用药:人参、炒白术、茯苓、炙甘草、海藻、昆布、半夏、陈皮、青皮、连翘、贝母、当归等。
加减:纳差腹胀者,加焦山楂、鸡内金健脾理气;小便清长,大便稀溏者,加山药、莲子肉、白扁豆健脾化湿。
(4)热毒蕴结证
治法:清热解毒,化瘀散结。
代表方:五味消毒饮(《医宗金鉴》)加减。
常用药:金银花、蒲公英、紫花地丁、紫背天葵、桃仁、红花、蜂房、皂角刺等。
加减:尿赤便秘者,加大黄、厚朴、枳实通腑泄热;壮热口渴,头痛心烦者,加牡丹皮、生地黄、赤芍凉血解毒。
(5)气血亏虚证
治法:益气养血,扶正解毒。
代表方:归脾汤(《景岳全书》)加减。
常用药:黄芪、人参、白术、当归、茯苓、远志、枣仁、龙眼肉等。
加减:自汗易感者,重用黄芪,加防风、浮小麦益气固表止汗;乏力便溏者,当归减量,加薏苡仁、白扁豆健脾祛湿;畏寒肢肿者,加桂枝、肉桂、泽泻温阳利水。
(6)肾虚毒瘀证
治法:益肾解毒,化瘀止痛。
代表方:六味地黄丸(《小儿药证直诀》)加味。
常用药:熟地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、茯苓、泽泻、半枝莲、白花蛇舌草等。
加减:乳腺癌骨转移身痛者,加威灵仙、姜黄、桑枝、三七、鸡血藤活血祛风、行气止痛;晚期乳腺癌见消瘦萎靡,大骨肉脱,脉微者,可加人参、黄芪、冬虫夏草扶正固本。
2.辨病用药
(1)瓜蒌 味甘,性寒;归肺、胃、大肠经;功效清热涤痰,宽胸散结,润燥滑肠。《本草品汇精要(上)·草部中品之上》:“消结痰,散痈毒。”药理研究显示瓜蒌皮水提取物和瓜蒌多糖对乳腺癌MCF-7细胞有抑制增殖和诱导凋亡的作用。本品适用于乳腺癌痰热互结者,全瓜蒌9~15g,瓜蒌皮6~10g,瓜蒌实9~15g,打碎入煎。
(2)蒲公英 味苦、甘,性寒;归肝、胃经;功效清热解毒、消肿散结、利湿通淋。《本草衍义补遗·蒲公草(蒲公英)》:“化热毒,消恶肿结核。”药理研究显示蒲公英乙醇提取物主要成分为酚酸和类黄酮,可以通过激活错误蛋白反应过程,从而诱导三阴性乳腺癌细胞(MDAMB-231、MCF-7细胞)凋亡。本品适用于乳腺癌热毒蕴结者,常用剂量10~15g,入汤剂,外用适量。
(3)山慈菇 味甘、微辛,性凉;归肝、脾经;功效清热解毒、消痈散结。《本草拾遗·草部》:“主痈肿疮瘘,瘰疬结核。”药理研究显示复方山慈菇醇提取物可抑制人乳腺癌细胞体外增殖及裸鼠体内转移瘤生长。本品适用于乳腺癌痰热互结者,常用剂量3~9g,入汤剂。
(二)西医治疗
1.外科手术治疗 乳腺癌手术范围包括乳腺和腋窝淋巴结两部分,还包括乳房的修复与重建。TNM分期中0、I、Ⅱ期及部分Ⅲ期且无手术禁忌的患者,可直接行乳房切除手术。有保乳意愿、乳腺肿瘤可以完整切除、达到阴性切缘、并可获得良好美容效果、同时可接受术后辅助放疗的患者,可行保留乳房手术,但T4期乳腺癌是保乳手术的绝对禁忌证。ⅢB、ⅢC期乳腺癌应先给予全身治疗后再进行手术。小叶原位癌的类型及分期存在争议,需根据具体情况和患者意愿决定是否手术治疗。
处理腋窝淋巴结是浸润性乳腺癌标准手术中的一部分。前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy,SLNB)能够准确的进行乳腺癌腋窝淋巴结分期,对于临床检查腋窝淋巴结无明确转移的患者,进行SLNB后,淋巴结阴性的患者可以免除腋窝淋巴结清扫,以减少上肢水肿等并发症的发生;若SLNB阳性,可进行腋窝淋巴结清扫。
2.放射治疗
常用的乳腺癌放射治疗类型为术后辅助放疗和姑息性放疗。术前新辅助放疗和根治性放疗尚处于研究阶段。
术后辅助放疗适用于保乳术后和乳房切除术后。保乳术后放射治疗多为全乳放疗±瘤床加量。全乳放疗常规分割方案为50Gy/25次,常规大分割方案为40~42.5Gy/15~16次,常规瘤床加量剂量为10~16Gy/4~8次。乳房切除术后放疗多为胸壁+区域淋巴结放疗,目前推荐剂量为50Gy/25次。
姑息性放疗多用于远处转移的乳腺癌,如骨转移、脑转移、肝转移等,用以延长生存期,也可缓解脊髓压迫症、上腔静脉压迫综合征等并发症。姑息性放疗外照射剂量包括40Gy/20次、30Gy/10次、20Gy/5次和8Gy/1次等。
3.化学治疗
