摘要
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠中、晚期特有的并发症。临床以皮肤瘙痒为特征，生化检测血清总胆汁酸升高。主要危害胎儿，...
妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中、晚期特有的并发症。临床以皮肤瘙痒为特征，生化检测血清总胆汁酸升高。主要危害胎儿，可引起胎儿窘迫、早产、死胎、死产、新生儿颅内出血等。发生率为0.1%～15.6%，多发于高龄产妇及多产妇，且有家族聚集现象，有明显地域和种族差异，可随妊娠结束而迅速消失，但再次妊娠可能复发。本病属于中医学“黄疸”“妊娠身痒”范畴。《妇科秘方》云：“妇人胎产遍身生疮，此症乃因内受风热之故”，可见古人认为本病多属阳黄。
【病因病理】
（一）西医病因病理
1.病因 病因不清，可能与下列因素有关。
(1)性激素因素 孕妇体内由胎盘合成的雌激素大幅增加，雌激素通过降低Na+-K+-ATP酶活性、改变肝细胞膜的流动性及肝细胞蛋白质的合成等途径影响胆汁代谢，使之流出受阻，回流增加；孕激素代谢产物硫酸盐增高，使胆汁分泌障碍，均可导致ICP发生。由于并非每个孕妇都会发病，故性激素不是引起ICP的唯一因素。
(2)遗传与环境 流行病学研究发现，ICP发病率有明显地域和种族差异，智利、瑞典及我国长江流域等国家和地区的发病率较高。有家族聚集现象，在母亲或姐妹中有ICP病史的孕妇中，ICP发生率明显增高。与季节有关，冬季高于夏季。
(3)药物因素 一些减少胆小管转运胆汁的药物，如肾移植后服用的硫唑嘌呤可引起ICP。
(4)免疫因素 ICP患者T淋巴细胞群改变，CD4+/CD8+比值增高，辅助性T淋巴细胞平衡由Th2向Th1偏移，转化率显著降低，外周血封闭抗体水平下降，抗心磷脂抗体水平升高，免疫保护反应减弱，免疫排斥反应增强，表明ICP的发生可能与妊娠期母胎的免疫平衡失调有关。
总之，ICP可能是多因素引起，其中遗传因素决定患者的易患性，而非遗传性因素决定ICP的严重程度。
2.病理
(1)肝脏对雌激素及其代谢产物产生过敏反应，引起窦状腺囊泡对牛磺酸的摄入减少，窦状区域Na+-K+-ATP酶活性下降，膜脂结构及流动性下降，胆盐及电解质转移减少而产生胆汁淤积，使血清胆汁酸异常升高，影响脂肪和脂溶性维生素的吸收，易引起产后出血。
(2)孕妇血清中显著增加的胆酸盐沉积于胎盘组织致使胎盘滋养细胞增生，合体细胞微绒毛肿胀、稀少，粗面内质网普遍扩张，新生绒毛粘连使绒毛间腔狭窄，血流灌注减少；同时血管合体膜减少影响氧及营养物质的交换吸收，导致胎盘功能下降，胎儿缺氧。
（二）中医病因病机
本病发病机理是妊娠期胆液不循常道而外溢，浸渍肌肤、使肌肤失养而出现四肢或全身皮肤瘙痒甚至黄疸。
1.肝胆湿热 情志不舒，肝气郁结化热，或过食肥甘厚味损伤脾胃，水湿滞留，湿郁化热，熏蒸肝胆，胆汁外溢于肌肤。
2.肝郁血瘀 肝胆郁热乘脾，脾失健运，内生湿热夹瘀，熏蒸肝胆，迫使胆汁外溢。
3.寒湿困脾 脾阳不振，寒湿内蕴，孕后阴血下聚养胎，肝血相对不足，肝气疏泄太过，迫使胆液外溢。
【临床表现】
1.瘙痒 常是首发症状，约70%以上患者于妊娠晚期出现，少数在妊娠中期出现。瘙痒程度不一。通常出现在手掌和脚掌，逐渐延至肢体、后背、前胸、腹部及颜面，极少侵及黏膜。常呈持续性，夜间瘙痒明显，产后数小时或数日消退。
2.黄疸 发生率为10%～15%，常于瘙痒症状2～4周后出现，产后1～2周消退。
3.其他症状 少数孕妇出现上腹部不适、恶心、呕吐、食欲缺乏、腹痛及轻度脂肪痢。
