摘要
硬皮病(scleroderma)是一种以皮肤及内脏器官结缔组织的纤维化或硬化为特征的结缔组织病。本病中医学属“皮痹”“脉痹”“血痹&rdq...
硬皮病（scleroderma）是一种以皮肤及内脏器官结缔组织的纤维化或硬化为特征的结缔组织病。本病中医学属“皮痹”“脉痹”“血痹”等疾病范畴。临床分为局限性和系统性两型，前者仅局限于皮肤，后者有广泛的皮肤硬化及多器官、多系统的受累。男女之比为1∶3，以20～50岁者多见。
【病因与发病机制】
1.中医病因病机
本病多因先天禀赋不足，或情志失调或饮食劳倦，兼外感风寒湿邪，以致经络阻隔，气血凝滞而发病。本病初起肺脾阳虚，风寒湿邪痹阻经脉；中后期多脾肾阳虚，寒凝血瘀，肌肤失养；久则气血两亏，脏腑虚衰。
(1)腠理不固，风寒湿邪侵袭肌肤，阻隔经络，凝滞气血而发病。
(2)气血亏虚于内，外感风湿侵袭，致气血不和，营卫失调，气滞血瘀，肌肤失养。
(3)风寒湿邪久稽，阳气耗伤，致脾肾阳虚，肌肤失于温煦，肌肉废萎不用。
2.西医病因与发病机制
病因不明，局限性硬皮病可能与外伤或感染有关，系统性硬皮病病因主要有自身免疫学说、血管学说和胶原合成异常学说。其发病机制的核心主要为各种病理途径激活了成纤维细胞，合成过多胶原，导致皮肤和内脏器官的纤维化。
(1)自身免疫学说 患者体内可发现抗核抗体、抗Scl-70（拓扑异构酶Ⅰ）抗体、抗着丝点抗体等多种自身抗体，并可检出循环免疫复合物、类风湿因子等，这些抗体可直接或间接损伤内皮细胞，并促使成纤维细胞代谢紊乱，同时激活淋巴细胞、单核细胞或巨噬细胞释放介质诱导成纤维细胞的增殖。
(2)血管异常 硬皮病发病初期即有微血管内皮细胞的破坏、内膜增厚，造成管腔狭窄及闭塞，最后纤维化。
(3)胶原代谢异常 研究表明本病皮损中转化生长因子β1（TGF-β1）及其受体、基质金属蛋白酶抑制剂、结缔组织生长因子、白细胞介素-1等增高，刺激胶原持续合成，成纤维细胞处于促纤维化的微环境中。
【临床表现】
1.局限性硬皮病
局限性硬皮病（scleroderma circumscriptum）又称硬斑病。根据其临床形态可分为斑块状、线状、滴状及泛发性4种类型。
(1)斑块状硬斑病（plaque-like morphea） 较常见，好发于额部、颊部、四肢、乳房及臀等部。皮损初起为圆、椭圆或不规则形淡红或淡紫红色水肿性斑片，数周或数月后逐渐扩大并硬化，中央略凹陷，表面颜色渐变为蜡黄色或黄白色，呈象牙样光泽。周围有淡紫色晕。表面干燥、无汗，毳毛逐渐消失，触之皮革样硬度。数年后硬度减轻，局部变薄、萎缩，留有轻度色素沉着或色素减退。一般无明显自觉症状。头皮损害可致硬化性萎缩性斑状脱发。
(2)线状硬皮病（linear scleroderma） 多见于儿童和青少年，常沿单侧肢体呈线状或带状分布。可累及皮肤、皮下组织、肌肉和筋膜，甚至骨骼，相互粘连硬化而致严重畸形。在头皮和额部，可呈刀劈状，带状萎缩、凹陷、头发脱落，严重者同侧面部偏侧萎缩甚至伴同侧舌萎缩等。
(3)滴状硬斑病（guttate morphea） 好发于前胸、肩、颈等部。皮损多为0.1～0.5cm直径大小的珍珠母样或象牙白色的小圆形斑片，簇集性或散在性，表面光滑发亮，质较软，稍凹陷，进行期周围可见紫晕。早期质地硬，后期质地软或有“羊皮纸”样感觉。消退后可留下萎缩性色素沉着斑。此型较少见。
(4)泛发性硬斑病（generalized morphea） 多见于30～50岁的女性，皮损如斑块状硬斑病，但皮疹分布广泛，初发于躯干，逐渐扩大增多至躯干上部、乳房、上肢，偶见泛发全身者。本病病程慢性，5%局限性硬皮病可发展为系统性硬皮病。此型罕见。
