摘要
新型隐球菌病(cryptococcosis neoformans)是由新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)感染引起的一种深部真菌病，可侵犯人体脑膜、肺、皮肤、骨骼等组织器官。好发于...
新型隐球菌病(cryptococcosis neoformans)是由新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)感染引起的一种深部真菌病，可侵犯人体脑膜、肺、皮肤、骨骼等组织器官。好发于细胞免疫低下者，由于艾滋病的流行和免疫抑制剂的广泛应用，近年，该病发病有明显增高的趋势。隐球菌脑膜炎为最常见的临床类型，占隐球菌感染的80%以上，其临床特点为慢性或亚急性起病，剧烈头痛，脑膜刺激征阳性.脑脊液的压力明显增高，呈浆液性改变。肺新型隐球菌病是另一个常见临床类型，其临床特点为慢性咳嗽、黏液痰、胸痛等。
【病原学】
新型隐球菌是隐球菌属(Cryptococcus)的一个种，属于酵母型真菌，隐球菌属至少有38个种，对人致病的主要是新型隐球菌，90%以上的隐球菌病由该菌引起。已报道可引起人类疾病的还有浅黄隐球菌、浅白隐球菌和罗伦特隐球菌等，但很少见，故我们常说的隐球菌主要是新型隐球菌。新型隐球菌的形态在病变组织内呈圆形或卵圆形，直径为5~10μm，外周围绕着一层宽厚的多糖荚膜(capsule)。新型隐球菌以芽生方式进行繁殖，有新型变种(variety neoformans)与盖特变种(variety gattii)两个变种。根据荚膜多糖抗原特异性的差异可分为A、B、C、D和AD五种血清型，以A型最常见。血清型A、D和AD属于新型隐球菌新型变种，血清型B和C属于新型隐球菌盖特变种。A、D型呈全球性分布，艾滋病患者对这两型隐球菌易感，B和C型感染较少见，主要分布于热带和亚热带地区，易侵犯免疫功能正常者，侵犯脑实质后可形成隐球菌结节。
采用葡萄糖蛋白胨琼脂37℃培养，新型隐球菌新型变种在几天内可形成光滑的褐色菌落.新型隐球菌盖特变种生长较为缓慢，而非致病性的隐球菌菌种生长不良或几乎不生长。可以根据隐球菌在刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝培养基(CGB培养基)上的颜色反应对其变种进行鉴定。
隐球菌对紫外线敏感，日晒可以杀死隐球菌。
【流行病学】
(一)传染源
新型隐球菌为环境腐生菌，广泛存在于土壤、鸽粪中，也可从健康人的皮肤、黏膜、粪便中以及桉树等树木分离到新型隐球菌，偶可在蔬菜、水果、牛乳等处分离到新型隐球菌。鸽粪中新型隐球菌的密度高，被认为是最重要的传染源。
(二)传播途径
环境中的病原体主要通过呼吸道，也可通过皮肤伤口或消化道进人人体引起疾病，或成为带菌者。人通常是通过吸入环境中气溶胶化的新型隐球菌孢子而感染。尚未证实存在动物与人或人与人之间的直接传播。
(三)人群易感性
一些正常人体内存在新型隐球菌感染，但只有严重基础疾病或免疫功能异常者才易感染和发病，如糖尿病、肾衰竭、肝硬化，恶性淋巴瘤、白血病、结节病、系统性红斑狼疮、器官移植以及长期大量使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂等患者。艾滋病患者对新型隐球菌的易感性增加，5%-10%的艾滋病患者并发新型隐球菌病，已成为艾滋病患者最常见的四种机会性感染之一。高危指标为CD4T细胞小于50/μl，其临床特点为急性起病，容易播散至多个器官，病情进行性恶化。在接受高效抗反转录病毒治疗(HAART)后，其发病率明显降低。
(四)流行特征
新型隐球菌病呈世界性分布，呈高度散发。青壮年多见，男女比例约为3：1，没有明显的种族和职业发病倾向。
【发病机制与病理】
新型隐球菌病的发病机制尚未完全阐明，目前认为隐球菌感染的发病机制是多因素所致，与病原体的数量、毒力、致病力以及宿主的免疫状态等相关，其中，宿主的免疫状态对发病与否起重要作用。
1.宿主因素 机体的非特异性免疫和特异性免疫在隐球菌感染中均发挥重要作用。吸入气溶胶化的新型隐球菌孢子之后，多数感染从无症状的肺部定位开始。这一时期宿主的防御功能发挥了重要作用，由补体、致炎症细胞因子(γ-干扰素、肿瘤坏死因子、IL-8和IL-12等)介导中性粒细胞和巨噬细胞发挥对新型隐球菌的吞噬作用。自然杀伤细胞、CD4+和CD8+T淋巴细胞等非吞噬效应细胞通过氧化和非氧化机制杀伤新型隐球菌，其中，以抗新型隐球菌抗体和补体为这些细胞机制的主要成分。最终，T淋巴细胞免疫功能的发挥是限制新型隐球菌复制的最重要宿主因素，使新型隐球菌被局限于肺，不发生活动性病变，最后呈自限经过。如果宿主免疫防御功能不全，则可引起肺部出现侵袭病灶，或者经血行播散至肺外其他器官。艾滋病患者由于T细胞免疫功能缺陷，对新型隐球菌尤为易感。
2.病原体因素 新型隐球菌在体外无荚膜，进入人体后很快形成荚膜。荚膜多糖为新型隐球菌的主要毒力因子，参与抑制机体免疫功能、增强免疫耐受性。荚膜多糖还能抑制补体参与粒细胞的吞噬过程，削弱T细胞特异性抗隐球菌的免疫应答，使隐球菌能够在体内存活，发挥致病性。
新型隐球菌的另一致病因子是黑色素，系由隐球菌的酚氧化物酶将人体的左旋多巴、多巴胺等酚化而来，黑色素能清除宿主效应细胞产生的过氧化物和其他氧化物，以保护隐球菌免受攻击。黑色素缺如的隐球菌致病性明显低下，易被宿主细胞吞噬。
由于正常人脑脊液中缺乏补体、可溶性抗隐球菌因子(在血清中则存在)以及脑组织中缺乏对新型隐球菌的炎症细胞，再加上脑组织具有高浓度的儿茶酚胺介质，通过酚氧化酶系统为新型隐球菌产生黑色素，促进新型隐球菌的生长，所以，肺外播散一般先累及中枢神经系统。
