摘要
布氏杆菌病(Brucellosis)又称波浪热(简称布病)，1860年发现于地中海，亦称地中海弛张热或马耳他热。1887年英国人布鲁斯(Bruce)首先发现病原体，故又称布鲁菌病。本病是...
布氏杆菌病(Brucellosis)又称波浪热(简称布病)，1860年发现于地中海，亦称地中海弛张热或马耳他热。1887年英国人布鲁斯(Bruce)首先发现病原体，故又称布鲁菌病。本病是由布氏杆菌(Brucella)引起的、以缓慢起病为特征的疾病，临床表现为长期发热、多汗、关节炎、睾丸炎、肝脾肿大、易复发、易变慢性，严重威胁着人和多种动物的生命健康。是目前流行最广、危害最大的人畜共患疾病之一，堪称世界性传染病。因其可作为生物武器，已经引起高度重视。
本病属中医学“湿温”、“湿毒”、“寒湿”、“湿痹”等范畴。
【病原学】
布鲁氏菌为革兰氏阴性短小杆菌，初次分离时多呈球状、球杆状和卵圆形，故有人建议称“布鲁氏菌”。该菌传代培养后渐呈短小杆状，菌体无鞭毛，不形成芽胞，毒力菌株可有菲薄的荚膜。1985年WHO布鲁氏菌病专家委员会把布鲁氏菌属分为6个种19个生物型，即羊种(生物型1～3)，牛种(生物型1～7、9)，猪种(生物型1～5)及绵羊副睾种、沙林鼠种、犬种(各1个生物型)。我国已分离到15个生物型，即羊种(1～3型)，牛种(1～7、9型)，猪种(1、3型)，绵羊副睾种和犬种各1个型。临床上以羊、牛、猪三种意义最大，羊种致病力最强。多种生物型的产生可能与病原菌为适应不同宿主而发生遗传变异有关。自1887年Bruce首次从死亡士兵的脾脏中分离到羊种布鲁氏菌(B.melitensis，也称马耳他布鲁氏菌)；1897年丹麦Bang和1912年美国学者Traum分别从流产母牛的羊水和猪流产胎儿分离到牛种布鲁氏菌(B.abortus)和猪布鲁氏菌(B.suis)；1920年由Meyer将牛、羊和猪三种菌同归于布鲁氏菌属；1921年南非的Bevan和1924年Keefer，以及Viviani在意大利、Evans在北美从病人身上分离到牛种和猪种布鲁氏菌，从而在流行病学上首次证实了病牛和病猪是人布鲁氏菌病的另两种传染源；1953年、1956年和1966年，Buddle、Stoenner、Carmichael又分别发现了绵羊布鲁氏菌(B.ovis)、沙林鼠布鲁氏菌(B.neotomae)和犬种布鲁氏菌(B.canis)。2007年英国科学家从海洋哺乳动物体内分离到鲸型布鲁氏菌(B.ceti)和鳍型布鲁氏菌(B.pinnipedialis)，2008年德国和捷克科学家又发现了田鼠种布鲁氏菌(B.microti)，至此，布鲁氏菌属依据其宿主的偏好性共分为9个种。不过，基因和免疫学的证据表明，传统的六种布鲁氏菌之间关系密切，一些微生物学家建议根据基因重新进行分类，将经典的6个种降级为生物型，归类于羊种布鲁氏菌(B.melitensis)。另外，海洋哺乳动物布鲁氏菌与陆地品种在基因上有所不同。对人类来说，布鲁氏菌可造成严重的公共卫生问题，马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis，也称为山羊布鲁氏菌、羊种布鲁氏菌)对人类健康的危害最大。布鲁氏菌引起的人类疾病还有以下几种名称：马尔他热、地中海弛张热、波浪热或波状热。
本菌生长对营养要求较高，目前实验室研究多用牛、羊新鲜胎盘加10%兔血清制作培养基，其效果较好。但即使在良好培养条件下生长仍较缓慢，在不良环境，如抗生素的影响下，本菌易发生变异。当细菌壁的脂多糖(LPS)受损时菌落即由S型变为R型。当胞壁的肽聚糖受损时，则细菌失去胞壁或形成胞壁不完整的L型布鲁氏菌。这种表型变异形成的细菌可在机体内长期存在，伺环境条件改善后再恢复原有特性。
本菌有A、M和G三种抗原成分，G为共同抗原，一般牛种菌以A抗原为主，A与M之比为20:1；羊种菌以M为主，M比A为20:1；猪种菌A:M为2:1。制备单价A、M抗原可用其鉴定菌种。布鲁氏菌的抗原与伤寒、副伤寒、沙门菌、霍乱弧菌、变形杆菌OX19等的抗原有某些共同成分。本菌致病力与各型菌新陈代谢过程中的酶系统，如透明质酸酶、尿素酶、过氧化氢酶、琥珀酸脱氢酶及细胞色素氧化酶等有关。细菌死亡或裂解后释放内毒素是致病的重要物质。
布鲁氏菌在自然环境中生活力较强，在病畜的分泌物、排泄物及死畜的脏器中能生存4个月左右，在食品中约生存2个月。加热60℃或日光下曝晒10～20分钟可杀死此菌，对常用化学消毒剂较敏感。
【流行病学】
在世界200多个国家和地区中有170多个国家和地区有人、畜布氏菌病存在和流行，主要集中在非洲、亚洲、南美洲和部分欧洲地区，约占世界1/5～1/6的人受此病威胁，目前全世界患者约有500～600万人，年新发病人约有50万。在中国31个省市区中有25个省市区的人、畜有此病存在和流行，主要流行于内蒙古、吉林、黑龙江、新疆、甘肃、青海和西藏等牧区，受威胁的人口约有3.5亿，有1200多个县是此病的疫区县，现有患者30～50万，年新发病人数为5000～6000人。