2.系统性硬皮病
系统性硬皮病（systemic scleroderma）又称为进行性系统性硬化病，根据临床表现可分为肢端型和弥漫型；多数患者有雷诺现象、关节痛、神经痛、不规则发热、食欲减退、体重下降等前驱症状。其皮肤病变过程可分为水肿期、硬化期和萎缩期。
(1)肢端硬皮病 又名肢端硬化症（acrosclerosis）。本型较多见，占系统性硬皮病的95%。多见于成年妇女，尤其青年期。初期可有轻度发热，雷诺现象，表现为阵发性肢端皮肤发白、发绀及发红，情绪激动或寒冷刺激可诱发。皮损开始时为手指非凹陷性肿胀发亮，渐发展至皮纹消失及皮肤硬化绷紧，手指变细，病变逐渐向上臂、面部、躯干发展。晚期皮肤萎缩变薄，受损皮肤无汗或出汗减少，毛发脱落及皮脂缺乏。面部受损时，皮肤绷紧变薄，鼻变尖，口唇有放射状沟纹及张口困难，表情丧失似假面具面容。久病者可出现皮肤钙化、坏死及溃疡。
(2)弥漫性硬皮病（diffuse systemic sclerosis） 本型较少见，男女皆可发病。进展较快，常在短期内累及多个系统，出现相应症状。皮肤硬化常自躯干开始，以后逐渐向四肢、面部发展。皮肤发红、紧实光亮，与皮下组织粘连，不易捏起，胸部皮肤硬化紧缩时，呼吸运动受限，四肢皮肤硬化时关节活动受限。面部无表情、张口困难。内脏各器官均受累：①消化道受累，以食管受累多见，常表现为吞咽困难、呕吐及胸骨后灼痛（反流性食管炎所致）；②肺部受累主要为弥漫性间质纤维化，肺活量减少，呼吸短促，病程较长且血清中存在抗着丝粒抗体的患者多伴见肺动脉高压，尸检发现约70%患者有肺部病变；③心脏主要为心肌受累，亦可出现心内膜、心包损害；④肾脏发生硬化性肾小球肾炎，常伴高血压、氮质血症，严重时可致急性肾功能衰竭。
(3)CREST综合征 是肢端型硬皮病的亚型。包括皮肤钙质沉着（calcinosis，C）、雷诺现象（Raynaud's phenomenon，R）、食管受累（esophagus，E）、指硬皮症（sclerodactylia，S）、毛细血管扩张（telangiectasis，T），因系统受累有限，病程缓慢，预后较好。
【实验室检查】
感觉时值测定：皮肤感觉时值测定明显延长（较正常延长5～12倍）。常规实验室检查局限性硬皮病患者实验室检查无明显异常；系统性硬皮病患者可有贫血、血沉加快、γ球蛋白升高、外周血中性粒细胞升高。免疫学检查：抗核抗体阳性率达70%，常呈细斑点核型。抗Scl-70抗体可作为系统性硬皮病的标志抗体；抗着丝点抗体可作为CREST的标志抗体。伴有雷诺现象的患者可检测U1RNP抗体。血液流变学检测：系统性硬化病患者可表现为全血比黏度、血浆比黏度及全血还原黏度增高，红细胞电泳时间延长。血流图检查：可提示肢端血流速度减慢、血流量减少、血管弹性差。X线检查：胸部、食管、骨关节可有异常改变。
【组织病理和免疫病理】
纤维化和微血管闭塞是系统性硬化病患者所有受累组织和器官的特征性病理改变。
皮肤病理变化分三期：第Ⅰ期（临床无皮损期），表现为真皮间质水肿，胶原纤维分离，真皮上部小血管周围轻度淋巴细胞浸润；第Ⅱ期（临床水肿硬化期），胶原纤维肿胀，血管周围细胞浸润消退，小血管及胶原纤维周围酸性黏多糖增加；第Ⅲ期（临床硬化期），胶原纤维均质化，与表皮平行排列的胶原纤维束增加，胶原纤维数量明显增多，并深至汗腺水平，弹力纤维破坏。在硬化的真皮中仅少数血管，内膜增生，血管壁增厚，管腔狭窄甚至闭塞。晚期继发表皮萎缩，毛囊、皮脂腺、汗腺减少或消失，真皮深层和皮下组织钙盐沉着。