中枢神经系统新型隐球菌病常表现为脑膜炎，脑膜增厚，以颅底为明显，蛛网膜下隙充满含大量新型隐球菌的胶冻样物质和少量的巨噬细胞，有时出现血管内膜炎、形成肉芽肿，脑膜和脑组织可出现粘连。新型隐球菌可沿着血管周围间隙进入脑组织形成小囊肿，严重时发展为脑膜脑炎。
肺新型隐球菌病表现为自限性感染的病灶时，病灶直径多在1.5cm以内，而表现为活动性感染病灶时，直径多在1.5-7cm，呈胶冻样或肉芽肿，多靠近胸膜，有时中心可坏死液化形成空洞。显微镜下，肉芽肿内可见大量新型隐球菌和少量巨噬细胞。
皮肤新型隐球菌病多表现为小丘疹、斑疹、表皮下坏死形成溃疡，溃疡的炎症反应较轻，周围的淋巴结不肿大。
骨骼新型隐球菌病可出现溶骨性病变，形成冷脓肿。
【临床表现】
潜伏期为数周至数年不等。临床表现轻重不一，变化多样。
(一)中枢神经系统新型隐球菌病
以新型隐球菌脑膜炎最常见。患者起病缓慢，病初症状不明显，常有头痛，可位于前额、双侧颞部、枕后或眼眶后，多为胀痛或钝痛，呈间歇性，伴低热或不发热。以后头痛程度逐渐加重，发作频率和持续时间增加。在数周之内，随着颅内压的进一步增加，患者的头痛加剧，可伴恶心、呕吐、烦躁和性格改变等表现，体检可发现步态蹒跚，颈项强直、布鲁津斯基征或凯尔尼格征等脑膜剌激征阳性。老年人可仅表现为痴呆，其他神经系统的表现不明显。
如果得不到有效的治疗，患者病情恶化，病变累及脑实质，可出现淡漠、意识障碍、抽搐或偏瘫，病理神经反射阳性。病灶累及视神经和听神经时，可出现视力模糊、畏光、复视、眼球后疼痛，听力下降或丧失等表现。垂危的患者可发生颞叶沟回疝或小脑扁桃体疝而危及生命。
艾滋病患者继发中枢神经系统新型隐球菌病，发热和抽搐的表现比没有免疫抑制的患者更为常见，病程呈进行性发展。
(二)肺新型隐球菌病
新型隐球菌虽主要通过呼吸道进入人体，但肺新型隐球菌病的发病率常不足15%，远不及中枢神经系统新型隐球菌病多见。肺新型隐球菌病可发生在无肺外病变的情况下，同样，中枢神经系统新型隐球菌病等肺外感染，肺也可没有感染病灶。
肺新型隐球菌病临床症状轻重不一，可以从无症状的自限性感染，乃至在艾滋病患者中表现为暴发性经过，出现成人呼吸窘迫综合征而迅速死亡。大多数肺新型隐球菌病患者，症状轻微，表现为低热、乏力和体重减轻等慢性消耗症状，咳嗽、黏液痰和胸痛常见，但咯血少见。
艾滋病患者如继发肺新型隐球菌病，其病程常呈进展性，更容易发生血行播散，或者发展为急性呼吸窘迫综合征。
(三)皮肤新型隐球菌病
新型隐球菌发生血行播散时，大约有5%患者出现皮肤病变，可表现为痤疮样皮疹，皮疹出现破溃时可形成溃疡或瘘管。
(四)骨骼、关节新型隐球菌病
约占新型隐球菌病的10%，表现为连续数月的骨骼、关节肿胀和疼痛，出现溶骨性病变时，通常以冷脓肿形式出现，并可累及皮肤。
(五)播散性或全身性新型隐球菌病
由肺原发性病灶血行播散所引起，除了中枢神经系统之外，几乎可波及全身各组织器官，如肾，肾上腺、甲状腺、心、肝、脾、肌肉、淋巴结、唾液腺和眼球等。一般症状类似结核病，出现肉芽肿病变时，个别患者在组织学上与癌性病变类似。
【实验室及其他检查】
(一)常规实验室检查
血常规多正常，部分患者可出现淋巴细胞比例增高，轻至中度贫血，红细胞沉降率可正常或轻度增加。艾滋病患者白细胞计数降低，不同程度的贫血。病变不累及泌尿系统时，尿常规无异常。
(二)T淋巴细胞检测
T淋巴细胞绝对计数降低，CD4+T淋巴细胞计数也下降，CD4+/CD8+<1。
(三)脑脊液检查
大多数中枢神经系统新型隐球菌病患者的脑脊液压力明显升高，病情严重的患者可高达600mmH2O以上。在腰椎穿刺之前，用20%甘露醇250ml快速静脉滴注可降低发生脑疝的危险性。脑脊液外观澄清或稍为混浊，细胞数一般在(40-400)x10e6/L之间，以淋巴细胞为主，但在疾病早期也可呈现中性粒细胞为主，个别患者在症状明显期偶尔大于500x10e6/L，蛋白水平轻至中度升高，葡萄糖和氯化物水平下降。
(四)病原学检查
1.直接检查 脑脊液墨汁涂片直接镜检是诊断隐球菌脑膜炎最简便、最快速的方法，约70%的隐球菌脑膜炎患者可以获得阳性结果。印度墨汁涂片直接镜检，可发现出芽的酵母样菌，外周有透亮的厚壁荚膜，或者用黏蛋白胭脂红染色酵母样菌的荚膜呈深玫瑰红色时，强烈提示新型隐球菌病。
2.分离培养 从脑脊液、痰液、皮肤病灶的分泌物、冷脓肿穿刺液和血液等标本培养分离出新型隐球菌仍是确诊的“金标准”。沙氏琼脂培养基、血液或脑心浸液琼脂均可用于培养新型隐球菌，培养2-3天可见到菌落。由于脑脊液中隐球菌的含量较少，故需增加脑脊液培养次数才能提高阳性率，若连续培养6周仍没有菌落出现可视为培养阴性。
凡从人体的各种组织活检标本、尿液、血液、骨髓或脑脊液中发现新型隐球菌，均提示有侵袭性隐球菌感染。从痰液中分离到新型隐球菌，除提示侵袭性肺新型隐球菌病可能，也提示处于共生状态可能，如血清隐球菌荚膜抗原阳性或者有浸润性或结节性肺部病变存在时，则支持侵袭性肺新型隐球菌病的诊断。
(五)病理检查
在新型隐球菌感染组织形成的角质样团块及肉芽肿病变内均可检出新型隐球菌。皮肤、骨骼和关节新型隐球菌病的病原学诊断除了依靠分泌物或脓液的涂片和培养外，还可从病理活检标本中找到病原学诊断依据。
(六)血清学检查
与多数真菌病的血清学试验缺乏特异性和敏感性截然不同，针对新型隐球菌荚膜抗原的乳胶隐球菌凝集试验及酶联免疫吸附测定具有高达90%以上的特异性和敏感性，且在感染的早期，就能在患者的血清和脑脊液中检测到隐球菌荚膜抗原。中枢神经系统新型隐球菌病患者，其脑脊液中的隐球菌荚膜抗原的阳性率几乎达100%，血清为75%左右，且抗原的滴度与感染的严重性平行，还可以作为疗效的观察指标。艾滋病合并中枢神经系统新型隐球菌病患者，其脑脊液中的隐球菌荚膜抗原滴度常大于1：1000，血清的阳性率大于90%，可作为艾滋病患者是否并发中枢神经系统新型隐球菌病的筛查工具。值得注意的是中枢神经系统以外的新型隐球菌病，隐球菌荚膜抗原的阳性率仅有25%~50%。