(1)新辅助化疗 适用于:①不可手术降期为可手术,临床分期为ⅢA(不含T3、N1、M0)、ⅢB、ⅢC。②期望降期保乳患者,临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA(仅T3、N1、M0)期,除了肿瘤大小以外,符合保乳手术的其他适应证;希望缩小肿块、降期保乳的患者也可考虑。③不可手术的隐匿性乳腺癌(隐匿性乳腺癌:腋窝淋巴结转移为首发症状,而乳房内未能找到原发灶的乳腺癌)。对于三阴性乳腺癌患者,铂类在新辅助治疗中具有重要地位;对于HER-2阳性乳腺癌,TCbHP、THP、AC-THP方案为指南推荐的常用方案。
(2)辅助化疗 应根据患者基本情况、肿瘤特点、治疗手段、风险和受益等来决定。
1)Ⅰ期的乳腺癌患者预后较好,目前不推荐辅助化疗。
2)Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌,低危患者可不化疗,高危(患者年龄<35岁、肿瘤直径>2cm、脉管瘤栓、HER-2阳性、ER/PR阴性等)患者可行辅助化疗。化疗方案多以蒽环类药物为主,如AC(多柔比星+环磷酰胺)、EC(表柔比星+环磷酰胺);也有蒽环类与紫杉类药物联合或序贯的方案,如TAC(多西他赛+多柔比星+环磷酰胺),AC→紫杉醇,AC→多西他赛,剂量密集型AC继以紫杉醇等。
(3)姑息性化疗 对于既往蒽环类术前/辅助化疗失败的复发转移性乳腺癌患者,通常优选紫杉类药物为基础的化疗药物;对于蒽环类和紫杉类术前/辅助化疗均失败的复发转移性乳腺癌患者,目前并无标准的化疗方案,可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、艾立布林、优替德隆、白蛋白紫杉醇、多柔比星脂质体等。
4.内分泌治疗 内分泌治疗指通过药物或内分泌腺体的切除(去势治疗)去除激素对肿瘤细胞的刺激,发挥抗肿瘤作用,适用于乳腺癌激素受体阳性患者。乳腺癌内分泌治疗常用药物包括:①绝经后患者的内分泌治疗推荐:芳香化酶抑制剂包括非甾体类(阿那曲唑和来曲唑)和甾体类(依西美坦)、ER调节剂(他莫昔芬和托瑞米芬)、ER下调剂(氟维司群)、孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)及大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。②绝经前患者内分泌治疗推荐:在卵巢功能抑制基础上(主要是使用促黄体素释放激素激动剂和手术去势),可参照绝经后乳腺癌处理。未行卵巢功能抑制的,可考虑ER调节剂(他莫昔芬和托瑞米芬)、孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)及大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。
5.靶向治疗
(1)人表皮生长因子受体2(HER-2)抑制剂 HER-2是乳腺癌靶向治疗的一个重要靶点,应当对所有乳腺浸润性癌进行HER-2状态检测。HER-2抑制剂包括抗HER-2单抗如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗,HER-2相关TKI如吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼,以及抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)如T-DM1、DS-8201。
(2)其他靶向药物 BRCA 1/2胚系突变患者可以接受奥拉帕利治疗。此外还有PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂等。
6.免疫治疗 既往乳腺癌被认为是免疫沉默的肿瘤,近年来大量研究显示一部分乳腺癌能够刺激免疫系统。三阴性乳腺癌常见TP53缺失及体细胞拷贝数突变,相对其他类型乳腺癌有较强的免疫原性。目前最成功的免疫治疗药物是PD-1/PD-L1抑制剂。PD-L1在乳腺癌中的表达随着分期和分子亚型不同而变化,在三阴性乳腺癌中表达最高,其次是HER-2阳性亚型,晚期转移性乳腺癌表达比早期较低。此外还有T细胞嵌合抗原受体(CAR-T)疗法、肿瘤疫苗、过继细胞治疗等,但疗效尚未明确。
【中西医结合治疗模式】
外科手术治疗是乳腺癌的主要治疗手段。但单一手术治疗已不能提高治愈率,综合治疗可以发挥更大的作用。
1.中西医协同治疗 乳腺癌中西医协同治疗时期,中医治疗以扶正补虚、调理冲任为主,兼理气化痰、祛瘀解毒,同时在不同西医治疗阶段进行中医减毒治疗以缓解治疗相关不良反应。①乳腺癌围手术期运用益气活血、利水消肿、健脾和胃等治法,促进乳腺癌术后上肢淋巴液正常循环、皮下积液消散和胃肠道功能恢复。②化疗期运用和胃降逆、温阳益气、疏肝益肾等治法协同增强化疗效果,减轻恶心呕吐、疲乏抑郁等反应。③放疗期间运用养阴益气、清肺化痰等治法防治放射性皮炎、放射性肺炎等。④内分泌治疗期运用滋补肝肾、活血化瘀等治法防治内分泌药物相关不良反应。