内脏损害主要表现为间质纤维化和血管壁增厚、管腔狭窄甚至闭塞。免疫荧光检查可发现血管壁存在纤维蛋白原，有免疫球蛋白，主要是IgM及补体C3沉积。
【诊断及鉴别诊断】
局限性硬皮病根据临床症状及病理表现进行诊断，应主要与硬化性萎缩性苔藓、类脂质渐进性坏死、Pasini-Pierini萎缩性皮病等疾病相鉴别。系统性硬皮病的诊断可参照“2013ACR/EULAR联合发布系统性硬皮病新分类标准”。应主要与雷诺病、成人硬肿病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、肢端骨质溶解症等疾病相鉴别。
诊断硬皮病的主要依据是皮肤硬化。感觉时值测定延长和组织病理检查对硬皮病的诊断有参考价值。
1.局限性硬皮病 结合局部皮肤斑状或线状水肿及硬化性损害、表面有光泽、呈象牙色的特点不难诊断。
2.系统性硬皮病 诊断应结合雷诺现象、皮肤弥漫性水肿及硬化、多发性关节痛及关节炎、肺纤维化或吞咽困难等特点。
三种疾病的鉴别
1.硬肿症（scleredema） 常发生于感染、发热性疾病后，多自颈部皮肤深层呈实质性硬肿，渐延及面、躯干及臀部，无毛细血管扩张、色素变化、萎缩及雷诺现象等，有自限性，常在1～2年内消退。
2.嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis） 为肢体急性发作的红斑、肿胀及硬斑块，患者血嗜酸细胞显著增多，血沉增快。
3.雷诺现象（Raynaud phenomenon） 常为系统性硬皮病的重要表现之一，但亦可为独立诊断。作为独立疾病时，病程有自限性，可在1～2年消退，不留痕迹。
【治疗】
（一）中医治疗
1.内治
(1)分型证治
①风湿痹阻证
证候 多见于发病初期，皮肤浮肿，皮纹消失，紧张变厚，按之无凹陷，颜色苍白或黄褐，表面温度偏低，自觉刺痛或麻木，肢端青紫、苍白，遇寒冷或情绪激动时加剧；伴有关节痛，或有月经不调，经来腹痛，经血暗紫。舌紫暗，苔薄白，脉濡细。
治法 祛风除湿，温经通络。
方药 方用独活寄生汤加减。痹证疼痛较剧者，可酌加制川乌、制草乌、白花蛇等；寒邪偏盛者，酌加附子、干姜；湿邪偏盛者，去地黄，酌加汉防己、薏苡仁、苍术。
②气滞血瘀证
证候 皮肤变硬，有蜡样光泽，不能用手指捏起，皮肤皱纹不显，皮损处色素加深，或间有色素减退斑，伴有毛细血管扩张，肌肤甲错，毛发干枯脱落，面部表情呆板，眼睑、口部张合受到限制，胸部有紧束感，手指屈伸困难，关节活动不利，口唇青紫变薄；可伴胸闷、心悸、腰痛、血尿、皮下有包块结节，女性月经量少夹有血块，闭经。舌紫暗或有瘀点、瘀斑，舌下静脉怒张，苔薄，脉细涩。
治法 活血软坚，化瘀通络。
方药 方用血府逐瘀汤加减。气滞明显者，加柴胡、郁金等；血虚者，加阿胶、制首乌等。
③肺脾气虚证
证候 皮肤如革，干燥，甚则皮肤萎缩，皮纹消失，毛发脱落；伴疲倦乏力，体重减轻，纳差，便溏。舌胖淡嫩，边有齿印，苔薄白，脉细弱或沉缓。
治法 健脾益肺，温经通络。
方药 方用参苓白术散加减。咳嗽、胸闷、痰湿壅肺者，加橘络、薤白、紫菀等；痰热甚者，加浙贝母、瓜蒌、黄芩等。
④脾肾阳虚证
证候 多见于局限性硬皮病萎缩期或系统性硬皮病后期，表情淡漠，呈假面具样，鼻尖如削，口唇变薄，颜面灰白，口周放射状沟纹，牙龈萎缩，松弛易脱落，胸部皮肤坚硬，状如披甲，呼吸受限，手如鸟爪，骨节隆起，出现溃疡，关节强直，活动困难；常伴有畏寒肢冷无汗，纳呆，吞咽不畅，便溏，胁痛腹胀，胸闷心悸，头昏目眩，腰膝酸软，神疲劳倦，遗精阳痿或妇女月经涩滞或闭经。舌淡胖有齿印，苔薄，脉沉紧或迟缓，或沉细无力。