(七)分子生物学检测
采用PCR方法检测痰液、支气管肺泡灌洗液、经支气管吸出物等的新型隐球菌DNA具有很高的特异性和敏感性，不仅可以用于新型隐球菌感染的早期诊断，还可以区别变种，且不受治疗的影响。
(八)影像学检查
肺新型隐球菌病患者的X线检查，可发现单个或多个结节性阴影；也可表现斑点状肺炎，浸润性肺结核样阴影或空洞形成；如果出现血行播散时，可出现粟粒性肺结核样的影像，一般不出现纤维性变和钙化，肺门淋巴结肿大和肺萎陷少见。中枢神经系统新型隐球菌病患者的头颅CT和MRI，有助于了解肉芽肿病变的大小和部位以及脑室系统受累扩张情况。骨骼新型隐球菌病患者的X线照片、CT或MRI检查可显示溶骨病变的部位和范围。
【并发症和后遗症】
部分艾滋病患者肺部新型隐球菌病呈现暴发性经过，可并发成人呼吸窘迫综合征。胸椎和腰椎的新型隐球菌病可并发截瘫。部分中枢神经系统新型隐球菌病患者治愈后留有严重的后遗症，包括听力和视力降低或丧失、脑积水、性格改变和痴呆等。
【诊断与鉴别诊断】
新型隐球菌病是一种临床疾病谱复杂多变的全身性真菌病。诊断可依据以下资料综合分析：
(一)流行病学资料
应注意患者是否有暴露于鸟粪，特别是鸽粪史；是否存在影响免疫防御功能的基础疾病和因素，如恶性肿瘤、结缔组织病、器官移植和使用糖皮质激素或免疫抑制剂等，其中，HIV感染是本病重要的易感因素。即使没有流行病学资料也不能排除本病可能。
(二)临床表现
典型的肺新型隐球菌病有咳嗽、黏液痰、胸痛等表现。中枢神经系统新型隐球菌病有逐渐加重的剧烈头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性；严重时，可有意识障碍，抽搐，病理神经反射阳性等表现。皮肤新型隐球菌病有痤疮样皮疹，皮疹中间坏死形成溃疡等表现。骨骼新型隐球菌病有胀痛、冷脓肿形成等表现。
(三)实验室检查
脑脊液、血液、皮肤病灶、全身其他组织和体液标本墨汁涂片、培养分离以及组织病理标本找到有荚膜的酵母菌是新型隐球菌病的确诊依据。对于确诊为肺新型隐球菌病的患者均应进行一次腰椎穿刺脑脊液检查，以明确是否发生了中枢神经系统感染。新型隐球菌荚膜抗原检测对中枢神经系统新型隐球菌病有辅助诊断意义。影像学检查可发现新型隐球菌病引起的浸润或肉芽肿病灶。
新型隐球菌病的临床表现缺乏特征性，一次的病原学检查阴性不能排除新型隐球菌病，部分患者需2-5次标本送检才发现新型隐球菌，所以，应进行细心的鉴别诊断。中枢神经系统新型隐球菌病需与其他病原体如病毒性、细菌性、结核性引起的中枢神经系统感染进行鉴别，有时还需与颅内肿瘤鉴别。中枢神经系统新型隐球菌病最易误诊为结核性脑膜炎(简称结脑)，除病因学检查外，以下几点有助于鉴别诊断，如该病的发病年龄较结脑患者偏大；起病和病情进展较结脑缓慢；早期多无发热，颅内压增高、视神经受累比结脑常见；正规抗结核治疗无效。
肺新型隐球菌病应与肺结核和肺恶性肿瘤等疾病相鉴别。皮肤新型隐球菌病应与粉刺、基底细胞瘤和类肉瘤等疾病相鉴别。骨骼、关节新型隐球菌病应与骨骼、关节结核以及骨肿瘤等疾病相鉴别。播散型新型隐球菌病应与粟粒性肺结核、结缔组织病和转移癌等疾病相鉴别。
【预后】
未经治疗的隐球菌脑膜炎病死率100%，治疗后仍有10%-40%的病死率，存活者有20%-25%的复发率。艾滋病患者继发新型隐球菌病与非艾滋病患者的预后截然不同，前者有很高的复发率并最终以不治告终。在非艾滋病新型隐球菌病患者中，如存在出现以下情况，常提示预后不良：①有糖尿病、恶性肿瘤等严重基础疾病；②中枢神经系统新型隐球菌病急性起病，出现意识障碍及明显的神经系统定位体征；③脑脊液培养和(或)涂片治疗后始终不转阴；④脑脊液新型隐球菌荚膜抗原的滴度>1：1024，且治疗后滴度持续不下降。
【治疗】
新型隐球菌病的治疗方案根据感染部位和患者免疫功能的不同而有所不同。所有中枢神经系统以及肺外的新型隐球菌病均需要治疗。
(一)中枢神经系统隐球菌病
1.抗真菌药物 目前，有效抗隐球菌的药物和方案仍多局限于多烯类、三唑类、嘧啶类中的两性霉素B(amphotericinB)、氟康唑(fluconazole)和5-氟胞嘧啶(fluorocytosine，5-FC)的单独或联合使用。
(1)两性霉素B：属多烯类抗真菌药物，能选择性地与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜通透性增加，核苷酸和氨基酸等外渗，最终导致真菌死亡。两性霉素治疗中枢神经系统隐球菌病的疗效肯定。该药虽具有抗真菌谱广，耐药真菌少，半衰期长及每日只需用药1次的优点，但不良反应也较突出，包括寒战、发热、头痛、食欲缺乏、恶心、呕吐、静脉炎、低血钾、肾功能损害、贫血和肝功能损害等，其中肾毒性较常见，可引起肾小球滤过率降低。减轻不良反应对策有：在缓慢静脉滴注(4~6小时)两性霉素B之前，口服阿司匹林或萘普生可减少头痛、寒战、发热和局灶性反应。在两性霉素B的输液中加入肝素1250U能减轻静脉炎。每周两次监测电解质，口服或静脉滴注补充氯化钾(每天4-8g)以维持血钾在正常水平。足够的等张补液预先水化，最小化两性霉素B引起的肾毒性，当血清尿素氮大于10mmol/L时，两性霉素B需减量或暂停，让肾功能恢复。血清转氨酶升高时，可给予护肝、降酶药物。治疗期间应至少每周一次监测血红蛋白的含量，贫血可酌情输血。