【诊断与鉴别诊断】
（一）诊断要点
本病根据典型临床表现和特殊病史（包括家族史及前次妊娠发病史）不难诊断，为判断病情轻重和鉴别诊断尚需结合实验室检查及辅助检查。
1.实验室检查
(1)血清胆汁酸测定 血清总胆汁酸测定是诊断ICP的最主要实验证据，也是监测病情及治疗效果的重要指标。空腹血清TBA≥10μmol/L伴皮肤瘙痒是ICP诊断的主要依据。
(2)肝功能测定 大多数ICP患者的转氨酶轻至中度升高，为正常水平的2～10倍，一般不超过1000U/L。丙氨酸转氨酶（ALT）较门冬氨酸转氨酶（AST）更敏感；部分患者γ谷氨酰转移酶（GGT）升高和胆红素水平升高，后者以直接胆红素为主。分娩后肝功能多在4～6周恢复正常。
(3)病毒学检查 需检查肝炎病毒、EB病毒及巨细胞病毒感染等，以排除病毒感染。
2.超声检查 ICP患者肝脏无特异性改变，肝脏超声检查排除有无肝脏及胆囊的基础疾病。
3.ICP分度 有助于临床管理，常用的指标包括血清总胆汁酸、肝酶水平、瘙痒程度及是否合并其他异常。
(1)轻度 血清总胆汁酸10～39.9μmol/L；主要症状为瘙痒，无其他明显症状。
(2)重度 血清总胆汁酸≥40μmol/L；或者症状严重伴其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、既往有因ICP的死胎史或新生儿窒息死亡史等。
（二）辨证要点
本病总因肝脾不和、肝胆功能失调，胆液不循常道而致外溢于肌肤。属肝胆湿热者，多见皮肤瘙痒，身目俱黄，色鲜明如橘子色，胸脘痞满，口渴口苦，溲黄便结，舌红苔黄腻，脉滑数等；寒湿困脾者，瘙痒，身黄晦暗，脘闷腹胀，纳差神疲，大便溏薄，畏寒肢冷，舌淡苔白腻，脉沉细等；肝郁血瘀者，皮肤干燥瘙痒，日轻夜甚，面色晦暗，胸闷乳胀，右胁下胀痛，舌暗或有瘀斑瘀点，脉细涩等。
（三）鉴别诊断
妊娠期肝内胆汁淤积症应与妊娠合并急性肝炎、妊娠期急性脂肪肝、子痫前期肝病等相鉴别。
【治疗】
（一）治疗思路
本病治疗目的是缓解瘙痒症状，恢复肝功能，降低血清胆汁酸水平，密切监测胎儿宫内状况，及时发现胎儿缺氧并采取相应措施，改善妊娠结局。一般采用中西医结合治疗，慎用药性峻猛中药，禁用有毒之品。
（二）中医治疗
以清肝利胆、止痒退黄为主要治法。
1.辨证论治
(1)肝胆湿热证
证候：妊娠中晚期出现全身皮肤瘙痒，身目俱黄，色鲜明如橘子色；胸脘痞满，恶心欲吐，厌油口苦，溲黄便秘。舌红苔黄腻，脉滑数。
治法：清肝利胆，化湿退黄。
方药：茵陈蒿汤（《伤寒论》）加黄芩、柴胡、牡丹皮、白鲜皮、白豆蔻。
(2)肝郁血瘀证
证候：妊娠中晚期皮肤干燥瘙痒，日轻夜重，剧痒时坐卧不安，抓破出血；胸闷乳胀，右胁胀痛，心烦失眠。舌暗红或有瘀点苔薄，脉细弦涩。
治法：疏肝解郁，和血祛风。
方药：当归饮子（《重订严氏济生方》）合四逆散（《伤寒论》）加牡丹皮。
(3)寒湿困脾证
证候：妊娠中晚期出现全身皮肤瘙痒，身目俱黄，黄色晦暗；脘闷腹胀，神疲纳差，大便溏薄，畏寒肢冷。舌质淡胖苔白腻，脉沉细。
治法：温阳健脾，燥湿退黄。
方药：茵陈术附汤（《医学心悟》）合真武汤（《伤寒论》）加陈皮、大腹皮、厚朴。
2.中成药
(1)茵栀黄口服液 口服，适用于肝胆湿热证。
(2)消炎利胆片 口服，适用于肝胆湿热证。
（三）西医治疗
1.一般处理 多取左侧卧位卧床休息，间断吸氧，给予高渗葡萄糖、维生素及能量，以保肝并提高胎儿对缺氧的耐受性。每1～2周复查肝功能及胆汁酸水平。
2.药物治疗
(1)熊去氧胆酸 为ICP治疗的一线用药。每日1g或15mg/（kg·d），分3～4次口服。瘙痒症状和生化指标多数可明显改善。治疗期间根据病情每1～2周检查一次肝功能。