治法 健脾补肾，温阳活血。
方药 肾虚甚者，右归丸合阳和汤加减；脾虚甚者，四君子汤和当归补血汤加减；腰膝酸软者，加制狗脊、薄盖灵芝等；月经紊乱者，加益母草、红花、枸杞等。
(2)中成药
①小活络丸：祛风散寒，化痰除湿，活血止痛。适用于风寒湿邪闭阻、痰瘀阻络所致者。
②积雪苷片：清热解毒，利湿消肿。适用于硬皮病肿胀期。
③雷公藤多苷片：具有抗炎止痛及免疫抑制双重效应。适用于硬皮病肿胀期。
2.外治
(1)中药外治
①积雪苷霜软膏：清热解毒，利湿消肿。适用于硬皮病肿胀期。涂于患处，1日2次，配合按摩3～5分钟。
②黑色拔膏棍：土大黄、大风子、皂角刺、穿山甲、川草乌、全蝎、白及面、藤黄面、香油等。制成硬膏，加温外贴患处，3～5日一换。适用于经络阻隔、气血凝滞之皮痹。
(2)针刺疗法 选阿是穴（硬皮病局部）和辨证取穴，采用“实则泻之，虚则补之”原则，行毫针或电针治疗，每日1次，10次为1疗程。
(3)艾灸疗法 选用青艾条，点燃，对准局部皮损部位进行艾灸，以局部皮肤潮红为度，每日1次，7次为1疗程。
（二）西医治疗
1.局限性硬皮病 早期可外用糖皮质激素药膏或局部皮损内注射糖皮质激素混悬液；也可外用卡泊三醇软膏、0.1%他克莫司软膏等；口服维生素E，200～300mg/d；蜡疗；窄谱UVB光疗等。泛发性硬斑病可参照系统性硬皮病治疗。
2.系统性硬皮病
(1)糖皮质激素 对早期病情进展较快及伴有关节、肌肉和肺部等器官系统受累和弥漫性硬皮病有一定疗效，可减轻皮肤肿胀及硬化；对间质性肺炎、心肌炎也可使用；用量常以泼尼松30mg/d，口服为宜，连服数周后减量，渐至2～10mg/d维持。对伴有肾脏损害者不宜应用。肢端型硬皮病及伴肺纤维化者应限制或不用糖皮质激素。
(2)结缔组织形成抑制剂 ①D-青霉素胺能阻碍胶原的横向连接途径，抑制胶原合成，并具有免疫抑制作用，减少循环免疫复合物及改善肺功能等作用。用量开始由250mg/d，缓慢增加剂量至750～1250mg/d，分3～4次，连用3～6月为一疗程。可连用2～3疗程。②秋水仙碱（colchicine）能阻止原胶原转化为胶原，抑制胶原的积贮。用量为0.5～1.5mg/d，连服2～3个月。对皮肤硬化、雷诺现象及食管病变均有一定疗效。用药期间可有腹泻，心、肝、肾功能不全者慎用。
(3)血管活性剂 ①丹参注射液8～16mL加入低分子右旋糖酐500mL内静脉滴注，每日1次，10次为1疗程，连续或间歇应用。对皮肤硬化、色素沉着、关节僵硬、疼痛、张口受限、吞咽困难及雷诺现象等均有一定效果。②胍乙啶初用12.5mg/d，渐增至25mg/d，三周后加至37.5mg/d，对雷诺现象（50%）有效。
(4)其他免疫抑制剂 硫唑嘌呤75～150mg/d，或环磷酰胺50～200mg/d，与糖皮质激素联合应用，对皮肤、关节、肾脏病变有一定效果。
(5)生物制剂 如抗TNF-α单抗、抗TGF-β单抗、酪氨酸激酶抑制剂在严重病例中有一定的作用，但仍缺乏有力的临床试验证据。
（三）中西医结合诊治思路
中医治疗本病以扶正祛邪、温阳活血为原则，局限性硬皮病以活血化瘀通络为主，系统性硬皮病以益气温阳、活血化瘀为主。同时可配中药外治、针灸、理疗等。弥漫型系统性硬皮病宜中西医结合综合治疗，进展期在糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗的同时，可配合中医辨证治疗，以提高疗效，减轻副作用。
【预防与调摄】
1.防寒保暖，防止外伤，避免主动和被动吸烟。
2.避免精神创伤或过度紧张，保持愉快乐观的情绪。
3.适当休息，加强功能性体育锻炼。
