摘要
恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是一种好发于皮肤和黏膜，由于神经嵴黑色素细胞恶变产生的一种高度恶性肿瘤，简称恶黑。临床以色素痣棕色至黑色不等，深浅不一，色泽...
恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是一种好发于皮肤和黏膜，由于神经嵴黑色素细胞恶变产生的一种高度恶性肿瘤，简称恶黑。临床以色素痣棕色至黑色不等，深浅不一，色泽不均，边缘不规则，逐渐扩大，隆起成结节、斑块或肿块，甚至溃破、出血为主要表现。
恶性黑色素瘤是仅次于基底细胞癌和鳞状细胞癌的第三大常见皮肤恶性肿瘤，是皮肤恶性肿瘤导致死亡的主要原因。国际癌症研究机构(IARC)发布的最新全球癌症数据显示，2020年皮肤黑色素瘤新发病例约32万，呈现明显的地域和人种差异。2022年发布的《中国皮肤黑色素瘤疾病负担研究》报告显示，1990至2019年，中国MM患病率上升了7.19%，发病率上升了1.30%。恶黑预后多数较差，Ⅳ期的恶黑患者5年生存率不到10%。
传统中医典籍中无“恶性黑色素瘤”病名，但类似症状描述见于“脱疽”“黑子”“黑疔”“翻花”“恶疮”“失荣”等范畴。如“疽者，上之皮夭以坚，上如牛领之皮。”（《灵枢·痈疽》）“黑子，痣名也。此肾中浊气混滞于阳，阳气收束，结成黑子，坚而不散。”（《外科正宗·黑子》）
【中医病因病机】
恶性黑色素瘤的发生多是因先天不足、外邪侵袭、情志不遂等多因复合造成郁邪阻滞，日久为虚，致使肺脾肾功能失调，虚损日久而化生病理产物，痰湿内生，瘀血内阻，寒痰瘀毒胶结。虚郁之体导致病理浊邪搏结，终成癌毒发为本病。
（一）病因
1.先天不足 恶性黑色素瘤多为黑痣恶变所致（占60%），部分黑痣为先天存在，先天禀赋不足，脏腑功能衰弱，黑痣更易生变发为本病。
2.六淫侵袭 风、热、暑、湿、燥、火外邪侵袭肌肤，久而毒郁脏腑，进而导致脏腑虚损，无力推动气血运行，最终导致气滞血瘀，寒痰湿毒胶结，积久而发为本病。《诸病源候论·黑痣候》谓：“黑痣者，风邪搏于血气，变化所生也。”
3.六郁致癌 忧思恼怒易致气郁，血行不畅，气血郁结则会相继产生湿郁、痰郁、食郁、火郁，严重影响脏腑功能。如《医学正传·郁证》言：“又气郁而湿滞，湿滞而成热，热郁而成痰，痰滞而血不行，血滞而食不消化，此六者皆相因而为病者也。”郁结日久蕴成热毒，内损脏腑，灼伤阴液，致经络阻塞或血热搏结，可酿成癌毒；“诸气膹郁，皆属于肺”，肺因郁致虚，宣发失常，最终玄府闭塞，无力将毒邪从皮毛排出，加之气滞血瘀，痰湿邪毒胶结瘀滞于体表发为本病。
4.正气虚损 年老体虚或久病不愈，正气亏虚，致外邪更易入侵，肺脾肾功能失调，则水液运化失司致湿聚痰凝，气血运行不调致气滞血瘀，痰瘀互结，癌毒内生，日久形成肿块。《诸病源候论·黑痣候》谓：“夫人血气充盛，则皮肤润悦，不生疵瘕，若虚损则黑痣变生。”
（二）病机
本病的基本病机为六郁致虚，痰浊瘀毒胶结于皮毛或黏膜。病性多为本虚标实，以肺脾肾虚弱为本，“气、血、痰、湿、食、火”六郁造成痰瘀毒蕴结皮肤为标。两者相互影响，因郁致虚，因虚益郁。疾病初期以痰浊、血瘀、癌毒等邪实为主，中期正气受损兼有邪实，晚期正气衰弱，以脾肾两虚为主。
病位在皮毛与膜，与肺脾肾关系密切，涉及肝。因六郁致脏腑虚弱，肾为先天之本，主一身之阳；脾主四肢肌肉，为后天之本；脾肾不足则皮肤肌肉失养。肺主皮毛，肺郁致宣发肃降功能失常，导致局部的经络不通，癌毒更易蓄积于皮肤。又由于肝主疏泄，调畅气机，肝失疏泄，会进一步加重六郁的病理状态。具体恶黑病位与脏腑联系：脾主四肢肌肉，故肢端恶黑可以从脾来论治；原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、口鼻咽等部位的恶黑皆为足少阴肾经脉循行之地，这类黏膜恶黑可以从肾为核心来论治；而皮毛为肺之所主，故皮肤恶黑可以从肺为核心来论治。
【西医病因病理】
（一）病因
恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚，可能与以下因素有关。
1.黑痣恶变 黑痣恶变为恶黑常见病因，其主要特征为痣呈杂色，即在粉红色的基础上，同时伴有红色、棕褐色和黑色。直径＞5mm，边界不光整，局部刺痒或外观呈橘皮样有渗出。大型先天性痣，超过2cm者恶变危险性增高。凡有以上表现者应引起注意。
2.日光照射 有学者认为白人的恶性黑色素瘤发病率明显高于黑人，原因是白人的黑色素细胞受紫外线作用而易致恶变，而黑人的黑色皮肤保护了黑色素细胞免受紫外线照射而减少其发病。不同纬度居民发病率的差异，也是紫外线致病的又一佐证。
3.遗传因素 国外研究资料表明，有家族史的人群中发病率比无家族史者高1.7倍，证明该病与遗传因素有关。大多数恶黑的遗传学和信号转导与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K/AKT/PTEN信号通路的激活密切相关。
4.内分泌因素 内分泌因素对恶性黑色素瘤的发生、发展有一定影响，近年来发现恶性黑色素瘤细胞内存在雌激素受体，但雌激素对该病的确切影响还存在争议。