2.中医防变治疗 中医防变适用于Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌手术后无需辅助治疗或已完成辅助治疗的随访期,治疗以扶正补虚、调理冲任为主,兼理气、活血、化痰、解毒,同时结合辨证论治,防止复发转移。
3.中医姑息治疗 中医姑息治疗适用于Ⅳ期乳腺癌西医治疗后疾病稳定的带瘤患者,治疗原则是理气化痰、祛瘀解毒与兼益气养血、补益肝肾并重,同时结合辨证论治,延缓疾病进展,提高生存质量,延长生存时间。
【预防调护】
(一)预防
1.一级预防措施 调整好生活节奏,增强体育锻炼,保持心情舒畅,改变不良的生活习惯;保证膳食均衡,尽量摄入新鲜的食物,限制膏粱厚味、炙爆煎熏食物的摄入,“谨和五味”;提倡母乳喂养,建议哺乳6个月以上;更年期长期服用雌激素可能增加乳腺癌的危险性,尽量避免外来性雌激素的应用。
2.二级预防措施 超重的女性、家中有乳腺病家族史或40岁以上未孕者,每年应做一次体检和早期乳腺癌筛查;积极治疗癌前病变(如乳腺不典型增生)可显著降低乳腺癌的发生,发现乳房有硬块或疼痛时应注意及时就医检查;定期复查乳腺超声和X线摄影有助于早期发现乳腺癌。
3.随访 定期复查:①临床体检、乳腺超声、血常规、血生化、乳腺癌标志物的检测、腹部超声、妇科超声:最初2年每3个月一次,其后3年每6个月一次,5年后每年一次。②乳腺X线摄影、胸片或胸部CT:每年一次。③乳腺MRI:接受保乳手术,或其他影像学不能明确乳腺部位病灶时,每年一次。④骨扫描:存在腋窝淋巴结转移4个以上等高危因素或怀疑骨转移的患者,每年一次。⑤骨密度检测:绝经前使用GnRHa/绝经后使用芳香化酶抑制剂的患者,每6~12个月一次。
(二)调护
相比其他恶性肿瘤,乳腺癌患者更应重视心理调护,保持健康乐观心态与良好的社会精神状态,适当体育锻炼,可采用中医八段锦、太极拳、五禽戏等形神俱调的运动方式。
国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球癌症数据显示,乳腺癌在女性中已超过肺癌成为最常见的癌症,约有230万新发病例(11.7%)。乳腺癌发病率有明显的地域性差异,美国和北欧高发,且近60%的乳腺癌新病例发生在发达国家。中国国家癌症中心2022年全国癌症报告显示,我国无论城市还是农村地区,乳腺癌均位列女性癌症发病谱第1位,女性癌症死亡谱前4位。乳腺癌患者中99%为女性,1%为男性。
传统中医文献中并无“乳腺癌”病名,类似症状描述见于“乳石痈”“乳岩”“妒乳”“石乳”“奶岩”等病证中。如“痈结肿坚如石,或如大核色大变,或做石痈不消。”(《肘后备急方·治痈疽妬乳诸毒肿方第三十六》)“乳岩初结核隐痛,肝脾两损气郁凝。核无红热身寒热……耽延续发如堆栗,坚硬岩形引胸胁。”(《医宗金鉴·胸乳部》)
【中医病因病机】
乳腺癌的发生多是在正气虚损基础上,因情志不遂、饮食不节、外邪侵袭等多因素复合,致使肝、脾、肾受损,冲任失调,气滞血瘀,久则聚痰酿毒,蕴结乳中成瘤。
(一)病因
1.情志不遂 肝主疏泄,郁怒伤肝,肝郁气滞;脾主运化,忧思伤脾,运化失常,内生痰湿。无形之气郁与有形之痰浊相互胶凝,结滞于乳中而生有形之核。如《外科正宗·乳痈论》记载:“忧郁伤肝,思虑伤脾,积想在心,所愿不得志者,致经络痞涩,聚结成核。”
2.肥甘厚味 生活优渥,不思节制,恣食肥甘厚味,脾胃运化失司,以致痰浊蕴结,凝肝滞脾,阻碍气血,气机逆乱,冲任失调,生化紊乱,毒邪内生,痞塞经络而成乳癌。朱丹溪《格致余论·乳硬论》曰:“厚味所酿,以致厥阴之气不行,故窍不得通而汁不得出。”
3.外来毒邪 风寒暑湿燥火等毒邪之气侵袭人体,与卫气相搏,正气亏虚,无力驱邪外出,则生内乱,内外合邪,冲任失调,阴阳失和,气机逆乱,生化失常,癌毒内生,积久蕴结而成坚核。
4.正气亏虚 先天禀赋不足、劳累过度、久病不愈、年老体弱等因素导致机体正气亏虚,更易为外邪所侵,致使冲任失调,气滞血瘀,聚痰酿毒,蕴乳成瘤。如《诸病源候论·乳石痈候》曰:“有下于乳者,其经虚,为风寒气客之,则血涩结成痈肿。而寒多热少者,则无大热,但结核如石,谓之乳石痈。”
(二)病机