4.多食含丰富维生素、高蛋白且易消化的食物，避免食用辛辣刺激和寒凉食品。
5.物理保健：中药汽疗、音频电疗、毫米波治疗及保健按摩等均有助于疾病的恢复。
【病因与发病机制】
1.中医病因病机
本病多因先天禀赋不足，或情志失调或饮食劳倦，兼外感风寒湿邪，以致经络阻隔，气血凝滞而发病。本病初起肺脾阳虚，风寒湿邪痹阻经脉；中后期多脾肾阳虚，寒凝血瘀，肌肤失养；久则气血两亏，脏腑虚衰。
(1)腠理不固，风寒湿邪侵袭肌肤，阻隔经络，凝滞气血而发病。
(2)气血亏虚于内，外感风湿侵袭，致气血不和，营卫失调，气滞血瘀，肌肤失养。
(3)风寒湿邪久稽，阳气耗伤，致脾肾阳虚，肌肤失于温煦，肌肉废萎不用。
2.西医病因与发病机制
病因不明，局限性硬皮病可能与外伤或感染有关，系统性硬皮病病因主要有自身免疫学说、血管学说和胶原合成异常学说。其发病机制的核心主要为各种病理途径激活了成纤维细胞，合成过多胶原，导致皮肤和内脏器官的纤维化。
(1)自身免疫学说 患者体内可发现抗核抗体、抗Scl-70（拓扑异构酶Ⅰ）抗体、抗着丝点抗体等多种自身抗体，并可检出循环免疫复合物、类风湿因子等，这些抗体可直接或间接损伤内皮细胞，并促使成纤维细胞代谢紊乱，同时激活淋巴细胞、单核细胞或巨噬细胞释放介质诱导成纤维细胞的增殖。
(2)血管异常 硬皮病发病初期即有微血管内皮细胞的破坏、内膜增厚，造成管腔狭窄及闭塞，最后纤维化。
(3)胶原代谢异常 研究表明本病皮损中转化生长因子β1（TGF-β1）及其受体、基质金属蛋白酶抑制剂、结缔组织生长因子、白细胞介素-1等增高，刺激胶原持续合成，成纤维细胞处于促纤维化的微环境中。
【临床表现】
1.局限性硬皮病
局限性硬皮病（scleroderma circumscriptum）又称硬斑病。根据其临床形态可分为斑块状、线状、滴状及泛发性4种类型。
(1)斑块状硬斑病（plaque-like morphea） 较常见，好发于额部、颊部、四肢、乳房及臀等部。皮损初起为圆、椭圆或不规则形淡红或淡紫红色水肿性斑片，数周或数月后逐渐扩大并硬化，中央略凹陷，表面颜色渐变为蜡黄色或黄白色，呈象牙样光泽。周围有淡紫色晕。表面干燥、无汗，毳毛逐渐消失，触之皮革样硬度。数年后硬度减轻，局部变薄、萎缩，留有轻度色素沉着或色素减退。一般无明显自觉症状。头皮损害可致硬化性萎缩性斑状脱发。
(2)线状硬皮病（linear scleroderma） 多见于儿童和青少年，常沿单侧肢体呈线状或带状分布。可累及皮肤、皮下组织、肌肉和筋膜，甚至骨骼，相互粘连硬化而致严重畸形。在头皮和额部，可呈刀劈状，带状萎缩、凹陷、头发脱落，严重者同侧面部偏侧萎缩甚至伴同侧舌萎缩等。
(3)滴状硬斑病（guttate morphea） 好发于前胸、肩、颈等部。皮损多为0.1～0.5cm直径大小的珍珠母样或象牙白色的小圆形斑片，簇集性或散在性，表面光滑发亮，质较软，稍凹陷，进行期周围可见紫晕。早期质地硬，后期质地软或有“羊皮纸”样感觉。消退后可留下萎缩性色素沉着斑。此型较少见。
(4)泛发性硬斑病（generalized morphea） 多见于30～50岁的女性，皮损如斑块状硬斑病，但皮疹分布广泛，初发于躯干，逐渐扩大增多至躯干上部、乳房、上肢，偶见泛发全身者。本病病程慢性，5%局限性硬皮病可发展为系统性硬皮病。此型罕见。
2.系统性硬皮病
系统性硬皮病（systemic scleroderma）又称为进行性系统性硬化病，根据临床表现可分为肢端型和弥漫型；多数患者有雷诺现象、关节痛、神经痛、不规则发热、食欲减退、体重下降等前驱症状。其皮肤病变过程可分为水肿期、硬化期和萎缩期。