两性霉素B脂质体(liposomal amphotericinB，L-AMB)是两性霉素B与脂质体的结合物，其突出优势在于不良反应低于两性霉素B，尤其是肾毒性。脂质体增加了对真菌细胞膜内麦角固醇的亲和力，降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力，提高了药物作用的靶向性，降低对宿主器官的损伤，与两性霉素B相比，该药半衰期长(26~38小时)，在单核巨噬细胞系统、肝、脾和肺组织中的药物浓度高，在血浆、肾脏、淋巴结、脑组织及心脏中浓度低，肾内药物浓度较两性霉素B低3~8倍，肾毒性明显下降。两性霉素B脂质体通过抑制中性粒细胞、巨噬细胞炎症反应介质的释放，减少其所致高热、寒战、血栓形成等不良反应。对于不能耐受两性霉素B的患者，可选用两性霉素B脂质体。
(2)5-氟胞嘧啶：属嘧啶类抗真菌药物，该药通过抑制真菌细胞内DNA合成而达到杀菌作用，脑脊液的通透性良好，脑脊液浓度可达到血液浓度的75%。本药因抗真菌谱窄，毒性作用较多和易快速产生耐药性，不宜单独应用，临床常与两性霉素B联合应用。5-氟胞嘧啶的不良反应有食欲缺乏、恶心、呕吐和腹泻等胃肠反应，以及骨髓抑制、肝损害和皮疹等，但停药后可缓解。有条件时应监测氟胞嘧啶的血清浓度，维持在50-100mg/L的范围。
(3)三唑类药物：目前该类药物种类较多，作用机制均是通过与菌体胞膜结合，使胞质外渗，菌体溶解死亡：①氟康唑：血-脑屏障通透性良好，在脑脊液中浓度高、起效快，在中枢神经系统中的半衰期长，不良反应有粒细胞减少、消化道症状以及皮疹等。该药不单用于中枢神经系统隐球菌病的诱导期，而常用于巩固期和维持期治疗。②伏立康唑(voriconazole)：对隐球菌的作用较强，脑脊液浓度较高。③伊曲康唑(itraconazole)：为亲脂性制剂，在脑脊液中浓度低，但在脑膜和脑组织中浓度可达有效水平。氟康唑治疗中枢神经系统新型隐球菌病的疗效优于伊曲康唑。
2.治疗方案 目前各种指南仍推荐两性霉素B联合5-氟胞嘧啶为治疗首选方案，尤其适用于中，重型的患者，以及出现昏迷、失明，脑神经麻痹和脑积水等并发症的患者。隐球菌脑膜炎的治疗分诱导期、巩固期以及维持期三个阶段。诱导期经典方案为两性霉素B联合5-氟胞嘧啶。两性霉素B不良反应较大，不能耐受者可选择两性霉素B脂质体。诱导治疗期至少2周，在脑脊液培养阴转后改用氟康唑每天400~800mg进行至少8周的巩固治疗，尔后续用氟康唑每天200mg进行维持期治疗，非HIV感染者维持治疗至少12个月，艾滋病患者需终生维持治疗以预防复发。患者若不能耐受氟康唑，可换用伊曲康唑每天400mg或两性霉素B静脉滴注，每周1-3次，每次1mg/kg。艾滋病患者在有效抗病毒治疗后，如果患者CD4+T细胞计数持续1年在100/μl以上，且无脑膜炎复发表现，可停用抗真菌药物维持治疗，但需密切观察病情变化，一旦CD4+T细胞降至100/μl以下，则需恢复维持治疗以防复发。诱导期替代治疗方案：①氟康唑每天800-1200mg，每天1次，联合5-氟胞嘧啶每天100-150mg/kg，分4次口服，疗程6周；②氟康唑每天1200~2000mg，每天1次，疗程10~12周。
目前，鞘内注射两性霉素B已经较少使用，通常仅用于静脉使用高剂量和长疗程的两性霉素B仍无效的难治性或者复发患者、存在严重肾功能不全等严重基础疾病不适宜全身用药的患者。两性霉素B加地塞米松2mg，用脑脊液稀释后，缓慢鞘内注射。两性霉素B首次剂量0.05mg，以后逐渐增加剂量至0.2~0.5mg/次，每2~3天进行一次，鞘内注射两性霉素B的总剂量在15mg为宜。颅内高压或小脑疝者慎用。
3.对症支持治疗
(1)降低颅内压：是降低早期病死率的关键。首选20%甘露醇(每次1~2g/kg)快速静脉滴注，按颅内压的升高程度决定每天的脱水次数，严重时每天4-6次，可加用呋塞米与白蛋白等加强脱水效果，糖皮质激素不宜常规应用。颅压不易控制者可行腰椎穿刺术降低颅压，重症者可行侧脑室外引流或脑脊液脑室腹腔分流术。
(2)纠正电解质紊乱：患者由于食欲缺乏，钾摄入减少，加之大量使用脱水药物以及使用两性霉素B等原因，易发生顽固性低钾血症，故在病程中需密切注意监测血钾，及时补充钾离子。
(3)支持治疗：加强营养支持，必要时可静脉输注脂肪乳、新鲜血浆或全血。免疫功能低下者，可给予免疫增强剂治疗。
(4)外科治疗：在病原治疗的过程中，如果影像学提示脑积水并伴有反应迟钝或昏迷的患者，在脱水降低颅内压治疗效果不明显时，应施行脑室腹腔内引流术。
(5)随访：中枢神经系统新型隐球菌病临床缓解出院后，应争取每3-6个月复查脑脊液一次，持续2年，以便及早发现复发。
(二)其他部位的隐球菌感染
1.肺新型隐球菌病 对免疫功能正常的无症状者，可临床观察随访。对于存在其他免疫抑制因素、肺部病灶呈侵袭性发展的患者以及艾滋病患者合并肺新型隐球菌病均需要进行抗真菌治疗。可选用氟康唑、伊曲康唑或两性霉素B，疗程为6~12个月。氟康唑一般用于轻、中型肺新型隐球菌病，重症患者尤其是合并中枢神经系统新型隐球菌病者可联合两种抗真菌药物治疗，如两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗。治疗应进行至临床症状、肺部影像学病灶消失以及病原学检查阴性。出现广泛的肺叶实变和大块状病变时，应进行手术切除并辅予抗真菌治疗。艾滋病合并隐球菌肺炎的患者应在抗隐球菌治疗2周内尽早进行HAART。
2.皮肤、黏膜隐球菌病 可单用两性霉素B或合并氟胞嘧啶进行治疗。氟康唑、伊曲康唑等三唑类药物抗真菌药在皮肤、黏膜分布良好，不良反应轻微，虽然是抑菌剂，也足以治愈皮肤、黏膜的隐球菌病。
3.骨骼隐球菌病 除了用两性霉素B进行治疗外，尚需进行外科清创术。三唑类药物抗真菌药物在治疗骨骼新型隐球菌病的疗效还需进一步评价。
【预防】
防止吸入带鸽粪的尘埃；做好家鸽和广场鸽子饲养的卫生管理，及时处理鸽粪，防止鸽粪污染空气。