本病的基本病机为正气亏虚,冲任失调,气、瘀、痰、毒凝结,聚结乳中。病性多属本虚标实,以正气亏虚为本,气滞、血瘀、痰聚、癌毒聚结乳中和冲任失调为标。两者相互影响,互为因果,由虚而致积,因积而益虚。乳腺癌初期以冲任失调、气机不畅,兼有痰湿、血瘀、癌毒等实邪为主;中期正虚渐显,邪实与正虚并存;晚期正气耗伤,以气血亏虚为主。
病位在乳房,与冲任、肝关系密切,涉及脾、肾。盖因冲脉为“十二经脉之海”,任脉是“阴脉之海”“总任诸阴”,冲任起于胞宫,其气血上行为乳;肝经循行胁肋,与乳房部位相通,且肝藏血主疏泄,喜调达,乳房正常生理功能的发挥依赖于肝血的充足和肝气的舒畅调达;脾为后天之本,气血生化之源,脾胃健运,气血充足,乳房得以濡养;肾为先天之本,主藏精,精可生血,以助肝血,肾气盛则天癸至,任通冲盛,乳房的生长发育及泌乳功能正常。
【西医病因病理】
(一)病因
乳腺癌发病是多因素作用的结果,与家族遗传、年龄与生殖、生活习惯等密切相关,但具体的发病机制尚未完全阐明。
1.遗传因素 妇女的家族中有第一级直系女性亲属的乳腺癌史者,其乳腺癌的危险性是其他女性的2~3倍。目前研究较多的有BRCA 1/2、PALB2和TP53基因等,其致病突变会显著提高携带者患乳腺癌的风险。
2.年龄因素 乳腺癌发病率随年龄的增长而增加,中国女性确诊乳腺癌的平均年龄为45~55岁。初潮年龄早于13岁者的发病率是年龄晚于17岁者的2.2倍,绝经年龄大于55岁者比小于45岁的危险性增加1倍以上。高龄未孕妇女患乳腺癌的危险性大于同年龄生育过的妇女,初产年龄在35岁以后者危险性显著升高。产后未曾哺乳者较哺乳者发病率更高。
3.激素水平 雌激素与乳腺癌发病密切相关,雌酮和雌二醇的异常增加、雌三醇的缺乏是乳腺癌的发病原因之一。内源性和外源性雌激素(如激素药物)都与乳腺癌风险相关。此外,黄体酮(孕酮)、催乳素、甲状腺激素、雄激素、生长激素、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF-1)、肾上腺皮质类固醇等也与乳腺癌发病相关。
4.生活习惯 吸烟、饮酒、摄入大量脂肪类食物可以增加罹患乳腺癌的风险。紧张、焦虑等不良情绪则会抑制人体免疫功能,降低自身防癌调节能力。现代研究表明,绝经后肥胖妇女患乳腺癌的风险增加。脂肪组织可转化成雌激素,肥胖妇女的雌激素水平高,高水平的雌激素可能是肥胖妇女患乳腺癌风险增加的原因。
5.其他因素 其他需要考虑的因素还包括慢性乳腺囊性增生病史、乳腺小叶增生或纤维瘤病史,有过量电离辐射史、乳腺区放疗史等。
(二)病理
1.好发部位 我国乳腺癌的发生部位主要位于乳腺外上象限,约占60%,其次为乳腺中央区和其他象限。
2.大体病理形态 根据乳腺癌标本肉眼检查,大体上可分为7型:浸润为主型、膨胀为主型、囊性乳头状型、粉刺样型、黏液样型、乳头湿疹样型和多灶型。
3.组织学类型 乳腺肿瘤的组织学分类方法较多,目前普遍采用的是第五版WHO乳腺肿瘤分类(2019),某些组织学类型的准确区分需行免疫组化后确定。
4.分子分型 随着驱动基因重要性的不断增强,根据患者是否有基因突变,激素受体和细胞分子状态将乳腺癌分为四个亚型:Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型和三阴型(Basal-like型)。
【诊断】
(一)诊断要点
1.临床表现
(1)症状 ①乳房疼痛:乳腺癌发展到一定阶段可有不同程度的乳房疼痛,性质多为刺痛、胀痛、钝痛或隐痛,疼痛不随月经周期而变化,部分患者会出现患侧上肢或肩部牵拉样疼痛。②乳腺癌转移症状:血行转移至肺、肝、骨、脑而出现相应的临床症状,如转移至肺可出现咳嗽、咯血、气促,转移至骨可出现骨痛甚至骨折等。晚期患者也会出现发热、乏力、贫血、消瘦、厌食等全身症状。
(2)体征 ①乳房肿块:患侧乳房可扪及肿块,多为单发,增长较快,乳房外上象限多见。肿块初期推之可活动,侵及周围组织后多固定。②乳头改变:乳头脱屑和糜烂是Paget's病的特有表现,乳头内陷为癌肿侵及皮肤和乳头的表现,部分患者可见乳头溢液。③乳房皮肤改变:肿瘤侵及乳房皮下淋巴管时皮肤出现“橘皮征”,肿瘤侵犯连接深浅筋膜的Cooper韧带时皮肤出现“酒窝征”,肿瘤直接侵犯皮肤时会导致局部皮肤发红、水肿,皮肤表面发生破溃并坏死感染呈“菜花样”改变。④区域淋巴结肿大:腋窝和锁骨上可触及肿大、质硬、融合或固定的转移性淋巴结。