一、传染源
目前已知有60多种家畜、家禽、野生动物是布鲁氏菌的宿主。与人类有关的传染源主要是羊、牛及猪，其次是犬。染菌动物首先在同种动物间传播，造成带菌或发病，随后波及人类。病畜的分泌物、排泄物、流产物及乳类含有大量病菌，如实验性羊布氏菌病流产后每毫升乳含菌量高达3万个以上，带菌时间可达1.5～2年，所以是人类最危险的传染源。各型布鲁氏菌在各种动物间有转移现象，即羊种菌可能转移到牛、猪，或相反。羊、牛、猪是重要的经济动物，家畜与畜产品与人类接触密切，从而增加了人类感染的机会。患者也可以从粪、尿、乳向外排菌，但人传人的实例很少见到。
二、传播途径
布氏杆菌是一种致病性很强的病原菌，主要通过皮肤及消化道黏膜进入人体，亦可通过呼吸道黏膜及眼结膜进入。本菌不但可以通过破损的皮肤，也能通过完整的皮肤，在直接接触病畜或病畜的阴道分泌物、排泄物时而感染；也可在屠宰病畜、剥皮、挤奶、加工肉类制品时感染。消化道感染主要是食用污染的食品、水和未煮熟的奶、奶制品及肉类而感染。细菌污染环境后形成气溶胶，可经呼吸道感染。
三、人群易感性
人群对布氏杆菌普遍易感。牧民感染率最高。患病后有一定的免疫力。各型之间有交叉免疫。复发率为2%～7%，疫区居民可因隐性感染而获得免疫。
四、流行特征
人间流行程度主要决定于畜间流行情况。同时也与人和家畜及其产品接触机会的多少和密切程度有关。我国人群感染率，牧区高于半农半牧区、农区、城镇。年龄分布以青壮年感染率最高，儿童及老年人较低。男性多于女性。一年四季均可发病，以2～4月发病率最高，这种季节性高发与此季为产羔季节有关。
【病因病机】
一、中医病因病机
中医认为，本病的病因病机为机体外感湿热毒邪，病邪侵犯体表关节，进而深入中焦，伏于膜原，渐次入血，随血游走，伤及肝脾，遍及全身。热盛者，阴液耗损，壮热烦渴；湿盛者，气机受阻，头痛身重，肌肉关节酸痛；湿热浸淫，热腾腠开，津液外达则多汗；气阴两亏则见气短、心慌、疲乏无力；湿热郁闭关节，流连不去，气血运行不畅，痹阻于内，则全身关节疼痛，如兼杂外邪，风、寒、湿三者中任一为主者，可见行痹、痛痹、着痹的症状；阴血受其煎熬，则阴液亏损，虚热内生；日久元气耗伤，气血阻滞，络脉凝瘀，则见心慌失眠、关节酸痛、筋脉拘急。病机关键早期在于湿热毒盛，晚期多为气血亏损，风湿痹阻。病变脏腑主要为肝、脾、胃。
二、西医病因病理
本病发病机制较为复杂，目前认为与细菌毒素以及变态反应有关。布氏杆菌进入机体之后，主要经淋巴管侵入局部淋巴结生长、繁殖，如未被消灭则大量繁殖成为原发病灶。当大量的病原菌通过淋巴屏障进入血流则发生菌血症。菌体在血液中释放脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)以及布氏菌毒力相关调控(BvrS)和感觉(BvrR)蛋白等毒力因子，导致毒血症。部分病菌被单核-巨噬细胞吞噬后仍在繁殖，并随血流播散到肝、脾、骨髓和肾等全身各部位，形成新的病灶。病原菌可以多次进入血流引起临床症状反复加重。当病灶部位的T淋巴细胞被细菌致敏并再次接触抗原后，能释放细胞因子，趋化和激活巨噬细胞聚集于布氏杆菌周围，不断吞噬和杀灭布氏杆菌，形成包裹感染灶的肉芽肿。未被巨噬细胞清除的布氏杆菌，可以寄生于单核-巨噬细胞内，在一定情况下大量繁殖，并再次冲破所寄生的细胞，引起复发。
单核-巨噬细胞系统在急性期以弥漫性增生为主，慢性期以迟发性变态反应为主，可出现有上皮细胞、浆细胞、淋巴细胞等形成的肉芽肿。在羊和猪布氏杆菌病中常发生化脓性肉芽肿。变态反应可导致血管破坏，引起血管内膜炎、血栓性脉管炎、脏器的浆液性炎症，如骨关节、神经系统以及心、肾、生殖系统脏器的病变。
【临床表现】
轻重不一，症状各异，呈多脏器病变或局限于某一部位。羊型最重，猪型次之，牛型最轻或无症状。潜伏期一般7～60天，一般为2周，少数患者可达数月至1年左右。
一、急性期
80%起病缓慢，常出现前驱期症状，如全身不适、疲乏无力、食欲减少、头痛、肌痛、烦躁或抑郁等，持续3～5天。少数突然发病，以寒战、高热、多汗、游走性关节痛为主要表现。
1.发热 以长期不规则的低热和弛张热多见，典型的波浪热已不多见。波浪热呈每波1至数周，波间间歇数日至数周，2～3波后常自行缓解。羊布氏杆菌感染发热明显，牛布氏杆菌感染低热者多。高热时可无明显不适，但体温下降后自觉症状加重，这种发热与其他症状相矛盾的现象，以及相对缓脉的现象有一定的诊断意义。
2.多汗 是本病的突出症状之一，患者发热或不发热，亦有多汗。大量出汗后可发生虚脱。
3.关节疼痛 在发病初与发热并行，亦可在发病后1个月出现。关节疼痛多发生于大关节，多个或单个，不对称，局部红肿。急性期疼痛初为游走性、针刺性疼痛或钝痛，慢性期固定在某个关节。关节炎可分两类：一为感染性，常累及一个关节，滑囊液可分离出布氏杆菌；另一类为反应性，为多关节炎。此外，可有滑膜炎、腱鞘炎和关节周围软组织炎。肌肉疼痛，尤其下肢肌肉及臀部肌肉，重者呈痉挛性疼痛。