高危人群如恶性肿瘤、长期使用免疫抑制剂、慢性消耗性疾病、艾滋病等患者，应避免与流行区鸟粪接触。
艾滋病防治也极为关键，艾滋病的患病率与该病的发生率密切相关，艾滋病的有效控制能降低隐球菌脑膜炎的发生。艾滋病患者CD4'T细胞计数小于200/μl，氟康唑每天200mg，口服，能有效地减少全身性真菌感染的发病率，然而，在进展性艾滋病患者中用氟康唑预防新型隐球菌病仍未列为常规。迄今为止，尚无用于预防本病的疫苗。
【病原学】
新型隐球菌是隐球菌属(Cryptococcus)的一个种，属于酵母型真菌，隐球菌属至少有38个种，对人致病的主要是新型隐球菌，90%以上的隐球菌病由该菌引起。已报道可引起人类疾病的还有浅黄隐球菌、浅白隐球菌和罗伦特隐球菌等，但很少见，故我们常说的隐球菌主要是新型隐球菌。新型隐球菌的形态在病变组织内呈圆形或卵圆形，直径为5~10μm，外周围绕着一层宽厚的多糖荚膜(capsule)。新型隐球菌以芽生方式进行繁殖，有新型变种(variety neoformans)与盖特变种(variety gattii)两个变种。根据荚膜多糖抗原特异性的差异可分为A、B、C、D和AD五种血清型，以A型最常见。血清型A、D和AD属于新型隐球菌新型变种，血清型B和C属于新型隐球菌盖特变种。A、D型呈全球性分布，艾滋病患者对这两型隐球菌易感，B和C型感染较少见，主要分布于热带和亚热带地区，易侵犯免疫功能正常者，侵犯脑实质后可形成隐球菌结节。
采用葡萄糖蛋白胨琼脂37℃培养，新型隐球菌新型变种在几天内可形成光滑的褐色菌落.新型隐球菌盖特变种生长较为缓慢，而非致病性的隐球菌菌种生长不良或几乎不生长。可以根据隐球菌在刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝培养基(CGB培养基)上的颜色反应对其变种进行鉴定。
隐球菌对紫外线敏感，日晒可以杀死隐球菌。
【流行病学】
(一)传染源
新型隐球菌为环境腐生菌，广泛存在于土壤、鸽粪中，也可从健康人的皮肤、黏膜、粪便中以及桉树等树木分离到新型隐球菌，偶可在蔬菜、水果、牛乳等处分离到新型隐球菌。鸽粪中新型隐球菌的密度高，被认为是最重要的传染源。
(二)传播途径
环境中的病原体主要通过呼吸道，也可通过皮肤伤口或消化道进人人体引起疾病，或成为带菌者。人通常是通过吸入环境中气溶胶化的新型隐球菌孢子而感染。尚未证实存在动物与人或人与人之间的直接传播。
(三)人群易感性
一些正常人体内存在新型隐球菌感染，但只有严重基础疾病或免疫功能异常者才易感染和发病，如糖尿病、肾衰竭、肝硬化，恶性淋巴瘤、白血病、结节病、系统性红斑狼疮、器官移植以及长期大量使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂等患者。艾滋病患者对新型隐球菌的易感性增加，5%-10%的艾滋病患者并发新型隐球菌病，已成为艾滋病患者最常见的四种机会性感染之一。高危指标为CD4T细胞小于50/μl，其临床特点为急性起病，容易播散至多个器官，病情进行性恶化。在接受高效抗反转录病毒治疗(HAART)后，其发病率明显降低。
(四)流行特征
新型隐球菌病呈世界性分布，呈高度散发。青壮年多见，男女比例约为3：1，没有明显的种族和职业发病倾向。
【发病机制与病理】
新型隐球菌病的发病机制尚未完全阐明，目前认为隐球菌感染的发病机制是多因素所致，与病原体的数量、毒力、致病力以及宿主的免疫状态等相关，其中，宿主的免疫状态对发病与否起重要作用。
1.宿主因素 机体的非特异性免疫和特异性免疫在隐球菌感染中均发挥重要作用。吸入气溶胶化的新型隐球菌孢子之后，多数感染从无症状的肺部定位开始。这一时期宿主的防御功能发挥了重要作用，由补体、致炎症细胞因子(γ-干扰素、肿瘤坏死因子、IL-8和IL-12等)介导中性粒细胞和巨噬细胞发挥对新型隐球菌的吞噬作用。自然杀伤细胞、CD4+和CD8+T淋巴细胞等非吞噬效应细胞通过氧化和非氧化机制杀伤新型隐球菌，其中，以抗新型隐球菌抗体和补体为这些细胞机制的主要成分。最终，T淋巴细胞免疫功能的发挥是限制新型隐球菌复制的最重要宿主因素，使新型隐球菌被局限于肺，不发生活动性病变，最后呈自限经过。如果宿主免疫防御功能不全，则可引起肺部出现侵袭病灶，或者经血行播散至肺外其他器官。艾滋病患者由于T细胞免疫功能缺陷，对新型隐球菌尤为易感。
2.病原体因素 新型隐球菌在体外无荚膜，进入人体后很快形成荚膜。荚膜多糖为新型隐球菌的主要毒力因子，参与抑制机体免疫功能、增强免疫耐受性。荚膜多糖还能抑制补体参与粒细胞的吞噬过程，削弱T细胞特异性抗隐球菌的免疫应答，使隐球菌能够在体内存活，发挥致病性。
新型隐球菌的另一致病因子是黑色素，系由隐球菌的酚氧化物酶将人体的左旋多巴、多巴胺等酚化而来，黑色素能清除宿主效应细胞产生的过氧化物和其他氧化物，以保护隐球菌免受攻击。黑色素缺如的隐球菌致病性明显低下，易被宿主细胞吞噬。
由于正常人脑脊液中缺乏补体、可溶性抗隐球菌因子(在血清中则存在)以及脑组织中缺乏对新型隐球菌的炎症细胞，再加上脑组织具有高浓度的儿茶酚胺介质，通过酚氧化酶系统为新型隐球菌产生黑色素，促进新型隐球菌的生长，所以，肺外播散一般先累及中枢神经系统。
中枢神经系统新型隐球菌病常表现为脑膜炎，脑膜增厚，以颅底为明显，蛛网膜下隙充满含大量新型隐球菌的胶冻样物质和少量的巨噬细胞，有时出现血管内膜炎、形成肉芽肿，脑膜和脑组织可出现粘连。新型隐球菌可沿着血管周围间隙进入脑组织形成小囊肿，严重时发展为脑膜脑炎。
肺新型隐球菌病表现为自限性感染的病灶时，病灶直径多在1.5cm以内，而表现为活动性感染病灶时，直径多在1.5-7cm，呈胶冻样或肉芽肿，多靠近胸膜，有时中心可坏死液化形成空洞。显微镜下，肉芽肿内可见大量新型隐球菌和少量巨噬细胞。