(1)肢端硬皮病 又名肢端硬化症（acrosclerosis）。本型较多见，占系统性硬皮病的95%。多见于成年妇女，尤其青年期。初期可有轻度发热，雷诺现象，表现为阵发性肢端皮肤发白、发绀及发红，情绪激动或寒冷刺激可诱发。皮损开始时为手指非凹陷性肿胀发亮，渐发展至皮纹消失及皮肤硬化绷紧，手指变细，病变逐渐向上臂、面部、躯干发展。晚期皮肤萎缩变薄，受损皮肤无汗或出汗减少，毛发脱落及皮脂缺乏。面部受损时，皮肤绷紧变薄，鼻变尖，口唇有放射状沟纹及张口困难，表情丧失似假面具面容。久病者可出现皮肤钙化、坏死及溃疡。
(2)弥漫性硬皮病（diffuse systemic sclerosis） 本型较少见，男女皆可发病。进展较快，常在短期内累及多个系统，出现相应症状。皮肤硬化常自躯干开始，以后逐渐向四肢、面部发展。皮肤发红、紧实光亮，与皮下组织粘连，不易捏起，胸部皮肤硬化紧缩时，呼吸运动受限，四肢皮肤硬化时关节活动受限。面部无表情、张口困难。内脏各器官均受累：①消化道受累，以食管受累多见，常表现为吞咽困难、呕吐及胸骨后灼痛（反流性食管炎所致）；②肺部受累主要为弥漫性间质纤维化，肺活量减少，呼吸短促，病程较长且血清中存在抗着丝粒抗体的患者多伴见肺动脉高压，尸检发现约70%患者有肺部病变；③心脏主要为心肌受累，亦可出现心内膜、心包损害；④肾脏发生硬化性肾小球肾炎，常伴高血压、氮质血症，严重时可致急性肾功能衰竭。
(3)CREST综合征 是肢端型硬皮病的亚型。包括皮肤钙质沉着（calcinosis，C）、雷诺现象（Raynaud's phenomenon，R）、食管受累（esophagus，E）、指硬皮症（sclerodactylia，S）、毛细血管扩张（telangiectasis，T），因系统受累有限，病程缓慢，预后较好。
【实验室检查】
感觉时值测定：皮肤感觉时值测定明显延长（较正常延长5～12倍）。常规实验室检查局限性硬皮病患者实验室检查无明显异常；系统性硬皮病患者可有贫血、血沉加快、γ球蛋白升高、外周血中性粒细胞升高。免疫学检查：抗核抗体阳性率达70%，常呈细斑点核型。抗Scl-70抗体可作为系统性硬皮病的标志抗体；抗着丝点抗体可作为CREST的标志抗体。伴有雷诺现象的患者可检测U1RNP抗体。血液流变学检测：系统性硬化病患者可表现为全血比黏度、血浆比黏度及全血还原黏度增高，红细胞电泳时间延长。血流图检查：可提示肢端血流速度减慢、血流量减少、血管弹性差。X线检查：胸部、食管、骨关节可有异常改变。
【组织病理和免疫病理】
纤维化和微血管闭塞是系统性硬化病患者所有受累组织和器官的特征性病理改变。
皮肤病理变化分三期：第Ⅰ期（临床无皮损期），表现为真皮间质水肿，胶原纤维分离，真皮上部小血管周围轻度淋巴细胞浸润；第Ⅱ期（临床水肿硬化期），胶原纤维肿胀，血管周围细胞浸润消退，小血管及胶原纤维周围酸性黏多糖增加；第Ⅲ期（临床硬化期），胶原纤维均质化，与表皮平行排列的胶原纤维束增加，胶原纤维数量明显增多，并深至汗腺水平，弹力纤维破坏。在硬化的真皮中仅少数血管，内膜增生，血管壁增厚，管腔狭窄甚至闭塞。晚期继发表皮萎缩，毛囊、皮脂腺、汗腺减少或消失，真皮深层和皮下组织钙盐沉着。
内脏损害主要表现为间质纤维化和血管壁增厚、管腔狭窄甚至闭塞。免疫荧光检查可发现血管壁存在纤维蛋白原，有免疫球蛋白，主要是IgM及补体C3沉积。
【诊断及鉴别诊断】