4.生殖系统症状 男性常见症状之一是单侧的睾丸炎和附睾炎以及鞘膜积液；女性可发卵巢炎、输卵管炎、子宫内膜炎以及特异性乳房肿痛。偶有流产发生。
5.肝、脾及淋巴结肿大 约半数患者可出现肝、脾肿大。牛布氏杆菌感染者肝损害为非特异性肝炎或肉芽肿，未经治疗可发展为肝硬化。猪布氏杆菌感染则常引起肝化脓性变，脾多为轻度肿大。淋巴结肿大与感染方式有关，经口感染者以颈部、咽后壁和颌下淋巴结肿大为主，接触性传染者多发生在腋下或腹股沟淋巴结。有时腹腔或胸淋巴结亦可受累。淋巴结可无疼痛，可消散，亦可化脓、破溃而形成瘘管。
6.神经系统症状 主要为神经痛，为神经根和神经干病变所致。以腰骶神经根受累为多，肋间神经与坐骨神经亦常被侵犯。少数可发生脑膜脑炎、脊髓炎等。
此外尚有少数患者可发生肾炎、膀胱炎以及顽固性咳嗽，咳白色泡沫痰，鼻出血和便血等。
(二)慢性期
由急性期没有适当治疗发展而来，也可无急性病史。病程长于1年者症状无特异性，常类似神经官能症，表现为乏力、多汗、头痛、低热、抑郁、烦躁、失眠、注意力不集中、关节和肌肉疼痛等症状，也可表现为固定或反复发作的关节和肌肉疼痛以及骨和关节的器质性损害。功能障碍仅因气候变化或劳累过度才加重。久病后可出现体力衰竭、营养不良和贫血等。
慢性期临床可分两型：①慢性活动型，体温正常或低热，症状和体征反复发作并逐渐加重，血清学检查阳性；②慢性相对稳定型，体温正常，体征和症状仅因气候变化或劳累过度而加重。
【实验室检查】
一、血常规
白细胞数计数正常或轻度减少，淋巴细胞或单核细胞增多。部分患者有血小板减少。血沉在各期均增高，慢性期出现轻或中度贫血。
二、病原学检查
急性期血培养阳性率可达80%，慢性期阳性率较低，骨髓培养阳性率高。患者血液、骨髓、乳汁、子宫分泌液均可作细菌培养。因初次分离较困难，须采集两份标本，一份用含肝浸液的肉汤做培养基，在CO2孵箱中培养；另一份在一般环境中孵育，至少要观察2周时间。
三、血清学检查
1.血清凝集试验 血清试管凝集法(SAT)或孟加拉玫瑰红平板凝集试验(RBPT)，第一周可阳性，第二周强阳性。急性期阳性率高达80%～90%，慢性期30%～60%。检测特异性IgM和IgG。后者常用于普查，前者常用于诊断。滴度>1:160有意义。
2.抗人球蛋白试验(coombs test)及酶联免疫吸附试验(ELISA) 检查各类Ig抗体，敏感性和特异性强，尤其对慢性病人。二者阳性滴度均大于1:320。
3.其他免疫学试验 包括免疫荧光抗体检测、2-巯基乙醇(2-ME)试验、RIA等。
上述血清学试验，与霍乱弧菌、结核杆菌、土拉伦菌及耶尔森菌等其他细菌感染有交叉反应。
四、皮肤试验
为细胞介导的迟发性变态反应，在发病20天以后。方法：以布氏杆菌抗原作皮内试验，阴性有助于排除疾病感染；阳性仅反映过去曾经感染。接种疫苗者也可呈阳性，因此，对有症状者可视为布氏杆菌病病人。
五、PCR技术
近年来开展PCR检测布氏杆菌DNA，能快速、准确地作出诊断。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断要点
1.流行病学资料 包括流行地区(多为牧区)，有接触羊、猪、牛等家畜或其皮毛，饮用未消毒的羊奶、牛奶等流行病史，对诊断有重要参考意义。
2.临床表现 急性期有发热、多汗、关节疼痛、神经痛和肝脾大、淋巴结肿大等。慢性期有神经、精神症状，以及骨、关节系统损害症状。
3.实验室检查 血、骨髓或其他体液等培养阳性或PCR阳性可以确诊。血清学检查阳性，结合病史和体征亦可作出诊断。
二、鉴别诊断
1.风湿热 常有环形红斑、心肌炎、血白蛋白增高、抗链球菌溶血素“O”阳性。
2.伤寒 表情淡漠，相对缓脉，玫瑰疹，血、骨髓、尿等伤寒杆菌培养及肥达反应阳性。
3.结核病 痰菌检查阳性，结核菌素实验强阳性，X线胸片多有结核病灶。
4.败血症 全身中毒症状明显，血及骨髓细菌培养相应病原菌阳性。
【治疗】
一、治疗原则
1.早治疗。诊断一经确立，立即给予治疗，以防疾病向慢性发展；
2.联合用药，剂量足，疗程够。一般联合两种抗菌药，连用2～3个疗程；
3.中西医结合治疗。以药为主，佐以支持疗法，以提高患者抵抗力；增强战胜疾病的信心。
二、治疗方法
(一)急性期
1.一般治疗和对症治疗 包括卧床休息，补充维生素和营养。保持水、电解质平衡。中毒症状明显和并发睾丸炎、心肌炎、脑膜炎、脑炎等严重者，可适当应用肾上腺皮质激素。与抗生素同时使用，疗程3～5天。
2.病原治疗 布氏杆菌可在细胞内生长，因此应选择能进入细胞内的药物。为提高疗效，减少复发和防止耐药菌株的产生，采用联合用药和多疗程疗法。①临床常用四环素(2g/d，4次分服)与链霉素(1g/d，分1～2次肌肉注射)联合治疗，每疗程3周，间歇5～7天，一般要2～3疗程。强力霉素较四环素方便，0.1～0.2g/d。②目前认为利福平治疗效果最佳，其抗菌活性高，有高效、长效、低毒的特点。其与链霉素或多西环素合用有协同作用。WHO推荐多西环素200mg/d和利福平600～900mg/d联用，疗程6周。亦可多西环素200mg/d，疗程6周加氨基糖苷类如链霉素1g/d，肌肉注射2周。③复方新诺明能渗透到细胞内，对急性期患者退热较快。常用剂量为每日4～6片，分2次口服，连服4～6周。每日4片，2次分服，疗程6～8周。④喹诺酮类，有很好的细胞内渗透作用，在人体内分布广泛，可进入吞噬细胞内，可以选用。