(2)S-腺苷蛋氨酸 为ICP临床二线用药或联合治疗药物，可口服或静脉用药，用量为每日1g。
(3)促胎肺成熟 地塞米松可用于有早产风险的患者。
(4)改善瘙痒症状 炉甘石液、薄荷类、抗组胺药物对瘙痒有缓解作用。
(5)预防产后出血 当伴发明显的脂肪痢或凝血酶原时间延长时，可补充维生素K，每日5～10mg，口服或肌内注射。
3.产科处理
(1)产前监护 从孕32周开始，每周行NST试验，警惕基线胎心率变异消失；每日测胎动和定期超声检查，以便及时发现胎儿慢性宫内缺氧和羊水过少。
(2)适时终止妊娠 终止妊娠的时机需考虑孕周、病情严重程度及治疗效果等综合判断，遵循个体化评估的原则。对于早期发病、病程较长的重度ICP，期待治疗的时间不宜过久。产前孕妇血清总胆汁酸水平≥40μmol/L是预测不良围产儿结局的良好指标。轻度ICP患者终止妊娠的时机在孕38～39周，重度ICP患者在孕34～37周，但需结合患者的治疗效果、胎儿状况及是否有其他合并症等综合评估。
(3)终止妊娠方式 ①阴道分娩：轻度ICP、无产科和其他剖宫产指征、孕周＜40周者，可考虑阴道试产。产程中密切监测宫缩及胎心情况，做好新生儿复苏准备，若可疑胎儿窘迫应适当放宽剖宫产指征。②剖宫产：重度ICP，既往有ICP病史并存在与之相关的死胎死产及新生儿窒息或死亡病史，高度怀疑胎儿窘迫或存在其他阴道分娩禁忌证者，应剖宫产终止妊娠。
【预防与调护】
1.孕妇口服维生素K4和其他脂溶性维生素以减少产后出血及新生儿颅内出血的危险性。
2.孕期应加强监护，当出现胎儿窘迫现象，应及时行剖宫产，减少围生儿死亡率。
3.有妊娠胆汁淤积症病史者，可采用宫内节育器等措施避孕，避免用口服避孕药。
【预后】
1.妊娠期肝内胆汁淤积症对孕妇是一种良性疾病，除持续瘙痒不适外，胆汁淤积还会妨碍脂肪及脂溶性维生素的吸收，造成孕妇营养不良及引起产后出血。其临床症状产后很快消退，血、尿生化变化在产后4～6周内亦恢复正常。
2.本病主要危害胎儿，可引起早产、胎儿窘迫、死胎、死产，阴道分娩时易发生新生儿颅内出血，遗留神经系统损害。
【病因病理】
（一）西医病因病理
1.病因 病因不清，可能与下列因素有关。
(1)性激素因素 孕妇体内由胎盘合成的雌激素大幅增加，雌激素通过降低Na+-K+-ATP酶活性、改变肝细胞膜的流动性及肝细胞蛋白质的合成等途径影响胆汁代谢，使之流出受阻，回流增加；孕激素代谢产物硫酸盐增高，使胆汁分泌障碍，均可导致ICP发生。由于并非每个孕妇都会发病，故性激素不是引起ICP的唯一因素。
(2)遗传与环境 流行病学研究发现，ICP发病率有明显地域和种族差异，智利、瑞典及我国长江流域等国家和地区的发病率较高。有家族聚集现象，在母亲或姐妹中有ICP病史的孕妇中，ICP发生率明显增高。与季节有关，冬季高于夏季。
(3)药物因素 一些减少胆小管转运胆汁的药物，如肾移植后服用的硫唑嘌呤可引起ICP。
(4)免疫因素 ICP患者T淋巴细胞群改变，CD4+/CD8+比值增高，辅助性T淋巴细胞平衡由Th2向Th1偏移，转化率显著降低，外周血封闭抗体水平下降，抗心磷脂抗体水平升高，免疫保护反应减弱，免疫排斥反应增强，表明ICP的发生可能与妊娠期母胎的免疫平衡失调有关。
总之，ICP可能是多因素引起，其中遗传因素决定患者的易患性，而非遗传性因素决定ICP的严重程度。
2.病理
(1)肝脏对雌激素及其代谢产物产生过敏反应，引起窦状腺囊泡对牛磺酸的摄入减少，窦状区域Na+-K+-ATP酶活性下降，膜脂结构及流动性下降，胆盐及电解质转移减少而产生胆汁淤积，使血清胆汁酸异常升高，影响脂肪和脂溶性维生素的吸收，易引起产后出血。