2.乳房触诊 一般采用坐位,也可坐卧相结合。被检者先两臂下垂,然后双臂高举超过头部或双手叉腰再进行检查。检查者四指并拢,用指尖和指腹按逆时针或顺时针方向轻柔触诊,忌抓捏乳腺,然后轻揉挤压乳晕、乳头处,检查是否有乳头溢液。若发现肿块,需详细检查并记录其具体位置、肿块大小、硬度、边界情况、表面情况、压痛等。若肿块与皮肤或胸壁有粘连,活动受限制,癌的可能性甚大。区域淋巴结检查时,患者最好取坐位,检查者需仔细检查腋窝、锁骨上下窝等处的淋巴结有无异常肿大、变硬或压痛。
3.实验室检查 糖类抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)是乳腺癌中应用价值较高的肿瘤标志物,初期敏感性60%,晚期敏感性80%,可用于监测乳腺癌的发生及转移过程。CEA也可以用于辅助乳腺癌的随访监测,但特异性和敏感性不高。
4.影像学检查
(1)乳腺钼靶X线摄影 乳腺钼靶X线摄影敏感性高,是诊断40岁以上患者乳腺疾病最有效的检查方法之一,尤其是数字化乳腺摄影,对乳腺癌的诊断敏感度为82%~89%,特异度为87%~94%。
(2)乳腺超声 是我国诊断乳腺疾病首选的检查方法之一。高频超声具有高清晰度二维图像及彩色血流特征,检查无创、快捷、重复性强、鉴别囊实性病变准确性高等优点,准确率可达80%~85%。
(3)MRI 乳腺MRI对软组织具有良好的分辨率,可以清晰地显示病变的形态,较钼靶X线片有明显优势,有助于乳腺良恶性病变的鉴别。
(4)乳腺导管内镜检查 乳管导管内镜用于乳头溢液的诊断,尤其适用于有自发性乳头血性或浆液性溢液而无肿块显示的微小病变患者,对乳腺导管内病变有较高的辅助诊断价值。
(5)PET-CT 主要用于乳腺肿物良性、恶性的鉴别,淋巴结转移检查、指导乳腺癌的分期,评价乳腺癌的远处转移与局部复发,以及监测乳腺癌治疗效果。
(6)SPECT 乳腺癌患者晚期常出现全身骨转移,骨显像多为弥散的,或呈现邻近切除侧骨和脊柱的区域性分布,受累骨骼以脊椎、肋骨和骨盆多见。临床上常与CT、MRI等配合应用以诊断骨转移。
5.病理诊断
(1)细胞学检查 细针穿刺吸取细胞学检查是乳腺癌术前定性诊断的重要手段之一,尤其对明确腋窝淋巴结是否转移更有意义。
(2)组织病理学检查 组织病理学诊断是确诊乳腺癌的金标准,可以通过空心针穿刺活检、真空辅助(乳腺微创旋切)活检、手术切除活检等方式获取组织标本。
(3)分子病理检测 应对所有乳腺浸润性癌病例进行雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、HER-2免疫组化染色,HER-2(2+)病例进一步行原位杂交检测(FISH)。Ki-67增殖指数在乳腺癌治疗方案选择和预后评估上也起着越来越重要的作用。此外,临床上较常进行的是BRCA 1/2基因检测,也可行多基因表达谱检测。
(二)鉴别诊断
1.乳腺囊性增生病 乳腺囊性增生病属于乳腺增生的一种,属于良性病变。乳腺癌与该病均可引起乳房腺体增厚和数个颗粒样、片块样结节,但后者质地不硬,不与皮肤及胸壁粘连,多有疼痛,突出表现为乳房胀痛和乳内肿块,症状常随月经周期变化,月经前期发生或加重,且一般无腋窝淋巴结肿大。
2.乳腺囊肿 乳腺囊肿分为乳房单纯囊肿和积乳囊肿。单纯囊肿好发于30~50岁的绝经前女性,无痛性的乳房肿块,多为单侧单发,边界清楚,表面光滑,可推动,与皮肤和深部组织不粘连。积乳囊肿多发于妊娠哺乳期,肿块多呈卵圆形,表面光滑,有囊性感,边界清楚,活动度大,与皮肤无粘连。
3.乳腺结核 乳腺结核多有其他结核病史且多为胸壁结核蔓延而来,临床表现为炎症性病变,可形成肿块,但见时大时小的变化,可溃破并流出干酪样脓液,检查时常发现有其他部位的结核病灶同时存在。
4.急性乳腺炎 急性乳腺炎多见于妇女产后,发病前常有乳头皲裂、乳头畸形、乳汁淤积等诱因,发作时伴有疼痛、发热等症状,但经消炎治疗后很快消退。
5.乳腺纤维腺瘤 乳腺纤维腺瘤好发于20~30岁年轻女性,乳房肿块明显,一般<3cm,边界清楚,无粘连,触之有滑动感,无痛,生长缓慢,但在妊娠时增大较快,腋窝淋巴结无肿大,且少有疼痛,但有恶变可能。
6.乳腺恶性淋巴瘤 乳腺恶性淋巴瘤好发于50~60岁女性,常单发,肿块常迅速增大,有时可占据整个乳房,呈结节状或分叶状,边界清楚,与皮肤及乳房等无粘连,腋窝淋巴结亦可同时受累。X线片常与其他恶性肿瘤不易区分,需经病理切片才能明确诊断。
(三)肿瘤分期
目前主要采用UICC/AJCC TNM分期标准(2017年第8版)。
(四)中医辨证
1.冲任失调证 临床表现:乳房肿块,多质地硬韧,粘连,表面不光滑,经事紊乱,经前期乳房胀痛或加剧,时有烘热汗出,腰背酸痛,烦劳体倦,盗汗口干,胸满气逆,舌质淡,苔薄或有裂纹,脉弦滑或细数。