5.痣发育不良综合征 这是一种常染色体遗传病，患此症者周身布满大、扁、平、外形不整、菲薄、颜色不一的痣，其中的一个或几个在多数患者衍生为恶性黑色素瘤。有此综合征，但无遗传倾向者，亦应密切观察，警惕恶性黑色素瘤的出现。
6.局部外伤 对于先前存在的黑痣，外伤及不良刺激也是导致恶变的因素。
（二）病理
1.好发部位 在亚洲、非洲和西班牙裔患者中，原发于肢端的黑色素瘤约占50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位；原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤占20%～30%。而对于白种人来说，原发于皮肤的黑色素瘤约占90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；原发于肢端、黏膜的黑色素瘤分别只占5%、1%。
2.大体病理形态 表皮和真皮内可见较多分散或巢状分布的黑素瘤细胞，沿水平和垂直方向扩展，深达真皮和皮下。黑素瘤细胞呈异型性，细胞大小、形态不一，胞核大，可见到核分裂及明显核仁，胞质内可含有色素颗粒，对多巴和酪氨酸酶呈强阳性反应。黑素瘤细胞形态可呈多样性，以梭形细胞和上皮样细胞为主。
3.组织学类型 最常见的4种组织学类型为表浅播散型、恶性雀斑型、肢端雀斑型和结节型；少见组织学类型包含促结缔组织增生性黑色素瘤、起源于蓝痣的黑色素瘤、起源于巨大先天性痣的黑色素瘤、儿童黑色素瘤、痣样黑色素瘤。
【诊断】
（一）诊断要点
1.临床表现 黑色素瘤好发于皮肤，因此视诊是早期诊断的最简便手段。原发病变、受累部位和区域淋巴结的视诊和触诊是黑色素瘤初步诊断的常用手段。症状：皮肤黑色素瘤多由痣发展而来，痣的早期恶变症状可总结为ABCDE法则。
A 非对称(asymmetry)：色素痣的一半与另一半看起来不对称。
B 边缘不规则(border irregularity)：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣边缘是整齐的圆形或椭圆形轮廓。
C 颜色改变(color variation)：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。
D 直径(diameter)：色素痣直径＞6mm或色素痣明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，对直径＞1cm的色素痣最好做活检评估。
E 隆起(elevation)：一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。
同样的，甲下黑色素瘤的临床大体特征也有ABCDEF法则，其含义如下。
A 代表年龄较大的成年人或老年人(age)，亚洲人和非裔美国人好发(Asian or African-American race)。
B 代表纵向黑甲条带颜色从棕色到黑色，宽度＞3mm(brown to black)。
C 代表甲的改变或病甲经过充分治疗缺乏改善(change)。
D 代表指/趾端最常受累顺序，依次为大拇指＞大踇趾＞示指，单指/趾受累＞多指/趾受累(digit)。
E 代表病变扩展(extension)。
F 代表有个人或家族发育不良痣及黑色素瘤病史(family history)。
2.皮肤镜检查 皮肤镜检查对于相当多的黑色素瘤有诊断价值，可表现为不对称、色素不均匀、不规则条纹/小点/球、污斑及蓝白幕等。
3.实验室检查 恶黑尚无特异的血清肿瘤标志物，目前不推荐肿瘤标志物检查。此外，尽管乳酸脱氢酶并非检测转移的敏感指标，但能提示预后。
4.影像学检查
(1)超声检查 临床怀疑区域淋巴结转移时，首选淋巴结超声检查，可观察淋巴结的结构和血流分布，淋巴结转移的超声特征性表现为淋巴结呈类圆形，髓质消失，边缘型血流。
(2)全身骨扫描、MRI或CT检查 有助于判断患者有无远处转移，以及协助术前评估。如原发灶侵犯较深，局部应行CT、MRI检查。
(3)PET-CT PET-CT是一种更容易发现亚临床转移灶的检查方法。大多数检查者认为对于早期局限期的黑色素瘤，用PET-CT发现转移病灶并不敏感，受益率低。对于Ⅲ期患者，PET-CT扫描更有用，可以帮助鉴别CT无法明确诊断的病变，以及常规CT扫描无法显示的部位（比如四肢）。
5.病理学诊断
(1)组织病理学检查 组织病理学检查是确诊恶性黑色素瘤的最主要手段，皮肤黑色素瘤的组织标本来源包括切除活检、切取活检和环钻活检，一般不采取削刮和穿刺活检。
(2)分子病理检测 常用的黑色素细胞特征性免疫组化标志物包括S-100、Sox-10、Melan-A、HMB45、Tyrosinase、MITF等。其中S-100敏感度最高，是黑色素瘤的过筛指标；但其特异度较差，一般不能用作黑色素瘤的确定指标。Melan-A、HMB45和Tyrosinase等特异度较高，但肿瘤性黑色素细胞可以出现表达异常，敏感度不一，因此建议在需要进行鉴别诊断时需同时选用2～3个上述标记物，再加上S-100，以提高黑色素瘤的检出率。此外，建议所有恶性黑色素瘤患者均做基因检测，目前成熟的靶点是BRAF、CKIT和NRAS，基因检测结果与分子分型、治疗及预后相关。