(2)孕妇血清中显著增加的胆酸盐沉积于胎盘组织致使胎盘滋养细胞增生，合体细胞微绒毛肿胀、稀少，粗面内质网普遍扩张，新生绒毛粘连使绒毛间腔狭窄，血流灌注减少；同时血管合体膜减少影响氧及营养物质的交换吸收，导致胎盘功能下降，胎儿缺氧。
（二）中医病因病机
本病发病机理是妊娠期胆液不循常道而外溢，浸渍肌肤、使肌肤失养而出现四肢或全身皮肤瘙痒甚至黄疸。
1.肝胆湿热 情志不舒，肝气郁结化热，或过食肥甘厚味损伤脾胃，水湿滞留，湿郁化热，熏蒸肝胆，胆汁外溢于肌肤。
2.肝郁血瘀 肝胆郁热乘脾，脾失健运，内生湿热夹瘀，熏蒸肝胆，迫使胆汁外溢。
3.寒湿困脾 脾阳不振，寒湿内蕴，孕后阴血下聚养胎，肝血相对不足，肝气疏泄太过，迫使胆液外溢。
【临床表现】
1.瘙痒 常是首发症状，约70%以上患者于妊娠晚期出现，少数在妊娠中期出现。瘙痒程度不一。通常出现在手掌和脚掌，逐渐延至肢体、后背、前胸、腹部及颜面，极少侵及黏膜。常呈持续性，夜间瘙痒明显，产后数小时或数日消退。
2.黄疸 发生率为10%～15%，常于瘙痒症状2～4周后出现，产后1～2周消退。
3.其他症状 少数孕妇出现上腹部不适、恶心、呕吐、食欲缺乏、腹痛及轻度脂肪痢。
【诊断与鉴别诊断】
（一）诊断要点
本病根据典型临床表现和特殊病史（包括家族史及前次妊娠发病史）不难诊断，为判断病情轻重和鉴别诊断尚需结合实验室检查及辅助检查。
1.实验室检查
(1)血清胆汁酸测定 血清总胆汁酸测定是诊断ICP的最主要实验证据，也是监测病情及治疗效果的重要指标。空腹血清TBA≥10μmol/L伴皮肤瘙痒是ICP诊断的主要依据。
(2)肝功能测定 大多数ICP患者的转氨酶轻至中度升高，为正常水平的2～10倍，一般不超过1000U/L。丙氨酸转氨酶（ALT）较门冬氨酸转氨酶（AST）更敏感；部分患者γ谷氨酰转移酶（GGT）升高和胆红素水平升高，后者以直接胆红素为主。分娩后肝功能多在4～6周恢复正常。
(3)病毒学检查 需检查肝炎病毒、EB病毒及巨细胞病毒感染等，以排除病毒感染。
2.超声检查 ICP患者肝脏无特异性改变，肝脏超声检查排除有无肝脏及胆囊的基础疾病。
3.ICP分度 有助于临床管理，常用的指标包括血清总胆汁酸、肝酶水平、瘙痒程度及是否合并其他异常。
(1)轻度 血清总胆汁酸10～39.9μmol/L；主要症状为瘙痒，无其他明显症状。
(2)重度 血清总胆汁酸≥40μmol/L；或者症状严重伴其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、既往有因ICP的死胎史或新生儿窒息死亡史等。
（二）辨证要点
本病总因肝脾不和、肝胆功能失调，胆液不循常道而致外溢于肌肤。属肝胆湿热者，多见皮肤瘙痒，身目俱黄，色鲜明如橘子色，胸脘痞满，口渴口苦，溲黄便结，舌红苔黄腻，脉滑数等；寒湿困脾者，瘙痒，身黄晦暗，脘闷腹胀，纳差神疲，大便溏薄，畏寒肢冷，舌淡苔白腻，脉沉细等；肝郁血瘀者，皮肤干燥瘙痒，日轻夜甚，面色晦暗，胸闷乳胀，右胁下胀痛，舌暗或有瘀斑瘀点，脉细涩等。
（三）鉴别诊断
妊娠期肝内胆汁淤积症应与妊娠合并急性肝炎、妊娠期急性脂肪肝、子痫前期肝病等相鉴别。
【治疗】
（一）治疗思路
本病治疗目的是缓解瘙痒症状，恢复肝功能，降低血清胆汁酸水平，密切监测胎儿宫内状况，及时发现胎儿缺氧并采取相应措施，改善妊娠结局。一般采用中西医结合治疗，慎用药性峻猛中药，禁用有毒之品。
（二）中医治疗
以清肝利胆、止痒退黄为主要治法。
1.辨证论治