2.肝气郁结证 临床表现:乳房肿块但皮色不变,经前乳房或少腹作胀,胸胁闷胀,情志抑郁,善太息,月经不调,症状随情绪变化而增减,舌质淡红,脉弦或弦细有力,关上尤甚。
3.脾虚痰凝证 临床表现:乳房肿块,多有粘连,出现单个或多个大小不等的肿核,质地柔软,推之可移,或按之凹陷,放手凸起,状若有气,或有褐色斑,形体肥胖,头身困重,口淡、口黏,腹胀便溏,舌苔白腻,脉弦滑。
4.热毒蕴结证 临床表现:乳房肿块红肿疼痛,增大迅速,溃烂疼痛,甚则血水淋漓,有恶臭,根脚紧束,发热,头痛,泛恶,口渴,臖核肿大,肛门灼痛,舌质红,舌苔黄,脉数或弦滑。
5.气血亏虚证 临床表现:乳中结块,推之不移,形体消瘦,心悸气短,面色淡白或萎黄,神疲乏力,头晕目眩,失眠健忘,唇甲色淡,舌质淡,脉弱或细。
6.肾虚毒瘀证 临床表现:乳房肿块,质硬且痛,皮色晦暗,肌肤甲错,面色黧黑,腰膝酸软,神疲乏力,眩晕耳鸣,口燥咽干,自汗盗汗,烦躁,失眠健忘,夜尿频多,舌质紫暗或有瘀点,苔薄白,脉沉弦。
【中西医治疗】
(一)中医治疗
1.辨证论治
(1)冲任失调证
治法:调摄冲任,软坚解毒。
代表方:二仙汤(《中医方剂临床手册》)加减。
常用药:仙茅、淫羊藿、当归、黄柏、知母、巴戟天、鳖甲等。
加减:腰部酸痛严重者,加肉苁蓉、鹿角霜、菟丝子、肉桂补益肾阳;乳房痛甚者,加乳香、延胡索、川楝子行气活血;潮热盗汗严重或伴随乳房肿块质硬、隐痛窜痛者,方中去仙茅、淫羊藿,加枸杞子、女贞子、玄参、麦冬、天花粉滋补肝肾之阴。
(2)肝气郁结证
治法:疏肝理气,解郁散结。
代表方:逍遥散(《太平惠民和剂局方》)加减。
常用药:柴胡、甘草、当归、白芍、茯苓、白术、生姜、薄荷、郁金、瓜蒌等。
加减:尿黄便秘者,加牡丹皮、栀子、大黄清泻肝胆;乳房胀痛明显者,加王不留行、延胡索化瘀止痛;胸胁隐痛不休,心烦,眩晕少寐者,加枸杞子、麦冬、生地黄、玄参滋阴安神。
(3)脾虚痰凝证
治法:健脾益气,化痰散结。
代表方:四君子汤(《太平惠民和剂局方》)合海藻玉壶汤(《外科正宗》)加减。前方以健脾益气为主,后方以化痰软坚为主。
常用药:人参、炒白术、茯苓、炙甘草、海藻、昆布、半夏、陈皮、青皮、连翘、贝母、当归等。
加减:纳差腹胀者,加焦山楂、鸡内金健脾理气;小便清长,大便稀溏者,加山药、莲子肉、白扁豆健脾化湿。
(4)热毒蕴结证
治法:清热解毒,化瘀散结。
代表方:五味消毒饮(《医宗金鉴》)加减。
常用药:金银花、蒲公英、紫花地丁、紫背天葵、桃仁、红花、蜂房、皂角刺等。
加减:尿赤便秘者,加大黄、厚朴、枳实通腑泄热;壮热口渴,头痛心烦者,加牡丹皮、生地黄、赤芍凉血解毒。
(5)气血亏虚证
治法:益气养血,扶正解毒。
代表方:归脾汤(《景岳全书》)加减。
常用药:黄芪、人参、白术、当归、茯苓、远志、枣仁、龙眼肉等。
加减:自汗易感者,重用黄芪,加防风、浮小麦益气固表止汗;乏力便溏者,当归减量,加薏苡仁、白扁豆健脾祛湿;畏寒肢肿者,加桂枝、肉桂、泽泻温阳利水。
(6)肾虚毒瘀证
治法:益肾解毒,化瘀止痛。
代表方:六味地黄丸(《小儿药证直诀》)加味。
常用药:熟地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、茯苓、泽泻、半枝莲、白花蛇舌草等。
加减:乳腺癌骨转移身痛者,加威灵仙、姜黄、桑枝、三七、鸡血藤活血祛风、行气止痛;晚期乳腺癌见消瘦萎靡,大骨肉脱,脉微者,可加人参、黄芪、冬虫夏草扶正固本。
2.辨病用药
(1)瓜蒌 味甘,性寒;归肺、胃、大肠经;功效清热涤痰,宽胸散结,润燥滑肠。《本草品汇精要(上)·草部中品之上》:“消结痰,散痈毒。”药理研究显示瓜蒌皮水提取物和瓜蒌多糖对乳腺癌MCF-7细胞有抑制增殖和诱导凋亡的作用。本品适用于乳腺癌痰热互结者,全瓜蒌9~15g,瓜蒌皮6~10g,瓜蒌实9~15g,打碎入煎。
(2)蒲公英 味苦、甘,性寒;归肝、胃经;功效清热解毒、消肿散结、利湿通淋。《本草衍义补遗·蒲公草(蒲公英)》:“化热毒,消恶肿结核。”药理研究显示蒲公英乙醇提取物主要成分为酚酸和类黄酮,可以通过激活错误蛋白反应过程,从而诱导三阴性乳腺癌细胞(MDAMB-231、MCF-7细胞)凋亡。本品适用于乳腺癌热毒蕴结者,常用剂量10~15g,入汤剂,外用适量。
(3)山慈菇 味甘、微辛,性凉;归肝、脾经;功效清热解毒、消痈散结。《本草拾遗·草部》:“主痈肿疮瘘,瘰疬结核。”药理研究显示复方山慈菇醇提取物可抑制人乳腺癌细胞体外增殖及裸鼠体内转移瘤生长。本品适用于乳腺癌痰热互结者,常用剂量3~9g,入汤剂。