（二）鉴别诊断
1.基底细胞癌 基底细胞癌是上皮细胞的恶性肿瘤。由表皮的基底层向深部浸润，癌巢周围为一层柱状或立方形细胞。癌细胞染色深，无一定排列，癌细胞内可含黑色素。
2.脂溢性角化病 病灶呈乳头瘤增生，表皮下界限清楚，角化不完全，粒层先增厚，后变薄甚或消失，增生的表皮细胞内可有少量或较多的黑色素。
3.结构不良痣 结构不良痣属于恶性黑色素瘤的癌前病变。患者常有恶性黑色素瘤的家族史，该痣主要特征是色杂，粉红色基础上伴有红色、棕褐色或黑色，直径＞6mm，界不光整，全身痣数目常＞100个。
（三）肿瘤分期
采用AJCC第8版TNM分期标准。
（四）中医辨证
1.热毒炽盛证 临床表现：常见于发病初期，肿块乌黑，或红肿，周围瘙痒，灼热疼痛，糜烂渗液，可伴身热口渴，口干口苦，大便干结，小便黄赤，舌质红，苔黄腻，脉滑数。
2.气滞血瘀证 临床表现：常见于发病初期，肿块坚硬，凹凸不平，疼痛明显，夜间加重，胸胁胀满，嗳气吞酸，纳呆腹胀，舌质暗，有瘀点瘀斑，苔薄白，脉沉细或涩。
3.痰湿蕴结证 临床表现：常见于发病中期，肿块呈结节隆起，质地较硬，按之略痛，或有少量破溃渗液伴瘙痒，常伴有肢体困倦，胸闷咳喘，恶心纳差，舌质淡，舌体胖，苔厚腻，脉濡缓。
4.阴寒凝结证 临床表现：常见于发病中期，肿块酸楚疼痛，肿块皮色不变，受寒加重，压痛不明显，舌淡，苔薄白，脉细沉迟。
5.脾肾两虚证 临床表现：常见于发病晚期，肿块局部破溃，流液清稀，神倦乏力，形寒肢冷，口淡纳呆，便溏溲清，舌质淡，舌体胖边有齿痕，苔白滑腻，脉沉细。
【中西医治疗】
（一）中医治疗
1.辨证论治
(1)热毒炽盛证
治法：清热解毒，活血消肿。
代表方：五味消毒饮（《医宗金鉴》）合仙方活命饮（《校注妇人良方》）加减。前方以清热解毒为主，后方以消散活血为主。
常用药：金银花、蒲公英、野菊花、紫花地丁、紫背天葵、白芷、防风、皂角刺、浙贝母、天花粉、乳香、没药、赤芍等。
加减：肿块溃烂流血不止者，加地榆炭、仙鹤草、蒲黄炭收敛止血；肿块流污黄水，苔厚腻者，加茵陈、薏苡仁、苍术、车前草利水渗湿；热象明显者，加白花蛇舌草、半枝莲、重楼清热解毒；大便干结者，加火麻仁、酒大黄泄热通腑。
(2)气滞血瘀证
治法：活血化瘀，理气止痛。
代表方：柴胡疏肝散（《证治准绳》）合桃红四物汤（《医宗金鉴》）加减。前方以疏肝行气为主，后方以活血祛瘀为主。
常用药：赤芍、川芎、羌活、柴胡、香附、秦艽、桃仁、红花、生地黄、当归、五灵脂、牛膝、地龙等。
加减：体倦乏力明显者，加党参、黄芪补中益气；心悸多梦，头晕兼血虚者，加熟地黄、阿胶养血滋阴。
(3)痰湿蕴结证
治法：燥湿理气，除痰散结。
代表方：二陈汤（《太平惠民和剂局方》）合海藻玉壶汤（《外科正宗》）。前方以燥湿化痰为主，后方以软坚散结为主。
常用药：陈皮、清半夏、海藻、昆布、浙贝母、茯苓、苍术、青皮、厚朴、泽泻、山慈菇、甘草等。
加减：胸腹满闷，纳呆腹胀者，加白术、山药、枳壳健运中焦；肿块隐痛或溃疡流黄水者，加夏枯草、重楼、薏苡仁清热利湿；兼有血瘀者，加丹参、桃仁、三七、生山楂活血化瘀；咳痰多者，加胆南星、瓜蒌化痰止咳。
(4)阴寒凝结证
治法：温阳开凝，通络化滞。
代表方：阳和汤（《外科证治全生集》）加减。
常用药：熟地黄、生麻黄、白芥子、姜炭、肉桂、鹿角霜、生甘草、补骨脂、蜂房等。
加减：瘀肿甚者，加三七、桃仁、红花活血消肿；纳差食少者，加山楂、神曲、麦芽健脾和胃助运；湿浊阻滞脾胃者，加藿香、佩兰芳香化湿。
(5)脾肾两虚证
治法：温肾健脾，补阳扶正。
代表方：四君子汤（《太平惠民和剂局方》）合金匮肾气丸（《金匮要略》）。前方以益气健脾为主，后方以补肾助阳为主。
常用药：党参、白术、熟地黄、山药、山茱萸、泽泻、茯苓、菟丝子、白花蛇舌草、制附子、肉桂、炙甘草等。
加减：肿块破溃，流液不止者，加地榆炭、仙鹤草、蒲黄炭收敛固涩；余毒未清者，加山慈菇、半枝莲、龙葵清热解毒；恶心纳差，肢体困倦者，加益智仁、豆蔻、渗湿健脾。
2.辨病用药
(1)白花蛇舌草 味微苦、甘，性寒；归胃、大肠、小肠经；功效清热解毒，利湿通淋。《泉州本草》中记录白花蛇舌草可治疗痈疽疮疡、瘰疬，具有清热散瘀，消痈解毒作用。药理研究显示白花蛇舌草总黄酮能有效抑制黑色素瘤增殖，诱导细胞凋亡。本品可用于恶性黑色素瘤热毒炽盛者，常用剂量15～30g，入汤剂。
(2)姜黄 味辛、苦，性温；归脾、肝经；功效活血，行气，通经，止痛。《新修本草》记载其能“除风热，消痈肿，功力烈于郁金，则正以入血泄散，故痈疡之坚肿可消”。药理研究显示姜黄素可抑制黑素瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。本品可用于恶性黑色素瘤阴寒凝结者，常用剂量3～10g，入汤剂。
(3)龙葵 味苦微甜，性寒，有小毒；归肺、肝、胃经；功效清热解毒，活血消肿。《本草纲目》记载龙葵可治疗诸疮恶肿。药理研究显示龙葵碱具有抑制恶性黑色素瘤细胞的迁移和侵袭能力，可诱导恶黑细胞凋亡。本品适用于恶性黑色素瘤热毒炽盛兼血瘀者，常用剂量9～30g，入汤剂。
（二）西医治疗