局限性硬皮病根据临床症状及病理表现进行诊断，应主要与硬化性萎缩性苔藓、类脂质渐进性坏死、Pasini-Pierini萎缩性皮病等疾病相鉴别。系统性硬皮病的诊断可参照“2013ACR/EULAR联合发布系统性硬皮病新分类标准”。应主要与雷诺病、成人硬肿病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、肢端骨质溶解症等疾病相鉴别。
诊断硬皮病的主要依据是皮肤硬化。感觉时值测定延长和组织病理检查对硬皮病的诊断有参考价值。
1.局限性硬皮病 结合局部皮肤斑状或线状水肿及硬化性损害、表面有光泽、呈象牙色的特点不难诊断。
2.系统性硬皮病 诊断应结合雷诺现象、皮肤弥漫性水肿及硬化、多发性关节痛及关节炎、肺纤维化或吞咽困难等特点。
三种疾病的鉴别
1.硬肿症（scleredema） 常发生于感染、发热性疾病后，多自颈部皮肤深层呈实质性硬肿，渐延及面、躯干及臀部，无毛细血管扩张、色素变化、萎缩及雷诺现象等，有自限性，常在1～2年内消退。
2.嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis） 为肢体急性发作的红斑、肿胀及硬斑块，患者血嗜酸细胞显著增多，血沉增快。
3.雷诺现象（Raynaud phenomenon） 常为系统性硬皮病的重要表现之一，但亦可为独立诊断。作为独立疾病时，病程有自限性，可在1～2年消退，不留痕迹。
【治疗】
（一）中医治疗
1.内治
(1)分型证治
①风湿痹阻证
证候 多见于发病初期，皮肤浮肿，皮纹消失，紧张变厚，按之无凹陷，颜色苍白或黄褐，表面温度偏低，自觉刺痛或麻木，肢端青紫、苍白，遇寒冷或情绪激动时加剧；伴有关节痛，或有月经不调，经来腹痛，经血暗紫。舌紫暗，苔薄白，脉濡细。
治法 祛风除湿，温经通络。
方药 方用独活寄生汤加减。痹证疼痛较剧者，可酌加制川乌、制草乌、白花蛇等；寒邪偏盛者，酌加附子、干姜；湿邪偏盛者，去地黄，酌加汉防己、薏苡仁、苍术。
②气滞血瘀证
证候 皮肤变硬，有蜡样光泽，不能用手指捏起，皮肤皱纹不显，皮损处色素加深，或间有色素减退斑，伴有毛细血管扩张，肌肤甲错，毛发干枯脱落，面部表情呆板，眼睑、口部张合受到限制，胸部有紧束感，手指屈伸困难，关节活动不利，口唇青紫变薄；可伴胸闷、心悸、腰痛、血尿、皮下有包块结节，女性月经量少夹有血块，闭经。舌紫暗或有瘀点、瘀斑，舌下静脉怒张，苔薄，脉细涩。
治法 活血软坚，化瘀通络。
方药 方用血府逐瘀汤加减。气滞明显者，加柴胡、郁金等；血虚者，加阿胶、制首乌等。
③肺脾气虚证
证候 皮肤如革，干燥，甚则皮肤萎缩，皮纹消失，毛发脱落；伴疲倦乏力，体重减轻，纳差，便溏。舌胖淡嫩，边有齿印，苔薄白，脉细弱或沉缓。
治法 健脾益肺，温经通络。
方药 方用参苓白术散加减。咳嗽、胸闷、痰湿壅肺者，加橘络、薤白、紫菀等；痰热甚者，加浙贝母、瓜蒌、黄芩等。
④脾肾阳虚证
证候 多见于局限性硬皮病萎缩期或系统性硬皮病后期，表情淡漠，呈假面具样，鼻尖如削，口唇变薄，颜面灰白，口周放射状沟纹，牙龈萎缩，松弛易脱落，胸部皮肤坚硬，状如披甲，呼吸受限，手如鸟爪，骨节隆起，出现溃疡，关节强直，活动困难；常伴有畏寒肢冷无汗，纳呆，吞咽不畅，便溏，胁痛腹胀，胸闷心悸，头昏目眩，腰膝酸软，神疲劳倦，遗精阳痿或妇女月经涩滞或闭经。舌淡胖有齿印，苔薄，脉沉紧或迟缓，或沉细无力。
治法 健脾补肾，温阳活血。
方药 肾虚甚者，右归丸合阳和汤加减；脾虚甚者，四君子汤和当归补血汤加减；腰膝酸软者，加制狗脊、薄盖灵芝等；月经紊乱者，加益母草、红花、枸杞等。
(2)中成药
①小活络丸：祛风散寒，化痰除湿，活血止痛。适用于风寒湿邪闭阻、痰瘀阻络所致者。