3.DNA疫苗 有报道，一种布鲁氏菌DNA疫苗将表达的目的蛋白以肽的形式递呈给MHCI后能激活抗原特异性T细胞，诱发细胞介导的免疫反应，为控制布鲁氏菌病提供了一条可行途径。
4.并发症的治疗
(1)脑膜炎 选用容易通过血脑屏障、对布氏杆菌有效的抗菌药物。利福平与链霉素效果较好，也可以应用第三代头孢菌素与利福平联用。
(2)心内膜炎 患者病死率高。宜用四环素治疗，疗程2～3个月；链霉素治疗6周。四环素亦可与庆大霉素及复方SMZ联合治疗本病。也可在上述基础上加利福平。但成功的治疗常须换瓣。
(二)慢性期
治疗较为复杂，包括病原治疗、脱敏治疗及对症治疗。
1.病原治疗 急性发作型、慢性发作型、慢性活动型、具有局部病灶或细菌培养阳性的慢性患者，均须病原治疗。方法同急性期。
2.菌苗疗法 少量多次注射布氏杆菌抗原使致敏T细胞少量多次释放细胞因子，可以避免激烈的组织损伤而又消耗致敏T细胞，使机体脱敏，减轻变态反应的发生。用于皮下、肌肉或静脉注射。每次注射剂量依次为40万、60万、80万、200万、350万、1050万、2550万、6050万菌体，每天、隔日或间隔3～5天注射1次，以7～10次有效注射为1疗程。菌苗疗法可引起全身剧烈反应，如发冷、发热、原有症状加重，部分患者出现休克、呼吸困难。有神经、心肌、肝、肾、肺损害者忌用。菌苗疗法也可与抗菌药物同用。
3.水解毒和溶菌素疗法 水解毒和溶菌素由弱布氏杆菌经水解及溶菌后制成，其作用与菌苗相似。
4.对症治疗 包括理疗等。
(三)辨证论治
急性期湿热毒邪外犯肌表，内侵脏腑，以邪实为主，治疗以清热化湿解毒为主；慢性以虚证为主，虚实夹杂，治疗以益气养血、活血通络为主，佐以清除余邪。
1.湿热内蕴型
主症：畏寒发热，午后热甚，肌肉关节疼痛，汗多湿衣，纳差脘痞，舌苔腻，脉濡数。
治法：清热利湿解毒。
方药：甘露消毒丹加减。
组成：藿香12g 佩兰12g 肉豆蔻10g 滑石20g 菖蒲10g 黄芩10g 连翘12g 射干10g 木通9g 茯苓20g
加减：热盛者加金银花、大青叶、黄连；湿盛者加苍术、厚朴、泽泻。
2.湿热伤营型
主症：发热反复，烦热多汗，关节疼痛，肝脾肿大，睾丸肿痛，舌苔干黄，脉细数。
治法：清热解毒，滋阴养血。
方药：清营汤合三仁汤加减。
组成：水牛角20g 薏苡仁20g 丹参18g 生地黄20g 玄参18g 麦冬12g 黄连10g 连翘18g 杏仁12g 滑石20g 厚朴10g 芦根20g
加减：吐血、咯血，加大蓟、小蓟、藕节；热毒重者加大青叶、紫花地丁。
3.正虚邪恋型
主症：无热或微热、疲乏无力，心烦失眠，纳差，苔白腻，脉沉细数。
治法：益气养血安神，兼清余邪。
方药：人参养荣汤加减。
组成：人参10g 白术18g 茯苓20g 当归12g 川芎9g 白芍18g 生地黄20g 酸枣仁20g 朱砂6g 知母10g 牡丹皮10g 黄连10g
4.正气亏虚，关节痹阻
主症：腰腿关节或肌肉疼痛，甚至畸形，痛有定处，伴见疲乏无力，口咽干燥，舌淡，脉细数或细涩。
治法：益气血，补肝肾，祛风湿。
方药：独活寄生汤加减。
组成：独活12g 桑寄生20g 秦艽12g 防风10g 细辛3g 当归12g 白芍15g 白术12g 茯苓20g 党参20g 牛膝10g
加减：关节疼痛遇寒疼痛甚者，加桂枝、制川乌；关节疼痛游走者，加威灵仙、防己；病久痰瘀痹阻，关节畸形，加穿山甲、地龙、乌梢蛇、白芥子、地鳖虫。
【预后】
本病一般预后良好，未经抗生素治疗者1～3个月内可康复，但易复发。死亡原因是心内膜炎、严重的神经系统并发症等。少数人遗留关节病变和肌痉挛。
【预防】
1.管理传染源 对牧场、乳厂和屠宰场的牲畜定期卫生检查。检出的病畜，及时隔离治疗，必要时宰杀之。病畜的流产物及死畜必需深埋。对其污染的环境用20%漂白粉或10%石灰乳消毒。病畜乳及其制品必需煮沸消毒。皮毛消毒后还应放置三个月以上，方准其运出疫区。病、健畜分群分区放牧，病畜用过的牧场需经三个月自然净化后才能供健康畜使用。
2.切断传播途径 加强对畜产品的卫生监督，禁食病畜肉及乳品。防止病畜或患者的排泄物污染水源。对与牲畜或畜产品接触密切者，要进行宣传教育，做好个人防护。
3.保护易感人群及健康家畜 除注意防护外，重要措施是进行菌苗免疫。对接触羊、牛、猪、犬等牲畜的饲养员、挤奶员、兽医、屠宰人员、皮毛加工员及炊事员等，均应进行预防接种。人用19-BA菌苗及104M菌苗，以后者效果稍好。但免疫期均为一年，需每年接种一次，而多次接种又可使人出现高度皮肤过敏甚至病理改变。另外，接种后产生的抗体与自然产生的抗体无法鉴别，给诊断带来困难，因此近年主张不要广泛使用。新近从牛型布鲁氏菌体中提取PI，进行了人群接种，表明免疫原性强，反应较轻，并有利于感染与免疫之鉴别。将来可能代替104M活菌苗，用于人群接种。对健康畜行预防注射，菌苗有牛型19号菌苗及猪型2号菌苗。预防注射对孕畜可引起流产，故应在配种前进行。近年牧区试验的猪型2号苗饮水免疫、羊5号菌苗气雾免疫及对羔羊和犊牛口服(100菌)免疫等都取得了很好效果，各地可因地制宜地采取。