1.手术治疗 早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快做原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘是根据病理报告中的肿瘤浸润深度（Breslow厚度）来决定的：①病灶厚度≤1.0mm时，安全切缘为0.5～1cm。②厚度在1.01～2mm时，安全切缘为1～2cm。③厚度在2.01～4mm时，安全切缘为2cm。④当厚度＞4mm时，安全切缘为2cm。对于活检病理未能报告明确深度，或病灶巨大的患者，可考虑直接扩大切除2cm。特殊部位黑色素瘤的手术切缘可根据患者具体的原发病灶解剖结构和功能对切缘进行调整。颜面部黑色素瘤外科完整切除即可，不硬性要求切缘范围。肢端型黑色素瘤完整切除术后，一般根据病理分期决定扩切范围。
2.放射治疗 一般认为黑色素瘤对放射治疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。放疗包括：不能耐受手术、手术切缘阳性但是无法行第二次手术患者的原发病灶根治性放疗；原发灶切除安全边缘不足，但无法再次扩大切除手术患者的原发灶局部术后辅助放疗；淋巴结清扫术后辅助、脑和骨转移的姑息放疗以及小型或中型脉络膜黑色素瘤的治疗。
3.化学治疗 传统的细胞毒性药物，包括达卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺、福莫司汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等。DTIC是治疗恶黑的主要化疗药物，单药有效率15%～20%，中位缓解期4个月。DTIC的类似物替莫唑胺具有可透过血-脑脊液屏障、口服等优势，疗效与DTIC类似，可预防脑转移出现。亚硝脲类药的有效率为10%～20%，顺铂为10%～15%，紫杉醇为15%。两药联合方案有效率为20%～30%，三药联合方案可达30%～40%，缓解期6个月左右。
4.靶向治疗 近年来恶黑在靶向药物治疗方面取得显著进步，使人们看到了恶黑治疗的希望。目前国内上市的黑色素瘤靶向药物主要包括：BRAF抑制剂（维莫非尼、达拉非尼）、MEK抑制剂（曲美替尼）、KIT抑制剂（伊马替尼、尼洛替尼）。其他靶向药物治疗方案包括NTRK1、NTRK2、NTRK3抑制剂(larotrectinib、entrectinib)、ALK、ROS1抑制剂(crizotinib，entrectinib)。
5.免疫治疗 黑色素瘤是一种免疫原性肿瘤，近年来在其发生的分子机制和信号通路方面取得了显著进展，目前国内获批的黑色素瘤免疫治疗药物主要包括PD-1单抗（帕博利珠单抗、特瑞普利单抗）。其他免疫治疗药物包括纳武利尤单抗，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗等。
【中西医结合治疗模式】
外科手术治疗是早期恶黑的主要治疗手段。但单一手术治疗已不能提高治愈率，综合治疗可以发挥更大的作用。
1.中西医协同治疗 恶性黑色素瘤中西医协同治疗时期，中医治疗以开郁补虚为主，兼化湿祛瘀、清热解毒或温阳解毒，同时根据不同西医治疗手段进行中医减毒治疗以缓解相关症状。①恶性黑色素瘤围手术期运用健脾补肾、益气养血等治法，促进恶黑术后正气恢复。②化疗期运用健脾和胃、降逆止呕、益气养血等治法以协同增强化疗效果、减轻毒副反应。③放疗期间运用益气养阴、清热解毒等治法以协同增敏减毒。④靶向或免疫治疗期可以运用补肺健脾、滋补肝肾、调气活血等法促进阴阳平复、气血和顺，预防药物产生的副反应等。
2.中医防变治疗 中医防变治疗适用于Ⅰ～Ⅳ期恶性黑色素瘤患者术后辅助治疗结束后的随诊期，基本治法以开郁补虚为主，兼化湿、祛瘀、解毒，同时结合辨证论治，以期降低复发转移风险。
3.中医姑息治疗 中医姑息治疗适用于Ⅲ～Ⅳ期恶性黑色素瘤患者经西医治疗后病情稳定的带瘤生存期，基本治法以化湿、祛瘀、解毒与补益脾肾并重，同时结合辨证论治，以提高生存质量、延长生存期。
【预防调护】
（一）预防
加强对一般群众和专业人员的教育，特别是对那些高危人群的防癌宣教，是提高三早（即早发现、早诊断、早治疗）的关键，对于提高恶性黑色素瘤的治愈率和降低死亡率至关重要。
1.避免过度日光暴晒和紫外线、X线等各种射线照射，加强对职业性毒害的高风险人群的普查。
2.避免长期接触煤焦油物质和化学致癌物。
3.提高医患对恶性黑色素瘤的警惕性，特别是对早期恶性黑色素瘤及癌前病变的识别能力。
4.平时多食新鲜蔬菜、水果，节制烟酒，控制情绪，加强体育锻炼。
（二）调护
在调护方面，注意生活、饮食等方面的调摄，对于提高恶性黑色素瘤的疗效有非常积极的意义。
1.生活护理 适度的康复运动可以增强机体的免疫功能。对于晚期黑色素瘤患者，应理解患者及家属的焦虑心态，积极引导，常常安慰，把患者的消极心理转化为积极心理，通过让其享有安全感、舒适感而减少抑郁与焦虑。生活环境舒适，生活习惯要改善，杜绝吸烟喝酒等不良嗜好。
2.饮食调理 均衡饮食，做到荤素搭配。
(1)手术后饮食 恶黑术后，耗气伤血，可多食补气养血之品，如大枣、龙眼、山药、粳米、豆类等。