(二)西医治疗
1.外科手术治疗 乳腺癌手术范围包括乳腺和腋窝淋巴结两部分,还包括乳房的修复与重建。TNM分期中0、I、Ⅱ期及部分Ⅲ期且无手术禁忌的患者,可直接行乳房切除手术。有保乳意愿、乳腺肿瘤可以完整切除、达到阴性切缘、并可获得良好美容效果、同时可接受术后辅助放疗的患者,可行保留乳房手术,但T4期乳腺癌是保乳手术的绝对禁忌证。ⅢB、ⅢC期乳腺癌应先给予全身治疗后再进行手术。小叶原位癌的类型及分期存在争议,需根据具体情况和患者意愿决定是否手术治疗。
处理腋窝淋巴结是浸润性乳腺癌标准手术中的一部分。前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy,SLNB)能够准确的进行乳腺癌腋窝淋巴结分期,对于临床检查腋窝淋巴结无明确转移的患者,进行SLNB后,淋巴结阴性的患者可以免除腋窝淋巴结清扫,以减少上肢水肿等并发症的发生;若SLNB阳性,可进行腋窝淋巴结清扫。
2.放射治疗
常用的乳腺癌放射治疗类型为术后辅助放疗和姑息性放疗。术前新辅助放疗和根治性放疗尚处于研究阶段。
术后辅助放疗适用于保乳术后和乳房切除术后。保乳术后放射治疗多为全乳放疗±瘤床加量。全乳放疗常规分割方案为50Gy/25次,常规大分割方案为40~42.5Gy/15~16次,常规瘤床加量剂量为10~16Gy/4~8次。乳房切除术后放疗多为胸壁+区域淋巴结放疗,目前推荐剂量为50Gy/25次。
姑息性放疗多用于远处转移的乳腺癌,如骨转移、脑转移、肝转移等,用以延长生存期,也可缓解脊髓压迫症、上腔静脉压迫综合征等并发症。姑息性放疗外照射剂量包括40Gy/20次、30Gy/10次、20Gy/5次和8Gy/1次等。
3.化学治疗
(1)新辅助化疗 适用于:①不可手术降期为可手术,临床分期为ⅢA(不含T3、N1、M0)、ⅢB、ⅢC。②期望降期保乳患者,临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA(仅T3、N1、M0)期,除了肿瘤大小以外,符合保乳手术的其他适应证;希望缩小肿块、降期保乳的患者也可考虑。③不可手术的隐匿性乳腺癌(隐匿性乳腺癌:腋窝淋巴结转移为首发症状,而乳房内未能找到原发灶的乳腺癌)。对于三阴性乳腺癌患者,铂类在新辅助治疗中具有重要地位;对于HER-2阳性乳腺癌,TCbHP、THP、AC-THP方案为指南推荐的常用方案。
(2)辅助化疗 应根据患者基本情况、肿瘤特点、治疗手段、风险和受益等来决定。
1)Ⅰ期的乳腺癌患者预后较好,目前不推荐辅助化疗。
2)Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌,低危患者可不化疗,高危(患者年龄<35岁、肿瘤直径>2cm、脉管瘤栓、HER-2阳性、ER/PR阴性等)患者可行辅助化疗。化疗方案多以蒽环类药物为主,如AC(多柔比星+环磷酰胺)、EC(表柔比星+环磷酰胺);也有蒽环类与紫杉类药物联合或序贯的方案,如TAC(多西他赛+多柔比星+环磷酰胺),AC→紫杉醇,AC→多西他赛,剂量密集型AC继以紫杉醇等。
(3)姑息性化疗 对于既往蒽环类术前/辅助化疗失败的复发转移性乳腺癌患者,通常优选紫杉类药物为基础的化疗药物;对于蒽环类和紫杉类术前/辅助化疗均失败的复发转移性乳腺癌患者,目前并无标准的化疗方案,可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、艾立布林、优替德隆、白蛋白紫杉醇、多柔比星脂质体等。
4.内分泌治疗 内分泌治疗指通过药物或内分泌腺体的切除(去势治疗)去除激素对肿瘤细胞的刺激,发挥抗肿瘤作用,适用于乳腺癌激素受体阳性患者。乳腺癌内分泌治疗常用药物包括:①绝经后患者的内分泌治疗推荐:芳香化酶抑制剂包括非甾体类(阿那曲唑和来曲唑)和甾体类(依西美坦)、ER调节剂(他莫昔芬和托瑞米芬)、ER下调剂(氟维司群)、孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)及大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。②绝经前患者内分泌治疗推荐:在卵巢功能抑制基础上(主要是使用促黄体素释放激素激动剂和手术去势),可参照绝经后乳腺癌处理。未行卵巢功能抑制的,可考虑ER调节剂(他莫昔芬和托瑞米芬)、孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)及大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。