本病属中医学“湿温”、“湿毒”、“寒湿”、“湿痹”等范畴。
【病原学】
布鲁氏菌为革兰氏阴性短小杆菌，初次分离时多呈球状、球杆状和卵圆形，故有人建议称“布鲁氏菌”。该菌传代培养后渐呈短小杆状，菌体无鞭毛，不形成芽胞，毒力菌株可有菲薄的荚膜。1985年WHO布鲁氏菌病专家委员会把布鲁氏菌属分为6个种19个生物型，即羊种(生物型1～3)，牛种(生物型1～7、9)，猪种(生物型1～5)及绵羊副睾种、沙林鼠种、犬种(各1个生物型)。我国已分离到15个生物型，即羊种(1～3型)，牛种(1～7、9型)，猪种(1、3型)，绵羊副睾种和犬种各1个型。临床上以羊、牛、猪三种意义最大，羊种致病力最强。多种生物型的产生可能与病原菌为适应不同宿主而发生遗传变异有关。自1887年Bruce首次从死亡士兵的脾脏中分离到羊种布鲁氏菌(B.melitensis，也称马耳他布鲁氏菌)；1897年丹麦Bang和1912年美国学者Traum分别从流产母牛的羊水和猪流产胎儿分离到牛种布鲁氏菌(B.abortus)和猪布鲁氏菌(B.suis)；1920年由Meyer将牛、羊和猪三种菌同归于布鲁氏菌属；1921年南非的Bevan和1924年Keefer，以及Viviani在意大利、Evans在北美从病人身上分离到牛种和猪种布鲁氏菌，从而在流行病学上首次证实了病牛和病猪是人布鲁氏菌病的另两种传染源；1953年、1956年和1966年，Buddle、Stoenner、Carmichael又分别发现了绵羊布鲁氏菌(B.ovis)、沙林鼠布鲁氏菌(B.neotomae)和犬种布鲁氏菌(B.canis)。2007年英国科学家从海洋哺乳动物体内分离到鲸型布鲁氏菌(B.ceti)和鳍型布鲁氏菌(B.pinnipedialis)，2008年德国和捷克科学家又发现了田鼠种布鲁氏菌(B.microti)，至此，布鲁氏菌属依据其宿主的偏好性共分为9个种。不过，基因和免疫学的证据表明，传统的六种布鲁氏菌之间关系密切，一些微生物学家建议根据基因重新进行分类，将经典的6个种降级为生物型，归类于羊种布鲁氏菌(B.melitensis)。另外，海洋哺乳动物布鲁氏菌与陆地品种在基因上有所不同。对人类来说，布鲁氏菌可造成严重的公共卫生问题，马尔他布鲁氏菌(Brucella melitensis，也称为山羊布鲁氏菌、羊种布鲁氏菌)对人类健康的危害最大。布鲁氏菌引起的人类疾病还有以下几种名称：马尔他热、地中海弛张热、波浪热或波状热。
本菌生长对营养要求较高，目前实验室研究多用牛、羊新鲜胎盘加10%兔血清制作培养基，其效果较好。但即使在良好培养条件下生长仍较缓慢，在不良环境，如抗生素的影响下，本菌易发生变异。当细菌壁的脂多糖(LPS)受损时菌落即由S型变为R型。当胞壁的肽聚糖受损时，则细菌失去胞壁或形成胞壁不完整的L型布鲁氏菌。这种表型变异形成的细菌可在机体内长期存在，伺环境条件改善后再恢复原有特性。
本菌有A、M和G三种抗原成分，G为共同抗原，一般牛种菌以A抗原为主，A与M之比为20:1；羊种菌以M为主，M比A为20:1；猪种菌A:M为2:1。制备单价A、M抗原可用其鉴定菌种。布鲁氏菌的抗原与伤寒、副伤寒、沙门菌、霍乱弧菌、变形杆菌OX19等的抗原有某些共同成分。本菌致病力与各型菌新陈代谢过程中的酶系统，如透明质酸酶、尿素酶、过氧化氢酶、琥珀酸脱氢酶及细胞色素氧化酶等有关。细菌死亡或裂解后释放内毒素是致病的重要物质。
布鲁氏菌在自然环境中生活力较强，在病畜的分泌物、排泄物及死畜的脏器中能生存4个月左右，在食品中约生存2个月。加热60℃或日光下曝晒10～20分钟可杀死此菌，对常用化学消毒剂较敏感。
【流行病学】
在世界200多个国家和地区中有170多个国家和地区有人、畜布氏菌病存在和流行，主要集中在非洲、亚洲、南美洲和部分欧洲地区，约占世界1/5～1/6的人受此病威胁，目前全世界患者约有500～600万人，年新发病人约有50万。在中国31个省市区中有25个省市区的人、畜有此病存在和流行，主要流行于内蒙古、吉林、黑龙江、新疆、甘肃、青海和西藏等牧区，受威胁的人口约有3.5亿，有1200多个县是此病的疫区县，现有患者30～50万，年新发病人数为5000～6000人。
一、传染源
目前已知有60多种家畜、家禽、野生动物是布鲁氏菌的宿主。与人类有关的传染源主要是羊、牛及猪，其次是犬。染菌动物首先在同种动物间传播，造成带菌或发病，随后波及人类。病畜的分泌物、排泄物、流产物及乳类含有大量病菌，如实验性羊布氏菌病流产后每毫升乳含菌量高达3万个以上，带菌时间可达1.5～2年，所以是人类最危险的传染源。各型布鲁氏菌在各种动物间有转移现象，即羊种菌可能转移到牛、猪，或相反。羊、牛、猪是重要的经济动物，家畜与畜产品与人类接触密切，从而增加了人类感染的机会。患者也可以从粪、尿、乳向外排菌，但人传人的实例很少见到。