(2)化疗中饮食 化疗药物多伤及脾胃，饮食应以清淡、易消化为宜，可选用新鲜蔬菜，如白菜、菠菜等，适当进食一些高蛋白的食物，如鱼、鸡肉、豆制品等，以增强营养。
(3)肿瘤非常时期的饮食 即手术后的1年内，或肿瘤的进展期，应注意忌口。忌口食物如大虾、螃蟹及无鳞鱼（如鳝鱼）等。对于应该忌口的食物，应该尽量少吃或不吃，以减少肿瘤的复发和转移的机会。
恶性黑色素瘤是仅次于基底细胞癌和鳞状细胞癌的第三大常见皮肤恶性肿瘤，是皮肤恶性肿瘤导致死亡的主要原因。国际癌症研究机构(IARC)发布的最新全球癌症数据显示，2020年皮肤黑色素瘤新发病例约32万，呈现明显的地域和人种差异。2022年发布的《中国皮肤黑色素瘤疾病负担研究》报告显示，1990至2019年，中国MM患病率上升了7.19%，发病率上升了1.30%。恶黑预后多数较差，Ⅳ期的恶黑患者5年生存率不到10%。
传统中医典籍中无“恶性黑色素瘤”病名，但类似症状描述见于“脱疽”“黑子”“黑疔”“翻花”“恶疮”“失荣”等范畴。如“疽者，上之皮夭以坚，上如牛领之皮。”（《灵枢·痈疽》）“黑子，痣名也。此肾中浊气混滞于阳，阳气收束，结成黑子，坚而不散。”（《外科正宗·黑子》）
【中医病因病机】
恶性黑色素瘤的发生多是因先天不足、外邪侵袭、情志不遂等多因复合造成郁邪阻滞，日久为虚，致使肺脾肾功能失调，虚损日久而化生病理产物，痰湿内生，瘀血内阻，寒痰瘀毒胶结。虚郁之体导致病理浊邪搏结，终成癌毒发为本病。
（一）病因
1.先天不足 恶性黑色素瘤多为黑痣恶变所致（占60%），部分黑痣为先天存在，先天禀赋不足，脏腑功能衰弱，黑痣更易生变发为本病。
2.六淫侵袭 风、热、暑、湿、燥、火外邪侵袭肌肤，久而毒郁脏腑，进而导致脏腑虚损，无力推动气血运行，最终导致气滞血瘀，寒痰湿毒胶结，积久而发为本病。《诸病源候论·黑痣候》谓：“黑痣者，风邪搏于血气，变化所生也。”
3.六郁致癌 忧思恼怒易致气郁，血行不畅，气血郁结则会相继产生湿郁、痰郁、食郁、火郁，严重影响脏腑功能。如《医学正传·郁证》言：“又气郁而湿滞，湿滞而成热，热郁而成痰，痰滞而血不行，血滞而食不消化，此六者皆相因而为病者也。”郁结日久蕴成热毒，内损脏腑，灼伤阴液，致经络阻塞或血热搏结，可酿成癌毒；“诸气膹郁，皆属于肺”，肺因郁致虚，宣发失常，最终玄府闭塞，无力将毒邪从皮毛排出，加之气滞血瘀，痰湿邪毒胶结瘀滞于体表发为本病。
4.正气虚损 年老体虚或久病不愈，正气亏虚，致外邪更易入侵，肺脾肾功能失调，则水液运化失司致湿聚痰凝，气血运行不调致气滞血瘀，痰瘀互结，癌毒内生，日久形成肿块。《诸病源候论·黑痣候》谓：“夫人血气充盛，则皮肤润悦，不生疵瘕，若虚损则黑痣变生。”
（二）病机
本病的基本病机为六郁致虚，痰浊瘀毒胶结于皮毛或黏膜。病性多为本虚标实，以肺脾肾虚弱为本，“气、血、痰、湿、食、火”六郁造成痰瘀毒蕴结皮肤为标。两者相互影响，因郁致虚，因虚益郁。疾病初期以痰浊、血瘀、癌毒等邪实为主，中期正气受损兼有邪实，晚期正气衰弱，以脾肾两虚为主。
病位在皮毛与膜，与肺脾肾关系密切，涉及肝。因六郁致脏腑虚弱，肾为先天之本，主一身之阳；脾主四肢肌肉，为后天之本；脾肾不足则皮肤肌肉失养。肺主皮毛，肺郁致宣发肃降功能失常，导致局部的经络不通，癌毒更易蓄积于皮肤。又由于肝主疏泄，调畅气机，肝失疏泄，会进一步加重六郁的病理状态。具体恶黑病位与脏腑联系：脾主四肢肌肉，故肢端恶黑可以从脾来论治；原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、口鼻咽等部位的恶黑皆为足少阴肾经脉循行之地，这类黏膜恶黑可以从肾为核心来论治；而皮毛为肺之所主，故皮肤恶黑可以从肺为核心来论治。
【西医病因病理】
（一）病因
恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚，可能与以下因素有关。
1.黑痣恶变 黑痣恶变为恶黑常见病因，其主要特征为痣呈杂色，即在粉红色的基础上，同时伴有红色、棕褐色和黑色。直径＞5mm，边界不光整，局部刺痒或外观呈橘皮样有渗出。大型先天性痣，超过2cm者恶变危险性增高。凡有以上表现者应引起注意。
2.日光照射 有学者认为白人的恶性黑色素瘤发病率明显高于黑人，原因是白人的黑色素细胞受紫外线作用而易致恶变，而黑人的黑色皮肤保护了黑色素细胞免受紫外线照射而减少其发病。不同纬度居民发病率的差异，也是紫外线致病的又一佐证。
3.遗传因素 国外研究资料表明，有家族史的人群中发病率比无家族史者高1.7倍，证明该病与遗传因素有关。大多数恶黑的遗传学和信号转导与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K/AKT/PTEN信号通路的激活密切相关。
4.内分泌因素 内分泌因素对恶性黑色素瘤的发生、发展有一定影响，近年来发现恶性黑色素瘤细胞内存在雌激素受体，但雌激素对该病的确切影响还存在争议。
5.痣发育不良综合征 这是一种常染色体遗传病，患此症者周身布满大、扁、平、外形不整、菲薄、颜色不一的痣，其中的一个或几个在多数患者衍生为恶性黑色素瘤。有此综合征，但无遗传倾向者，亦应密切观察，警惕恶性黑色素瘤的出现。
6.局部外伤 对于先前存在的黑痣，外伤及不良刺激也是导致恶变的因素。
（二）病理