5.靶向治疗
(1)人表皮生长因子受体2(HER-2)抑制剂 HER-2是乳腺癌靶向治疗的一个重要靶点,应当对所有乳腺浸润性癌进行HER-2状态检测。HER-2抑制剂包括抗HER-2单抗如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗,HER-2相关TKI如吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼,以及抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)如T-DM1、DS-8201。
(2)其他靶向药物 BRCA 1/2胚系突变患者可以接受奥拉帕利治疗。此外还有PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂等。
6.免疫治疗 既往乳腺癌被认为是免疫沉默的肿瘤,近年来大量研究显示一部分乳腺癌能够刺激免疫系统。三阴性乳腺癌常见TP53缺失及体细胞拷贝数突变,相对其他类型乳腺癌有较强的免疫原性。目前最成功的免疫治疗药物是PD-1/PD-L1抑制剂。PD-L1在乳腺癌中的表达随着分期和分子亚型不同而变化,在三阴性乳腺癌中表达最高,其次是HER-2阳性亚型,晚期转移性乳腺癌表达比早期较低。此外还有T细胞嵌合抗原受体(CAR-T)疗法、肿瘤疫苗、过继细胞治疗等,但疗效尚未明确。
【中西医结合治疗模式】
外科手术治疗是乳腺癌的主要治疗手段。但单一手术治疗已不能提高治愈率,综合治疗可以发挥更大的作用。
1.中西医协同治疗 乳腺癌中西医协同治疗时期,中医治疗以扶正补虚、调理冲任为主,兼理气化痰、祛瘀解毒,同时在不同西医治疗阶段进行中医减毒治疗以缓解治疗相关不良反应。①乳腺癌围手术期运用益气活血、利水消肿、健脾和胃等治法,促进乳腺癌术后上肢淋巴液正常循环、皮下积液消散和胃肠道功能恢复。②化疗期运用和胃降逆、温阳益气、疏肝益肾等治法协同增强化疗效果,减轻恶心呕吐、疲乏抑郁等反应。③放疗期间运用养阴益气、清肺化痰等治法防治放射性皮炎、放射性肺炎等。④内分泌治疗期运用滋补肝肾、活血化瘀等治法防治内分泌药物相关不良反应。
2.中医防变治疗 中医防变适用于Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌手术后无需辅助治疗或已完成辅助治疗的随访期,治疗以扶正补虚、调理冲任为主,兼理气、活血、化痰、解毒,同时结合辨证论治,防止复发转移。
3.中医姑息治疗 中医姑息治疗适用于Ⅳ期乳腺癌西医治疗后疾病稳定的带瘤患者,治疗原则是理气化痰、祛瘀解毒与兼益气养血、补益肝肾并重,同时结合辨证论治,延缓疾病进展,提高生存质量,延长生存时间。
【预防调护】
(一)预防
1.一级预防措施 调整好生活节奏,增强体育锻炼,保持心情舒畅,改变不良的生活习惯;保证膳食均衡,尽量摄入新鲜的食物,限制膏粱厚味、炙爆煎熏食物的摄入,“谨和五味”;提倡母乳喂养,建议哺乳6个月以上;更年期长期服用雌激素可能增加乳腺癌的危险性,尽量避免外来性雌激素的应用。
2.二级预防措施 超重的女性、家中有乳腺病家族史或40岁以上未孕者,每年应做一次体检和早期乳腺癌筛查;积极治疗癌前病变(如乳腺不典型增生)可显著降低乳腺癌的发生,发现乳房有硬块或疼痛时应注意及时就医检查;定期复查乳腺超声和X线摄影有助于早期发现乳腺癌。
3.随访 定期复查:①临床体检、乳腺超声、血常规、血生化、乳腺癌标志物的检测、腹部超声、妇科超声:最初2年每3个月一次,其后3年每6个月一次,5年后每年一次。②乳腺X线摄影、胸片或胸部CT:每年一次。③乳腺MRI:接受保乳手术,或其他影像学不能明确乳腺部位病灶时,每年一次。④骨扫描:存在腋窝淋巴结转移4个以上等高危因素或怀疑骨转移的患者,每年一次。⑤骨密度检测:绝经前使用GnRHa/绝经后使用芳香化酶抑制剂的患者,每6~12个月一次。
(二)调护
相比其他恶性肿瘤,乳腺癌患者更应重视心理调护,保持健康乐观心态与良好的社会精神状态,适当体育锻炼,可采用中医八段锦、太极拳、五禽戏等形神俱调的运动方式。
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