二、传播途径
布氏杆菌是一种致病性很强的病原菌，主要通过皮肤及消化道黏膜进入人体，亦可通过呼吸道黏膜及眼结膜进入。本菌不但可以通过破损的皮肤，也能通过完整的皮肤，在直接接触病畜或病畜的阴道分泌物、排泄物时而感染；也可在屠宰病畜、剥皮、挤奶、加工肉类制品时感染。消化道感染主要是食用污染的食品、水和未煮熟的奶、奶制品及肉类而感染。细菌污染环境后形成气溶胶，可经呼吸道感染。
三、人群易感性
人群对布氏杆菌普遍易感。牧民感染率最高。患病后有一定的免疫力。各型之间有交叉免疫。复发率为2%～7%，疫区居民可因隐性感染而获得免疫。
四、流行特征
人间流行程度主要决定于畜间流行情况。同时也与人和家畜及其产品接触机会的多少和密切程度有关。我国人群感染率，牧区高于半农半牧区、农区、城镇。年龄分布以青壮年感染率最高，儿童及老年人较低。男性多于女性。一年四季均可发病，以2～4月发病率最高，这种季节性高发与此季为产羔季节有关。
【病因病机】
一、中医病因病机
中医认为，本病的病因病机为机体外感湿热毒邪，病邪侵犯体表关节，进而深入中焦，伏于膜原，渐次入血，随血游走，伤及肝脾，遍及全身。热盛者，阴液耗损，壮热烦渴；湿盛者，气机受阻，头痛身重，肌肉关节酸痛；湿热浸淫，热腾腠开，津液外达则多汗；气阴两亏则见气短、心慌、疲乏无力；湿热郁闭关节，流连不去，气血运行不畅，痹阻于内，则全身关节疼痛，如兼杂外邪，风、寒、湿三者中任一为主者，可见行痹、痛痹、着痹的症状；阴血受其煎熬，则阴液亏损，虚热内生；日久元气耗伤，气血阻滞，络脉凝瘀，则见心慌失眠、关节酸痛、筋脉拘急。病机关键早期在于湿热毒盛，晚期多为气血亏损，风湿痹阻。病变脏腑主要为肝、脾、胃。
二、西医病因病理
本病发病机制较为复杂，目前认为与细菌毒素以及变态反应有关。布氏杆菌进入机体之后，主要经淋巴管侵入局部淋巴结生长、繁殖，如未被消灭则大量繁殖成为原发病灶。当大量的病原菌通过淋巴屏障进入血流则发生菌血症。菌体在血液中释放脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)以及布氏菌毒力相关调控(BvrS)和感觉(BvrR)蛋白等毒力因子，导致毒血症。部分病菌被单核-巨噬细胞吞噬后仍在繁殖，并随血流播散到肝、脾、骨髓和肾等全身各部位，形成新的病灶。病原菌可以多次进入血流引起临床症状反复加重。当病灶部位的T淋巴细胞被细菌致敏并再次接触抗原后，能释放细胞因子，趋化和激活巨噬细胞聚集于布氏杆菌周围，不断吞噬和杀灭布氏杆菌，形成包裹感染灶的肉芽肿。未被巨噬细胞清除的布氏杆菌，可以寄生于单核-巨噬细胞内，在一定情况下大量繁殖，并再次冲破所寄生的细胞，引起复发。
单核-巨噬细胞系统在急性期以弥漫性增生为主，慢性期以迟发性变态反应为主，可出现有上皮细胞、浆细胞、淋巴细胞等形成的肉芽肿。在羊和猪布氏杆菌病中常发生化脓性肉芽肿。变态反应可导致血管破坏，引起血管内膜炎、血栓性脉管炎、脏器的浆液性炎症，如骨关节、神经系统以及心、肾、生殖系统脏器的病变。
【临床表现】
轻重不一，症状各异，呈多脏器病变或局限于某一部位。羊型最重，猪型次之，牛型最轻或无症状。潜伏期一般7～60天，一般为2周，少数患者可达数月至1年左右。
一、急性期
80%起病缓慢，常出现前驱期症状，如全身不适、疲乏无力、食欲减少、头痛、肌痛、烦躁或抑郁等，持续3～5天。少数突然发病，以寒战、高热、多汗、游走性关节痛为主要表现。
1.发热 以长期不规则的低热和弛张热多见，典型的波浪热已不多见。波浪热呈每波1至数周，波间间歇数日至数周，2～3波后常自行缓解。羊布氏杆菌感染发热明显，牛布氏杆菌感染低热者多。高热时可无明显不适，但体温下降后自觉症状加重，这种发热与其他症状相矛盾的现象，以及相对缓脉的现象有一定的诊断意义。
2.多汗 是本病的突出症状之一，患者发热或不发热，亦有多汗。大量出汗后可发生虚脱。
3.关节疼痛 在发病初与发热并行，亦可在发病后1个月出现。关节疼痛多发生于大关节，多个或单个，不对称，局部红肿。急性期疼痛初为游走性、针刺性疼痛或钝痛，慢性期固定在某个关节。关节炎可分两类：一为感染性，常累及一个关节，滑囊液可分离出布氏杆菌；另一类为反应性，为多关节炎。此外，可有滑膜炎、腱鞘炎和关节周围软组织炎。肌肉疼痛，尤其下肢肌肉及臀部肌肉，重者呈痉挛性疼痛。
4.生殖系统症状 男性常见症状之一是单侧的睾丸炎和附睾炎以及鞘膜积液；女性可发卵巢炎、输卵管炎、子宫内膜炎以及特异性乳房肿痛。偶有流产发生。
5.肝、脾及淋巴结肿大 约半数患者可出现肝、脾肿大。牛布氏杆菌感染者肝损害为非特异性肝炎或肉芽肿，未经治疗可发展为肝硬化。猪布氏杆菌感染则常引起肝化脓性变，脾多为轻度肿大。淋巴结肿大与感染方式有关，经口感染者以颈部、咽后壁和颌下淋巴结肿大为主，接触性传染者多发生在腋下或腹股沟淋巴结。有时腹腔或胸淋巴结亦可受累。淋巴结可无疼痛，可消散，亦可化脓、破溃而形成瘘管。