1.好发部位 在亚洲、非洲和西班牙裔患者中，原发于肢端的黑色素瘤约占50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位；原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤占20%～30%。而对于白种人来说，原发于皮肤的黑色素瘤约占90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；原发于肢端、黏膜的黑色素瘤分别只占5%、1%。
2.大体病理形态 表皮和真皮内可见较多分散或巢状分布的黑素瘤细胞，沿水平和垂直方向扩展，深达真皮和皮下。黑素瘤细胞呈异型性，细胞大小、形态不一，胞核大，可见到核分裂及明显核仁，胞质内可含有色素颗粒，对多巴和酪氨酸酶呈强阳性反应。黑素瘤细胞形态可呈多样性，以梭形细胞和上皮样细胞为主。
3.组织学类型 最常见的4种组织学类型为表浅播散型、恶性雀斑型、肢端雀斑型和结节型；少见组织学类型包含促结缔组织增生性黑色素瘤、起源于蓝痣的黑色素瘤、起源于巨大先天性痣的黑色素瘤、儿童黑色素瘤、痣样黑色素瘤。
【诊断】
（一）诊断要点
1.临床表现 黑色素瘤好发于皮肤，因此视诊是早期诊断的最简便手段。原发病变、受累部位和区域淋巴结的视诊和触诊是黑色素瘤初步诊断的常用手段。症状：皮肤黑色素瘤多由痣发展而来，痣的早期恶变症状可总结为ABCDE法则。
A 非对称(asymmetry)：色素痣的一半与另一半看起来不对称。
B 边缘不规则(border irregularity)：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣边缘是整齐的圆形或椭圆形轮廓。
C 颜色改变(color variation)：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。
D 直径(diameter)：色素痣直径＞6mm或色素痣明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，对直径＞1cm的色素痣最好做活检评估。
E 隆起(elevation)：一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。
同样的，甲下黑色素瘤的临床大体特征也有ABCDEF法则，其含义如下。
A 代表年龄较大的成年人或老年人(age)，亚洲人和非裔美国人好发(Asian or African-American race)。
B 代表纵向黑甲条带颜色从棕色到黑色，宽度＞3mm(brown to black)。
C 代表甲的改变或病甲经过充分治疗缺乏改善(change)。
D 代表指/趾端最常受累顺序，依次为大拇指＞大踇趾＞示指，单指/趾受累＞多指/趾受累(digit)。
E 代表病变扩展(extension)。
F 代表有个人或家族发育不良痣及黑色素瘤病史(family history)。
2.皮肤镜检查 皮肤镜检查对于相当多的黑色素瘤有诊断价值，可表现为不对称、色素不均匀、不规则条纹/小点/球、污斑及蓝白幕等。
3.实验室检查 恶黑尚无特异的血清肿瘤标志物，目前不推荐肿瘤标志物检查。此外，尽管乳酸脱氢酶并非检测转移的敏感指标，但能提示预后。
4.影像学检查
(1)超声检查 临床怀疑区域淋巴结转移时，首选淋巴结超声检查，可观察淋巴结的结构和血流分布，淋巴结转移的超声特征性表现为淋巴结呈类圆形，髓质消失，边缘型血流。
(2)全身骨扫描、MRI或CT检查 有助于判断患者有无远处转移，以及协助术前评估。如原发灶侵犯较深，局部应行CT、MRI检查。
(3)PET-CT PET-CT是一种更容易发现亚临床转移灶的检查方法。大多数检查者认为对于早期局限期的黑色素瘤，用PET-CT发现转移病灶并不敏感，受益率低。对于Ⅲ期患者，PET-CT扫描更有用，可以帮助鉴别CT无法明确诊断的病变，以及常规CT扫描无法显示的部位（比如四肢）。
5.病理学诊断
(1)组织病理学检查 组织病理学检查是确诊恶性黑色素瘤的最主要手段，皮肤黑色素瘤的组织标本来源包括切除活检、切取活检和环钻活检，一般不采取削刮和穿刺活检。
(2)分子病理检测 常用的黑色素细胞特征性免疫组化标志物包括S-100、Sox-10、Melan-A、HMB45、Tyrosinase、MITF等。其中S-100敏感度最高，是黑色素瘤的过筛指标；但其特异度较差，一般不能用作黑色素瘤的确定指标。Melan-A、HMB45和Tyrosinase等特异度较高，但肿瘤性黑色素细胞可以出现表达异常，敏感度不一，因此建议在需要进行鉴别诊断时需同时选用2～3个上述标记物，再加上S-100，以提高黑色素瘤的检出率。此外，建议所有恶性黑色素瘤患者均做基因检测，目前成熟的靶点是BRAF、CKIT和NRAS，基因检测结果与分子分型、治疗及预后相关。
（二）鉴别诊断
1.基底细胞癌 基底细胞癌是上皮细胞的恶性肿瘤。由表皮的基底层向深部浸润，癌巢周围为一层柱状或立方形细胞。癌细胞染色深，无一定排列，癌细胞内可含黑色素。