皮肤新型隐球菌病多表现为小丘疹、斑疹、表皮下坏死形成溃疡，溃疡的炎症反应较轻，周围的淋巴结不肿大。
骨骼新型隐球菌病可出现溶骨性病变，形成冷脓肿。
【临床表现】
潜伏期为数周至数年不等。临床表现轻重不一，变化多样。
(一)中枢神经系统新型隐球菌病
以新型隐球菌脑膜炎最常见。患者起病缓慢，病初症状不明显，常有头痛，可位于前额、双侧颞部、枕后或眼眶后，多为胀痛或钝痛，呈间歇性，伴低热或不发热。以后头痛程度逐渐加重，发作频率和持续时间增加。在数周之内，随着颅内压的进一步增加，患者的头痛加剧，可伴恶心、呕吐、烦躁和性格改变等表现，体检可发现步态蹒跚，颈项强直、布鲁津斯基征或凯尔尼格征等脑膜剌激征阳性。老年人可仅表现为痴呆，其他神经系统的表现不明显。
如果得不到有效的治疗，患者病情恶化，病变累及脑实质，可出现淡漠、意识障碍、抽搐或偏瘫，病理神经反射阳性。病灶累及视神经和听神经时，可出现视力模糊、畏光、复视、眼球后疼痛，听力下降或丧失等表现。垂危的患者可发生颞叶沟回疝或小脑扁桃体疝而危及生命。
艾滋病患者继发中枢神经系统新型隐球菌病，发热和抽搐的表现比没有免疫抑制的患者更为常见，病程呈进行性发展。
(二)肺新型隐球菌病
新型隐球菌虽主要通过呼吸道进入人体，但肺新型隐球菌病的发病率常不足15%，远不及中枢神经系统新型隐球菌病多见。肺新型隐球菌病可发生在无肺外病变的情况下，同样，中枢神经系统新型隐球菌病等肺外感染，肺也可没有感染病灶。
肺新型隐球菌病临床症状轻重不一，可以从无症状的自限性感染，乃至在艾滋病患者中表现为暴发性经过，出现成人呼吸窘迫综合征而迅速死亡。大多数肺新型隐球菌病患者，症状轻微，表现为低热、乏力和体重减轻等慢性消耗症状，咳嗽、黏液痰和胸痛常见，但咯血少见。
艾滋病患者如继发肺新型隐球菌病，其病程常呈进展性，更容易发生血行播散，或者发展为急性呼吸窘迫综合征。
(三)皮肤新型隐球菌病
新型隐球菌发生血行播散时，大约有5%患者出现皮肤病变，可表现为痤疮样皮疹，皮疹出现破溃时可形成溃疡或瘘管。
(四)骨骼、关节新型隐球菌病
约占新型隐球菌病的10%，表现为连续数月的骨骼、关节肿胀和疼痛，出现溶骨性病变时，通常以冷脓肿形式出现，并可累及皮肤。
(五)播散性或全身性新型隐球菌病
由肺原发性病灶血行播散所引起，除了中枢神经系统之外，几乎可波及全身各组织器官，如肾，肾上腺、甲状腺、心、肝、脾、肌肉、淋巴结、唾液腺和眼球等。一般症状类似结核病，出现肉芽肿病变时，个别患者在组织学上与癌性病变类似。
【实验室及其他检查】
(一)常规实验室检查
血常规多正常，部分患者可出现淋巴细胞比例增高，轻至中度贫血，红细胞沉降率可正常或轻度增加。艾滋病患者白细胞计数降低，不同程度的贫血。病变不累及泌尿系统时，尿常规无异常。
(二)T淋巴细胞检测
T淋巴细胞绝对计数降低，CD4+T淋巴细胞计数也下降，CD4+/CD8+<1。
(三)脑脊液检查
大多数中枢神经系统新型隐球菌病患者的脑脊液压力明显升高，病情严重的患者可高达600mmH2O以上。在腰椎穿刺之前，用20%甘露醇250ml快速静脉滴注可降低发生脑疝的危险性。脑脊液外观澄清或稍为混浊，细胞数一般在(40-400)x10e6/L之间，以淋巴细胞为主，但在疾病早期也可呈现中性粒细胞为主，个别患者在症状明显期偶尔大于500x10e6/L，蛋白水平轻至中度升高，葡萄糖和氯化物水平下降。
(四)病原学检查
1.直接检查 脑脊液墨汁涂片直接镜检是诊断隐球菌脑膜炎最简便、最快速的方法，约70%的隐球菌脑膜炎患者可以获得阳性结果。印度墨汁涂片直接镜检，可发现出芽的酵母样菌，外周有透亮的厚壁荚膜，或者用黏蛋白胭脂红染色酵母样菌的荚膜呈深玫瑰红色时，强烈提示新型隐球菌病。
2.分离培养 从脑脊液、痰液、皮肤病灶的分泌物、冷脓肿穿刺液和血液等标本培养分离出新型隐球菌仍是确诊的“金标准”。沙氏琼脂培养基、血液或脑心浸液琼脂均可用于培养新型隐球菌，培养2-3天可见到菌落。由于脑脊液中隐球菌的含量较少，故需增加脑脊液培养次数才能提高阳性率，若连续培养6周仍没有菌落出现可视为培养阴性。
凡从人体的各种组织活检标本、尿液、血液、骨髓或脑脊液中发现新型隐球菌，均提示有侵袭性隐球菌感染。从痰液中分离到新型隐球菌，除提示侵袭性肺新型隐球菌病可能，也提示处于共生状态可能，如血清隐球菌荚膜抗原阳性或者有浸润性或结节性肺部病变存在时，则支持侵袭性肺新型隐球菌病的诊断。
(五)病理检查
在新型隐球菌感染组织形成的角质样团块及肉芽肿病变内均可检出新型隐球菌。皮肤、骨骼和关节新型隐球菌病的病原学诊断除了依靠分泌物或脓液的涂片和培养外，还可从病理活检标本中找到病原学诊断依据。
(六)血清学检查
与多数真菌病的血清学试验缺乏特异性和敏感性截然不同，针对新型隐球菌荚膜抗原的乳胶隐球菌凝集试验及酶联免疫吸附测定具有高达90%以上的特异性和敏感性，且在感染的早期，就能在患者的血清和脑脊液中检测到隐球菌荚膜抗原。中枢神经系统新型隐球菌病患者，其脑脊液中的隐球菌荚膜抗原的阳性率几乎达100%，血清为75%左右，且抗原的滴度与感染的严重性平行，还可以作为疗效的观察指标。艾滋病合并中枢神经系统新型隐球菌病患者，其脑脊液中的隐球菌荚膜抗原滴度常大于1：1000，血清的阳性率大于90%，可作为艾滋病患者是否并发中枢神经系统新型隐球菌病的筛查工具。值得注意的是中枢神经系统以外的新型隐球菌病，隐球菌荚膜抗原的阳性率仅有25%~50%。
(七)分子生物学检测
采用PCR方法检测痰液、支气管肺泡灌洗液、经支气管吸出物等的新型隐球菌DNA具有很高的特异性和敏感性，不仅可以用于新型隐球菌感染的早期诊断，还可以区别变种，且不受治疗的影响。
(八)影像学检查