6.神经系统症状 主要为神经痛，为神经根和神经干病变所致。以腰骶神经根受累为多，肋间神经与坐骨神经亦常被侵犯。少数可发生脑膜脑炎、脊髓炎等。
此外尚有少数患者可发生肾炎、膀胱炎以及顽固性咳嗽，咳白色泡沫痰，鼻出血和便血等。
(二)慢性期
由急性期没有适当治疗发展而来，也可无急性病史。病程长于1年者症状无特异性，常类似神经官能症，表现为乏力、多汗、头痛、低热、抑郁、烦躁、失眠、注意力不集中、关节和肌肉疼痛等症状，也可表现为固定或反复发作的关节和肌肉疼痛以及骨和关节的器质性损害。功能障碍仅因气候变化或劳累过度才加重。久病后可出现体力衰竭、营养不良和贫血等。
慢性期临床可分两型：①慢性活动型，体温正常或低热，症状和体征反复发作并逐渐加重，血清学检查阳性；②慢性相对稳定型，体温正常，体征和症状仅因气候变化或劳累过度而加重。
【实验室检查】
一、血常规
白细胞数计数正常或轻度减少，淋巴细胞或单核细胞增多。部分患者有血小板减少。血沉在各期均增高，慢性期出现轻或中度贫血。
二、病原学检查
急性期血培养阳性率可达80%，慢性期阳性率较低，骨髓培养阳性率高。患者血液、骨髓、乳汁、子宫分泌液均可作细菌培养。因初次分离较困难，须采集两份标本，一份用含肝浸液的肉汤做培养基，在CO2孵箱中培养；另一份在一般环境中孵育，至少要观察2周时间。
三、血清学检查
1.血清凝集试验 血清试管凝集法(SAT)或孟加拉玫瑰红平板凝集试验(RBPT)，第一周可阳性，第二周强阳性。急性期阳性率高达80%～90%，慢性期30%～60%。检测特异性IgM和IgG。后者常用于普查，前者常用于诊断。滴度>1:160有意义。
2.抗人球蛋白试验(coombs test)及酶联免疫吸附试验(ELISA) 检查各类Ig抗体，敏感性和特异性强，尤其对慢性病人。二者阳性滴度均大于1:320。
3.其他免疫学试验 包括免疫荧光抗体检测、2-巯基乙醇(2-ME)试验、RIA等。
上述血清学试验，与霍乱弧菌、结核杆菌、土拉伦菌及耶尔森菌等其他细菌感染有交叉反应。
四、皮肤试验
为细胞介导的迟发性变态反应，在发病20天以后。方法：以布氏杆菌抗原作皮内试验，阴性有助于排除疾病感染；阳性仅反映过去曾经感染。接种疫苗者也可呈阳性，因此，对有症状者可视为布氏杆菌病病人。
五、PCR技术
近年来开展PCR检测布氏杆菌DNA，能快速、准确地作出诊断。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断要点
1.流行病学资料 包括流行地区(多为牧区)，有接触羊、猪、牛等家畜或其皮毛，饮用未消毒的羊奶、牛奶等流行病史，对诊断有重要参考意义。
2.临床表现 急性期有发热、多汗、关节疼痛、神经痛和肝脾大、淋巴结肿大等。慢性期有神经、精神症状，以及骨、关节系统损害症状。
3.实验室检查 血、骨髓或其他体液等培养阳性或PCR阳性可以确诊。血清学检查阳性，结合病史和体征亦可作出诊断。
二、鉴别诊断
1.风湿热 常有环形红斑、心肌炎、血白蛋白增高、抗链球菌溶血素“O”阳性。
2.伤寒 表情淡漠，相对缓脉，玫瑰疹，血、骨髓、尿等伤寒杆菌培养及肥达反应阳性。
3.结核病 痰菌检查阳性，结核菌素实验强阳性，X线胸片多有结核病灶。
4.败血症 全身中毒症状明显，血及骨髓细菌培养相应病原菌阳性。
【治疗】
一、治疗原则
1.早治疗。诊断一经确立，立即给予治疗，以防疾病向慢性发展；
2.联合用药，剂量足，疗程够。一般联合两种抗菌药，连用2～3个疗程；
3.中西医结合治疗。以药为主，佐以支持疗法，以提高患者抵抗力；增强战胜疾病的信心。
二、治疗方法
(一)急性期
1.一般治疗和对症治疗 包括卧床休息，补充维生素和营养。保持水、电解质平衡。中毒症状明显和并发睾丸炎、心肌炎、脑膜炎、脑炎等严重者，可适当应用肾上腺皮质激素。与抗生素同时使用，疗程3～5天。
2.病原治疗 布氏杆菌可在细胞内生长，因此应选择能进入细胞内的药物。为提高疗效，减少复发和防止耐药菌株的产生，采用联合用药和多疗程疗法。①临床常用四环素(2g/d，4次分服)与链霉素(1g/d，分1～2次肌肉注射)联合治疗，每疗程3周，间歇5～7天，一般要2～3疗程。强力霉素较四环素方便，0.1～0.2g/d。②目前认为利福平治疗效果最佳，其抗菌活性高，有高效、长效、低毒的特点。其与链霉素或多西环素合用有协同作用。WHO推荐多西环素200mg/d和利福平600～900mg/d联用，疗程6周。亦可多西环素200mg/d，疗程6周加氨基糖苷类如链霉素1g/d，肌肉注射2周。③复方新诺明能渗透到细胞内，对急性期患者退热较快。常用剂量为每日4～6片，分2次口服，连服4～6周。每日4片，2次分服，疗程6～8周。④喹诺酮类，有很好的细胞内渗透作用，在人体内分布广泛，可进入吞噬细胞内，可以选用。
3.DNA疫苗 有报道，一种布鲁氏菌DNA疫苗将表达的目的蛋白以肽的形式递呈给MHCI后能激活抗原特异性T细胞，诱发细胞介导的免疫反应，为控制布鲁氏菌病提供了一条可行途径。