②积雪苷片：清热解毒，利湿消肿。适用于硬皮病肿胀期。
③雷公藤多苷片：具有抗炎止痛及免疫抑制双重效应。适用于硬皮病肿胀期。
2.外治
(1)中药外治
①积雪苷霜软膏：清热解毒，利湿消肿。适用于硬皮病肿胀期。涂于患处，1日2次，配合按摩3～5分钟。
②黑色拔膏棍：土大黄、大风子、皂角刺、穿山甲、川草乌、全蝎、白及面、藤黄面、香油等。制成硬膏，加温外贴患处，3～5日一换。适用于经络阻隔、气血凝滞之皮痹。
(2)针刺疗法 选阿是穴（硬皮病局部）和辨证取穴，采用“实则泻之，虚则补之”原则，行毫针或电针治疗，每日1次，10次为1疗程。
(3)艾灸疗法 选用青艾条，点燃，对准局部皮损部位进行艾灸，以局部皮肤潮红为度，每日1次，7次为1疗程。
（二）西医治疗
1.局限性硬皮病 早期可外用糖皮质激素药膏或局部皮损内注射糖皮质激素混悬液；也可外用卡泊三醇软膏、0.1%他克莫司软膏等；口服维生素E，200～300mg/d；蜡疗；窄谱UVB光疗等。泛发性硬斑病可参照系统性硬皮病治疗。
2.系统性硬皮病
(1)糖皮质激素 对早期病情进展较快及伴有关节、肌肉和肺部等器官系统受累和弥漫性硬皮病有一定疗效，可减轻皮肤肿胀及硬化；对间质性肺炎、心肌炎也可使用；用量常以泼尼松30mg/d，口服为宜，连服数周后减量，渐至2～10mg/d维持。对伴有肾脏损害者不宜应用。肢端型硬皮病及伴肺纤维化者应限制或不用糖皮质激素。
(2)结缔组织形成抑制剂 ①D-青霉素胺能阻碍胶原的横向连接途径，抑制胶原合成，并具有免疫抑制作用，减少循环免疫复合物及改善肺功能等作用。用量开始由250mg/d，缓慢增加剂量至750～1250mg/d，分3～4次，连用3～6月为一疗程。可连用2～3疗程。②秋水仙碱（colchicine）能阻止原胶原转化为胶原，抑制胶原的积贮。用量为0.5～1.5mg/d，连服2～3个月。对皮肤硬化、雷诺现象及食管病变均有一定疗效。用药期间可有腹泻，心、肝、肾功能不全者慎用。
(3)血管活性剂 ①丹参注射液8～16mL加入低分子右旋糖酐500mL内静脉滴注，每日1次，10次为1疗程，连续或间歇应用。对皮肤硬化、色素沉着、关节僵硬、疼痛、张口受限、吞咽困难及雷诺现象等均有一定效果。②胍乙啶初用12.5mg/d，渐增至25mg/d，三周后加至37.5mg/d，对雷诺现象（50%）有效。
(4)其他免疫抑制剂 硫唑嘌呤75～150mg/d，或环磷酰胺50～200mg/d，与糖皮质激素联合应用，对皮肤、关节、肾脏病变有一定效果。
(5)生物制剂 如抗TNF-α单抗、抗TGF-β单抗、酪氨酸激酶抑制剂在严重病例中有一定的作用，但仍缺乏有力的临床试验证据。
（三）中西医结合诊治思路
中医治疗本病以扶正祛邪、温阳活血为原则，局限性硬皮病以活血化瘀通络为主，系统性硬皮病以益气温阳、活血化瘀为主。同时可配中药外治、针灸、理疗等。弥漫型系统性硬皮病宜中西医结合综合治疗，进展期在糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗的同时，可配合中医辨证治疗，以提高疗效，减轻副作用。
【预防与调摄】
1.防寒保暖，防止外伤，避免主动和被动吸烟。
2.避免精神创伤或过度紧张，保持愉快乐观的情绪。
3.适当休息，加强功能性体育锻炼。
4.多食含丰富维生素、高蛋白且易消化的食物，避免食用辛辣刺激和寒凉食品。
5.物理保健：中药汽疗、音频电疗、毫米波治疗及保健按摩等均有助于疾病的恢复。
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