肺新型隐球菌病患者的X线检查，可发现单个或多个结节性阴影；也可表现斑点状肺炎，浸润性肺结核样阴影或空洞形成；如果出现血行播散时，可出现粟粒性肺结核样的影像，一般不出现纤维性变和钙化，肺门淋巴结肿大和肺萎陷少见。中枢神经系统新型隐球菌病患者的头颅CT和MRI，有助于了解肉芽肿病变的大小和部位以及脑室系统受累扩张情况。骨骼新型隐球菌病患者的X线照片、CT或MRI检查可显示溶骨病变的部位和范围。
【并发症和后遗症】
部分艾滋病患者肺部新型隐球菌病呈现暴发性经过，可并发成人呼吸窘迫综合征。胸椎和腰椎的新型隐球菌病可并发截瘫。部分中枢神经系统新型隐球菌病患者治愈后留有严重的后遗症，包括听力和视力降低或丧失、脑积水、性格改变和痴呆等。
【诊断与鉴别诊断】
新型隐球菌病是一种临床疾病谱复杂多变的全身性真菌病。诊断可依据以下资料综合分析：
(一)流行病学资料
应注意患者是否有暴露于鸟粪，特别是鸽粪史；是否存在影响免疫防御功能的基础疾病和因素，如恶性肿瘤、结缔组织病、器官移植和使用糖皮质激素或免疫抑制剂等，其中，HIV感染是本病重要的易感因素。即使没有流行病学资料也不能排除本病可能。
(二)临床表现
典型的肺新型隐球菌病有咳嗽、黏液痰、胸痛等表现。中枢神经系统新型隐球菌病有逐渐加重的剧烈头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性；严重时，可有意识障碍，抽搐，病理神经反射阳性等表现。皮肤新型隐球菌病有痤疮样皮疹，皮疹中间坏死形成溃疡等表现。骨骼新型隐球菌病有胀痛、冷脓肿形成等表现。
(三)实验室检查
脑脊液、血液、皮肤病灶、全身其他组织和体液标本墨汁涂片、培养分离以及组织病理标本找到有荚膜的酵母菌是新型隐球菌病的确诊依据。对于确诊为肺新型隐球菌病的患者均应进行一次腰椎穿刺脑脊液检查，以明确是否发生了中枢神经系统感染。新型隐球菌荚膜抗原检测对中枢神经系统新型隐球菌病有辅助诊断意义。影像学检查可发现新型隐球菌病引起的浸润或肉芽肿病灶。
新型隐球菌病的临床表现缺乏特征性，一次的病原学检查阴性不能排除新型隐球菌病，部分患者需2-5次标本送检才发现新型隐球菌，所以，应进行细心的鉴别诊断。中枢神经系统新型隐球菌病需与其他病原体如病毒性、细菌性、结核性引起的中枢神经系统感染进行鉴别，有时还需与颅内肿瘤鉴别。中枢神经系统新型隐球菌病最易误诊为结核性脑膜炎(简称结脑)，除病因学检查外，以下几点有助于鉴别诊断，如该病的发病年龄较结脑患者偏大；起病和病情进展较结脑缓慢；早期多无发热，颅内压增高、视神经受累比结脑常见；正规抗结核治疗无效。
肺新型隐球菌病应与肺结核和肺恶性肿瘤等疾病相鉴别。皮肤新型隐球菌病应与粉刺、基底细胞瘤和类肉瘤等疾病相鉴别。骨骼、关节新型隐球菌病应与骨骼、关节结核以及骨肿瘤等疾病相鉴别。播散型新型隐球菌病应与粟粒性肺结核、结缔组织病和转移癌等疾病相鉴别。
【预后】
未经治疗的隐球菌脑膜炎病死率100%，治疗后仍有10%-40%的病死率，存活者有20%-25%的复发率。艾滋病患者继发新型隐球菌病与非艾滋病患者的预后截然不同，前者有很高的复发率并最终以不治告终。在非艾滋病新型隐球菌病患者中，如存在出现以下情况，常提示预后不良：①有糖尿病、恶性肿瘤等严重基础疾病；②中枢神经系统新型隐球菌病急性起病，出现意识障碍及明显的神经系统定位体征；③脑脊液培养和(或)涂片治疗后始终不转阴；④脑脊液新型隐球菌荚膜抗原的滴度>1：1024，且治疗后滴度持续不下降。
【治疗】
新型隐球菌病的治疗方案根据感染部位和患者免疫功能的不同而有所不同。所有中枢神经系统以及肺外的新型隐球菌病均需要治疗。
(一)中枢神经系统隐球菌病
1.抗真菌药物 目前，有效抗隐球菌的药物和方案仍多局限于多烯类、三唑类、嘧啶类中的两性霉素B(amphotericinB)、氟康唑(fluconazole)和5-氟胞嘧啶(fluorocytosine，5-FC)的单独或联合使用。
(1)两性霉素B：属多烯类抗真菌药物，能选择性地与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜通透性增加，核苷酸和氨基酸等外渗，最终导致真菌死亡。两性霉素治疗中枢神经系统隐球菌病的疗效肯定。该药虽具有抗真菌谱广，耐药真菌少，半衰期长及每日只需用药1次的优点，但不良反应也较突出，包括寒战、发热、头痛、食欲缺乏、恶心、呕吐、静脉炎、低血钾、肾功能损害、贫血和肝功能损害等，其中肾毒性较常见，可引起肾小球滤过率降低。减轻不良反应对策有：在缓慢静脉滴注(4~6小时)两性霉素B之前，口服阿司匹林或萘普生可减少头痛、寒战、发热和局灶性反应。在两性霉素B的输液中加入肝素1250U能减轻静脉炎。每周两次监测电解质，口服或静脉滴注补充氯化钾(每天4-8g)以维持血钾在正常水平。足够的等张补液预先水化，最小化两性霉素B引起的肾毒性，当血清尿素氮大于10mmol/L时，两性霉素B需减量或暂停，让肾功能恢复。血清转氨酶升高时，可给予护肝、降酶药物。治疗期间应至少每周一次监测血红蛋白的含量，贫血可酌情输血。
两性霉素B脂质体(liposomal amphotericinB，L-AMB)是两性霉素B与脂质体的结合物，其突出优势在于不良反应低于两性霉素B，尤其是肾毒性。脂质体增加了对真菌细胞膜内麦角固醇的亲和力，降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力，提高了药物作用的靶向性，降低对宿主器官的损伤，与两性霉素B相比，该药半衰期长(26~38小时)，在单核巨噬细胞系统、肝、脾和肺组织中的药物浓度高，在血浆、肾脏、淋巴结、脑组织及心脏中浓度低，肾内药物浓度较两性霉素B低3~8倍，肾毒性明显下降。两性霉素B脂质体通过抑制中性粒细胞、巨噬细胞炎症反应介质的释放，减少其所致高热、寒战、血栓形成等不良反应。对于不能耐受两性霉素B的患者，可选用两性霉素B脂质体。