4.并发症的治疗
(1)脑膜炎 选用容易通过血脑屏障、对布氏杆菌有效的抗菌药物。利福平与链霉素效果较好，也可以应用第三代头孢菌素与利福平联用。
(2)心内膜炎 患者病死率高。宜用四环素治疗，疗程2～3个月；链霉素治疗6周。四环素亦可与庆大霉素及复方SMZ联合治疗本病。也可在上述基础上加利福平。但成功的治疗常须换瓣。
(二)慢性期
治疗较为复杂，包括病原治疗、脱敏治疗及对症治疗。
1.病原治疗 急性发作型、慢性发作型、慢性活动型、具有局部病灶或细菌培养阳性的慢性患者，均须病原治疗。方法同急性期。
2.菌苗疗法 少量多次注射布氏杆菌抗原使致敏T细胞少量多次释放细胞因子，可以避免激烈的组织损伤而又消耗致敏T细胞，使机体脱敏，减轻变态反应的发生。用于皮下、肌肉或静脉注射。每次注射剂量依次为40万、60万、80万、200万、350万、1050万、2550万、6050万菌体，每天、隔日或间隔3～5天注射1次，以7～10次有效注射为1疗程。菌苗疗法可引起全身剧烈反应，如发冷、发热、原有症状加重，部分患者出现休克、呼吸困难。有神经、心肌、肝、肾、肺损害者忌用。菌苗疗法也可与抗菌药物同用。
3.水解毒和溶菌素疗法 水解毒和溶菌素由弱布氏杆菌经水解及溶菌后制成，其作用与菌苗相似。
4.对症治疗 包括理疗等。
(三)辨证论治
急性期湿热毒邪外犯肌表，内侵脏腑，以邪实为主，治疗以清热化湿解毒为主；慢性以虚证为主，虚实夹杂，治疗以益气养血、活血通络为主，佐以清除余邪。
1.湿热内蕴型
主症：畏寒发热，午后热甚，肌肉关节疼痛，汗多湿衣，纳差脘痞，舌苔腻，脉濡数。
治法：清热利湿解毒。
方药：甘露消毒丹加减。
组成：藿香12g 佩兰12g 肉豆蔻10g 滑石20g 菖蒲10g 黄芩10g 连翘12g 射干10g 木通9g 茯苓20g
加减：热盛者加金银花、大青叶、黄连；湿盛者加苍术、厚朴、泽泻。
2.湿热伤营型
主症：发热反复，烦热多汗，关节疼痛，肝脾肿大，睾丸肿痛，舌苔干黄，脉细数。
治法：清热解毒，滋阴养血。
方药：清营汤合三仁汤加减。
组成：水牛角20g 薏苡仁20g 丹参18g 生地黄20g 玄参18g 麦冬12g 黄连10g 连翘18g 杏仁12g 滑石20g 厚朴10g 芦根20g
加减：吐血、咯血，加大蓟、小蓟、藕节；热毒重者加大青叶、紫花地丁。
3.正虚邪恋型
主症：无热或微热、疲乏无力，心烦失眠，纳差，苔白腻，脉沉细数。
治法：益气养血安神，兼清余邪。
方药：人参养荣汤加减。
组成：人参10g 白术18g 茯苓20g 当归12g 川芎9g 白芍18g 生地黄20g 酸枣仁20g 朱砂6g 知母10g 牡丹皮10g 黄连10g
4.正气亏虚，关节痹阻
主症：腰腿关节或肌肉疼痛，甚至畸形，痛有定处，伴见疲乏无力，口咽干燥，舌淡，脉细数或细涩。
治法：益气血，补肝肾，祛风湿。
方药：独活寄生汤加减。
组成：独活12g 桑寄生20g 秦艽12g 防风10g 细辛3g 当归12g 白芍15g 白术12g 茯苓20g 党参20g 牛膝10g
加减：关节疼痛遇寒疼痛甚者，加桂枝、制川乌；关节疼痛游走者，加威灵仙、防己；病久痰瘀痹阻，关节畸形，加穿山甲、地龙、乌梢蛇、白芥子、地鳖虫。
【预后】
本病一般预后良好，未经抗生素治疗者1～3个月内可康复，但易复发。死亡原因是心内膜炎、严重的神经系统并发症等。少数人遗留关节病变和肌痉挛。
【预防】
1.管理传染源 对牧场、乳厂和屠宰场的牲畜定期卫生检查。检出的病畜，及时隔离治疗，必要时宰杀之。病畜的流产物及死畜必需深埋。对其污染的环境用20%漂白粉或10%石灰乳消毒。病畜乳及其制品必需煮沸消毒。皮毛消毒后还应放置三个月以上，方准其运出疫区。病、健畜分群分区放牧，病畜用过的牧场需经三个月自然净化后才能供健康畜使用。
2.切断传播途径 加强对畜产品的卫生监督，禁食病畜肉及乳品。防止病畜或患者的排泄物污染水源。对与牲畜或畜产品接触密切者，要进行宣传教育，做好个人防护。
3.保护易感人群及健康家畜 除注意防护外，重要措施是进行菌苗免疫。对接触羊、牛、猪、犬等牲畜的饲养员、挤奶员、兽医、屠宰人员、皮毛加工员及炊事员等，均应进行预防接种。人用19-BA菌苗及104M菌苗，以后者效果稍好。但免疫期均为一年，需每年接种一次，而多次接种又可使人出现高度皮肤过敏甚至病理改变。另外，接种后产生的抗体与自然产生的抗体无法鉴别，给诊断带来困难，因此近年主张不要广泛使用。新近从牛型布鲁氏菌体中提取PI，进行了人群接种，表明免疫原性强，反应较轻，并有利于感染与免疫之鉴别。将来可能代替104M活菌苗，用于人群接种。对健康畜行预防注射，菌苗有牛型19号菌苗及猪型2号菌苗。预防注射对孕畜可引起流产，故应在配种前进行。近年牧区试验的猪型2号苗饮水免疫、羊5号菌苗气雾免疫及对羔羊和犊牛口服(100菌)免疫等都取得了很好效果，各地可因地制宜地采取。
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