2.脂溢性角化病 病灶呈乳头瘤增生，表皮下界限清楚，角化不完全，粒层先增厚，后变薄甚或消失，增生的表皮细胞内可有少量或较多的黑色素。
3.结构不良痣 结构不良痣属于恶性黑色素瘤的癌前病变。患者常有恶性黑色素瘤的家族史，该痣主要特征是色杂，粉红色基础上伴有红色、棕褐色或黑色，直径＞6mm，界不光整，全身痣数目常＞100个。
（三）肿瘤分期
采用AJCC第8版TNM分期标准。
（四）中医辨证
1.热毒炽盛证 临床表现：常见于发病初期，肿块乌黑，或红肿，周围瘙痒，灼热疼痛，糜烂渗液，可伴身热口渴，口干口苦，大便干结，小便黄赤，舌质红，苔黄腻，脉滑数。
2.气滞血瘀证 临床表现：常见于发病初期，肿块坚硬，凹凸不平，疼痛明显，夜间加重，胸胁胀满，嗳气吞酸，纳呆腹胀，舌质暗，有瘀点瘀斑，苔薄白，脉沉细或涩。
3.痰湿蕴结证 临床表现：常见于发病中期，肿块呈结节隆起，质地较硬，按之略痛，或有少量破溃渗液伴瘙痒，常伴有肢体困倦，胸闷咳喘，恶心纳差，舌质淡，舌体胖，苔厚腻，脉濡缓。
4.阴寒凝结证 临床表现：常见于发病中期，肿块酸楚疼痛，肿块皮色不变，受寒加重，压痛不明显，舌淡，苔薄白，脉细沉迟。
5.脾肾两虚证 临床表现：常见于发病晚期，肿块局部破溃，流液清稀，神倦乏力，形寒肢冷，口淡纳呆，便溏溲清，舌质淡，舌体胖边有齿痕，苔白滑腻，脉沉细。
【中西医治疗】
（一）中医治疗
1.辨证论治
(1)热毒炽盛证
治法：清热解毒，活血消肿。
代表方：五味消毒饮（《医宗金鉴》）合仙方活命饮（《校注妇人良方》）加减。前方以清热解毒为主，后方以消散活血为主。
常用药：金银花、蒲公英、野菊花、紫花地丁、紫背天葵、白芷、防风、皂角刺、浙贝母、天花粉、乳香、没药、赤芍等。
加减：肿块溃烂流血不止者，加地榆炭、仙鹤草、蒲黄炭收敛止血；肿块流污黄水，苔厚腻者，加茵陈、薏苡仁、苍术、车前草利水渗湿；热象明显者，加白花蛇舌草、半枝莲、重楼清热解毒；大便干结者，加火麻仁、酒大黄泄热通腑。
(2)气滞血瘀证
治法：活血化瘀，理气止痛。
代表方：柴胡疏肝散（《证治准绳》）合桃红四物汤（《医宗金鉴》）加减。前方以疏肝行气为主，后方以活血祛瘀为主。
常用药：赤芍、川芎、羌活、柴胡、香附、秦艽、桃仁、红花、生地黄、当归、五灵脂、牛膝、地龙等。
加减：体倦乏力明显者，加党参、黄芪补中益气；心悸多梦，头晕兼血虚者，加熟地黄、阿胶养血滋阴。
(3)痰湿蕴结证
治法：燥湿理气，除痰散结。
代表方：二陈汤（《太平惠民和剂局方》）合海藻玉壶汤（《外科正宗》）。前方以燥湿化痰为主，后方以软坚散结为主。
常用药：陈皮、清半夏、海藻、昆布、浙贝母、茯苓、苍术、青皮、厚朴、泽泻、山慈菇、甘草等。
加减：胸腹满闷，纳呆腹胀者，加白术、山药、枳壳健运中焦；肿块隐痛或溃疡流黄水者，加夏枯草、重楼、薏苡仁清热利湿；兼有血瘀者，加丹参、桃仁、三七、生山楂活血化瘀；咳痰多者，加胆南星、瓜蒌化痰止咳。
(4)阴寒凝结证
治法：温阳开凝，通络化滞。
代表方：阳和汤（《外科证治全生集》）加减。
常用药：熟地黄、生麻黄、白芥子、姜炭、肉桂、鹿角霜、生甘草、补骨脂、蜂房等。
加减：瘀肿甚者，加三七、桃仁、红花活血消肿；纳差食少者，加山楂、神曲、麦芽健脾和胃助运；湿浊阻滞脾胃者，加藿香、佩兰芳香化湿。
(5)脾肾两虚证
治法：温肾健脾，补阳扶正。
代表方：四君子汤（《太平惠民和剂局方》）合金匮肾气丸（《金匮要略》）。前方以益气健脾为主，后方以补肾助阳为主。
常用药：党参、白术、熟地黄、山药、山茱萸、泽泻、茯苓、菟丝子、白花蛇舌草、制附子、肉桂、炙甘草等。
加减：肿块破溃，流液不止者，加地榆炭、仙鹤草、蒲黄炭收敛固涩；余毒未清者，加山慈菇、半枝莲、龙葵清热解毒；恶心纳差，肢体困倦者，加益智仁、豆蔻、渗湿健脾。
2.辨病用药
(1)白花蛇舌草 味微苦、甘，性寒；归胃、大肠、小肠经；功效清热解毒，利湿通淋。《泉州本草》中记录白花蛇舌草可治疗痈疽疮疡、瘰疬，具有清热散瘀，消痈解毒作用。药理研究显示白花蛇舌草总黄酮能有效抑制黑色素瘤增殖，诱导细胞凋亡。本品可用于恶性黑色素瘤热毒炽盛者，常用剂量15～30g，入汤剂。
(2)姜黄 味辛、苦，性温；归脾、肝经；功效活血，行气，通经，止痛。《新修本草》记载其能“除风热，消痈肿，功力烈于郁金，则正以入血泄散，故痈疡之坚肿可消”。药理研究显示姜黄素可抑制黑素瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。本品可用于恶性黑色素瘤阴寒凝结者，常用剂量3～10g，入汤剂。
(3)龙葵 味苦微甜，性寒，有小毒；归肺、肝、胃经；功效清热解毒，活血消肿。《本草纲目》记载龙葵可治疗诸疮恶肿。药理研究显示龙葵碱具有抑制恶性黑色素瘤细胞的迁移和侵袭能力，可诱导恶黑细胞凋亡。本品适用于恶性黑色素瘤热毒炽盛兼血瘀者，常用剂量9～30g，入汤剂。
（二）西医治疗