(2)5-氟胞嘧啶：属嘧啶类抗真菌药物，该药通过抑制真菌细胞内DNA合成而达到杀菌作用，脑脊液的通透性良好，脑脊液浓度可达到血液浓度的75%。本药因抗真菌谱窄，毒性作用较多和易快速产生耐药性，不宜单独应用，临床常与两性霉素B联合应用。5-氟胞嘧啶的不良反应有食欲缺乏、恶心、呕吐和腹泻等胃肠反应，以及骨髓抑制、肝损害和皮疹等，但停药后可缓解。有条件时应监测氟胞嘧啶的血清浓度，维持在50-100mg/L的范围。
(3)三唑类药物：目前该类药物种类较多，作用机制均是通过与菌体胞膜结合，使胞质外渗，菌体溶解死亡：①氟康唑：血-脑屏障通透性良好，在脑脊液中浓度高、起效快，在中枢神经系统中的半衰期长，不良反应有粒细胞减少、消化道症状以及皮疹等。该药不单用于中枢神经系统隐球菌病的诱导期，而常用于巩固期和维持期治疗。②伏立康唑(voriconazole)：对隐球菌的作用较强，脑脊液浓度较高。③伊曲康唑(itraconazole)：为亲脂性制剂，在脑脊液中浓度低，但在脑膜和脑组织中浓度可达有效水平。氟康唑治疗中枢神经系统新型隐球菌病的疗效优于伊曲康唑。
2.治疗方案 目前各种指南仍推荐两性霉素B联合5-氟胞嘧啶为治疗首选方案，尤其适用于中，重型的患者，以及出现昏迷、失明，脑神经麻痹和脑积水等并发症的患者。隐球菌脑膜炎的治疗分诱导期、巩固期以及维持期三个阶段。诱导期经典方案为两性霉素B联合5-氟胞嘧啶。两性霉素B不良反应较大，不能耐受者可选择两性霉素B脂质体。诱导治疗期至少2周，在脑脊液培养阴转后改用氟康唑每天400~800mg进行至少8周的巩固治疗，尔后续用氟康唑每天200mg进行维持期治疗，非HIV感染者维持治疗至少12个月，艾滋病患者需终生维持治疗以预防复发。患者若不能耐受氟康唑，可换用伊曲康唑每天400mg或两性霉素B静脉滴注，每周1-3次，每次1mg/kg。艾滋病患者在有效抗病毒治疗后，如果患者CD4+T细胞计数持续1年在100/μl以上，且无脑膜炎复发表现，可停用抗真菌药物维持治疗，但需密切观察病情变化，一旦CD4+T细胞降至100/μl以下，则需恢复维持治疗以防复发。诱导期替代治疗方案：①氟康唑每天800-1200mg，每天1次，联合5-氟胞嘧啶每天100-150mg/kg，分4次口服，疗程6周；②氟康唑每天1200~2000mg，每天1次，疗程10~12周。
目前，鞘内注射两性霉素B已经较少使用，通常仅用于静脉使用高剂量和长疗程的两性霉素B仍无效的难治性或者复发患者、存在严重肾功能不全等严重基础疾病不适宜全身用药的患者。两性霉素B加地塞米松2mg，用脑脊液稀释后，缓慢鞘内注射。两性霉素B首次剂量0.05mg，以后逐渐增加剂量至0.2~0.5mg/次，每2~3天进行一次，鞘内注射两性霉素B的总剂量在15mg为宜。颅内高压或小脑疝者慎用。
3.对症支持治疗
(1)降低颅内压：是降低早期病死率的关键。首选20%甘露醇(每次1~2g/kg)快速静脉滴注，按颅内压的升高程度决定每天的脱水次数，严重时每天4-6次，可加用呋塞米与白蛋白等加强脱水效果，糖皮质激素不宜常规应用。颅压不易控制者可行腰椎穿刺术降低颅压，重症者可行侧脑室外引流或脑脊液脑室腹腔分流术。
(2)纠正电解质紊乱：患者由于食欲缺乏，钾摄入减少，加之大量使用脱水药物以及使用两性霉素B等原因，易发生顽固性低钾血症，故在病程中需密切注意监测血钾，及时补充钾离子。
(3)支持治疗：加强营养支持，必要时可静脉输注脂肪乳、新鲜血浆或全血。免疫功能低下者，可给予免疫增强剂治疗。
(4)外科治疗：在病原治疗的过程中，如果影像学提示脑积水并伴有反应迟钝或昏迷的患者，在脱水降低颅内压治疗效果不明显时，应施行脑室腹腔内引流术。
(5)随访：中枢神经系统新型隐球菌病临床缓解出院后，应争取每3-6个月复查脑脊液一次，持续2年，以便及早发现复发。
(二)其他部位的隐球菌感染
1.肺新型隐球菌病 对免疫功能正常的无症状者，可临床观察随访。对于存在其他免疫抑制因素、肺部病灶呈侵袭性发展的患者以及艾滋病患者合并肺新型隐球菌病均需要进行抗真菌治疗。可选用氟康唑、伊曲康唑或两性霉素B，疗程为6~12个月。氟康唑一般用于轻、中型肺新型隐球菌病，重症患者尤其是合并中枢神经系统新型隐球菌病者可联合两种抗真菌药物治疗，如两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗。治疗应进行至临床症状、肺部影像学病灶消失以及病原学检查阴性。出现广泛的肺叶实变和大块状病变时，应进行手术切除并辅予抗真菌治疗。艾滋病合并隐球菌肺炎的患者应在抗隐球菌治疗2周内尽早进行HAART。
2.皮肤、黏膜隐球菌病 可单用两性霉素B或合并氟胞嘧啶进行治疗。氟康唑、伊曲康唑等三唑类药物抗真菌药在皮肤、黏膜分布良好，不良反应轻微，虽然是抑菌剂，也足以治愈皮肤、黏膜的隐球菌病。
3.骨骼隐球菌病 除了用两性霉素B进行治疗外，尚需进行外科清创术。三唑类药物抗真菌药物在治疗骨骼新型隐球菌病的疗效还需进一步评价。
【预防】
防止吸入带鸽粪的尘埃；做好家鸽和广场鸽子饲养的卫生管理，及时处理鸽粪，防止鸽粪污染空气。
高危人群如恶性肿瘤、长期使用免疫抑制剂、慢性消耗性疾病、艾滋病等患者，应避免与流行区鸟粪接触。
艾滋病防治也极为关键，艾滋病的患病率与该病的发生率密切相关，艾滋病的有效控制能降低隐球菌脑膜炎的发生。艾滋病患者CD4'T细胞计数小于200/μl，氟康唑每天200mg，口服，能有效地减少全身性真菌感染的发病率，然而，在进展性艾滋病患者中用氟康唑预防新型隐球菌病仍未列为常规。迄今为止，尚无用于预防本病的疫苗。
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