(1)肝胆湿热证
证候：妊娠中晚期出现全身皮肤瘙痒，身目俱黄，色鲜明如橘子色；胸脘痞满，恶心欲吐，厌油口苦，溲黄便秘。舌红苔黄腻，脉滑数。
治法：清肝利胆，化湿退黄。
方药：茵陈蒿汤（《伤寒论》）加黄芩、柴胡、牡丹皮、白鲜皮、白豆蔻。
(2)肝郁血瘀证
证候：妊娠中晚期皮肤干燥瘙痒，日轻夜重，剧痒时坐卧不安，抓破出血；胸闷乳胀，右胁胀痛，心烦失眠。舌暗红或有瘀点苔薄，脉细弦涩。
治法：疏肝解郁，和血祛风。
方药：当归饮子（《重订严氏济生方》）合四逆散（《伤寒论》）加牡丹皮。
(3)寒湿困脾证
证候：妊娠中晚期出现全身皮肤瘙痒，身目俱黄，黄色晦暗；脘闷腹胀，神疲纳差，大便溏薄，畏寒肢冷。舌质淡胖苔白腻，脉沉细。
治法：温阳健脾，燥湿退黄。
方药：茵陈术附汤（《医学心悟》）合真武汤（《伤寒论》）加陈皮、大腹皮、厚朴。
2.中成药
(1)茵栀黄口服液 口服，适用于肝胆湿热证。
(2)消炎利胆片 口服，适用于肝胆湿热证。
（三）西医治疗
1.一般处理 多取左侧卧位卧床休息，间断吸氧，给予高渗葡萄糖、维生素及能量，以保肝并提高胎儿对缺氧的耐受性。每1～2周复查肝功能及胆汁酸水平。
2.药物治疗
(1)熊去氧胆酸 为ICP治疗的一线用药。每日1g或15mg/（kg·d），分3～4次口服。瘙痒症状和生化指标多数可明显改善。治疗期间根据病情每1～2周检查一次肝功能。
(2)S-腺苷蛋氨酸 为ICP临床二线用药或联合治疗药物，可口服或静脉用药，用量为每日1g。
(3)促胎肺成熟 地塞米松可用于有早产风险的患者。
(4)改善瘙痒症状 炉甘石液、薄荷类、抗组胺药物对瘙痒有缓解作用。
(5)预防产后出血 当伴发明显的脂肪痢或凝血酶原时间延长时，可补充维生素K，每日5～10mg，口服或肌内注射。
3.产科处理
(1)产前监护 从孕32周开始，每周行NST试验，警惕基线胎心率变异消失；每日测胎动和定期超声检查，以便及时发现胎儿慢性宫内缺氧和羊水过少。
(2)适时终止妊娠 终止妊娠的时机需考虑孕周、病情严重程度及治疗效果等综合判断，遵循个体化评估的原则。对于早期发病、病程较长的重度ICP，期待治疗的时间不宜过久。产前孕妇血清总胆汁酸水平≥40μmol/L是预测不良围产儿结局的良好指标。轻度ICP患者终止妊娠的时机在孕38～39周，重度ICP患者在孕34～37周，但需结合患者的治疗效果、胎儿状况及是否有其他合并症等综合评估。
(3)终止妊娠方式 ①阴道分娩：轻度ICP、无产科和其他剖宫产指征、孕周＜40周者，可考虑阴道试产。产程中密切监测宫缩及胎心情况，做好新生儿复苏准备，若可疑胎儿窘迫应适当放宽剖宫产指征。②剖宫产：重度ICP，既往有ICP病史并存在与之相关的死胎死产及新生儿窒息或死亡病史，高度怀疑胎儿窘迫或存在其他阴道分娩禁忌证者，应剖宫产终止妊娠。
【预防与调护】
1.孕妇口服维生素K4和其他脂溶性维生素以减少产后出血及新生儿颅内出血的危险性。
2.孕期应加强监护，当出现胎儿窘迫现象，应及时行剖宫产，减少围生儿死亡率。
3.有妊娠胆汁淤积症病史者，可采用宫内节育器等措施避孕，避免用口服避孕药。
【预后】
1.妊娠期肝内胆汁淤积症对孕妇是一种良性疾病，除持续瘙痒不适外，胆汁淤积还会妨碍脂肪及脂溶性维生素的吸收，造成孕妇营养不良及引起产后出血。其临床症状产后很快消退，血、尿生化变化在产后4～6周内亦恢复正常。
2.本病主要危害胎儿，可引起早产、胎儿窘迫、死胎、死产，阴道分娩时易发生新生儿颅内出血，遗留神经系统损害。
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