1.手术治疗 早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快做原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘是根据病理报告中的肿瘤浸润深度（Breslow厚度）来决定的：①病灶厚度≤1.0mm时，安全切缘为0.5～1cm。②厚度在1.01～2mm时，安全切缘为1～2cm。③厚度在2.01～4mm时，安全切缘为2cm。④当厚度＞4mm时，安全切缘为2cm。对于活检病理未能报告明确深度，或病灶巨大的患者，可考虑直接扩大切除2cm。特殊部位黑色素瘤的手术切缘可根据患者具体的原发病灶解剖结构和功能对切缘进行调整。颜面部黑色素瘤外科完整切除即可，不硬性要求切缘范围。肢端型黑色素瘤完整切除术后，一般根据病理分期决定扩切范围。
2.放射治疗 一般认为黑色素瘤对放射治疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。放疗包括：不能耐受手术、手术切缘阳性但是无法行第二次手术患者的原发病灶根治性放疗；原发灶切除安全边缘不足，但无法再次扩大切除手术患者的原发灶局部术后辅助放疗；淋巴结清扫术后辅助、脑和骨转移的姑息放疗以及小型或中型脉络膜黑色素瘤的治疗。
3.化学治疗 传统的细胞毒性药物，包括达卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺、福莫司汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等。DTIC是治疗恶黑的主要化疗药物，单药有效率15%～20%，中位缓解期4个月。DTIC的类似物替莫唑胺具有可透过血-脑脊液屏障、口服等优势，疗效与DTIC类似，可预防脑转移出现。亚硝脲类药的有效率为10%～20%，顺铂为10%～15%，紫杉醇为15%。两药联合方案有效率为20%～30%，三药联合方案可达30%～40%，缓解期6个月左右。
4.靶向治疗 近年来恶黑在靶向药物治疗方面取得显著进步，使人们看到了恶黑治疗的希望。目前国内上市的黑色素瘤靶向药物主要包括：BRAF抑制剂（维莫非尼、达拉非尼）、MEK抑制剂（曲美替尼）、KIT抑制剂（伊马替尼、尼洛替尼）。其他靶向药物治疗方案包括NTRK1、NTRK2、NTRK3抑制剂(larotrectinib、entrectinib)、ALK、ROS1抑制剂(crizotinib，entrectinib)。
5.免疫治疗 黑色素瘤是一种免疫原性肿瘤，近年来在其发生的分子机制和信号通路方面取得了显著进展，目前国内获批的黑色素瘤免疫治疗药物主要包括PD-1单抗（帕博利珠单抗、特瑞普利单抗）。其他免疫治疗药物包括纳武利尤单抗，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗等。
【中西医结合治疗模式】
外科手术治疗是早期恶黑的主要治疗手段。但单一手术治疗已不能提高治愈率，综合治疗可以发挥更大的作用。
1.中西医协同治疗 恶性黑色素瘤中西医协同治疗时期，中医治疗以开郁补虚为主，兼化湿祛瘀、清热解毒或温阳解毒，同时根据不同西医治疗手段进行中医减毒治疗以缓解相关症状。①恶性黑色素瘤围手术期运用健脾补肾、益气养血等治法，促进恶黑术后正气恢复。②化疗期运用健脾和胃、降逆止呕、益气养血等治法以协同增强化疗效果、减轻毒副反应。③放疗期间运用益气养阴、清热解毒等治法以协同增敏减毒。④靶向或免疫治疗期可以运用补肺健脾、滋补肝肾、调气活血等法促进阴阳平复、气血和顺，预防药物产生的副反应等。
2.中医防变治疗 中医防变治疗适用于Ⅰ～Ⅳ期恶性黑色素瘤患者术后辅助治疗结束后的随诊期，基本治法以开郁补虚为主，兼化湿、祛瘀、解毒，同时结合辨证论治，以期降低复发转移风险。
3.中医姑息治疗 中医姑息治疗适用于Ⅲ～Ⅳ期恶性黑色素瘤患者经西医治疗后病情稳定的带瘤生存期，基本治法以化湿、祛瘀、解毒与补益脾肾并重，同时结合辨证论治，以提高生存质量、延长生存期。
【预防调护】
（一）预防
加强对一般群众和专业人员的教育，特别是对那些高危人群的防癌宣教，是提高三早（即早发现、早诊断、早治疗）的关键，对于提高恶性黑色素瘤的治愈率和降低死亡率至关重要。
1.避免过度日光暴晒和紫外线、X线等各种射线照射，加强对职业性毒害的高风险人群的普查。
2.避免长期接触煤焦油物质和化学致癌物。
3.提高医患对恶性黑色素瘤的警惕性，特别是对早期恶性黑色素瘤及癌前病变的识别能力。
4.平时多食新鲜蔬菜、水果，节制烟酒，控制情绪，加强体育锻炼。
（二）调护
在调护方面，注意生活、饮食等方面的调摄，对于提高恶性黑色素瘤的疗效有非常积极的意义。
1.生活护理 适度的康复运动可以增强机体的免疫功能。对于晚期黑色素瘤患者，应理解患者及家属的焦虑心态，积极引导，常常安慰，把患者的消极心理转化为积极心理，通过让其享有安全感、舒适感而减少抑郁与焦虑。生活环境舒适，生活习惯要改善，杜绝吸烟喝酒等不良嗜好。
2.饮食调理 均衡饮食，做到荤素搭配。
(1)手术后饮食 恶黑术后，耗气伤血，可多食补气养血之品，如大枣、龙眼、山药、粳米、豆类等。
(2)化疗中饮食 化疗药物多伤及脾胃，饮食应以清淡、易消化为宜，可选用新鲜蔬菜，如白菜、菠菜等，适当进食一些高蛋白的食物，如鱼、鸡肉、豆制品等，以增强营养。
(3)肿瘤非常时期的饮食 即手术后的1年内，或肿瘤的进展期，应注意忌口。忌口食物如大虾、螃蟹及无鳞鱼（如鳝鱼）等。对于应该忌口的食物，应该尽量少吃或不吃，以减少肿瘤的复发和转移的机会。
谢谢赞赏！