摘要
肺孢子菌病(pneumocytosis)是由肺孢子菌(pneumocysis)在机体免疫抑制或受损时大量繁殖，引起的间质性肺炎，即肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)，临床...
肺孢子菌病(pneumocytosis)是由肺孢子菌(pneumocysis)在机体免疫抑制或受损时大量繁殖，引起的间质性肺炎，即肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)，临床主要表现为发热、干咳、进行性呼吸困难等，单纯吸氧不能缓解，经对因治疗后可迅速恢复。PCP发生于免疫功能低下者，尤其多见于艾滋病患者。PCP是艾滋病患者常见的机会性感染和致死病因，其发病率高达70%~80%。近年，随着器官移植、免疫抑制药物的广泛开展和应用，非HIV感染者的PCP发病率明显增高。
【病原学】
肺孢子菌因其生物学特征与原虫相似，曾被划属原虫类，称为耶氏肺孢菌或耶氏肺囊虫。随着分子生物学的深入研究，近年，证实它是一种不典型的真菌，命名为肺孢子菌，目前尚无法体外成功培养。
肺孢子菌在自然界广泛寄生于人和许多哺乳动物的肺泡内，整个生活史可在同一宿主内完成，其繁殖及生长过程中表现为包囊，滋养体和包囊前体三种形态。包囊形态稳定呈球形，直径5~8μm，繁殖期包囊内有多形性单核薄壁的囊内小体，包囊破裂后，囊内小体释放出发育为滋养体。滋养体直径为2~6μm，为单细胞，其形态多变不固定，通过无性增殖和有性生殖形成包囊前体(包囊和滋养体之间的中间体)。患者体内肺孢子菌主要以滋养体形态为主，包囊仅占10%左右。
真菌细胞壁中的麦角固醇是抗真菌药物的重要作用靶点。由于肺孢子菌的细胞壁含有胆固醇，不含麦角固醇，因此，常用的抗真菌药物对其无效。
肺孢子菌对干燥、日光及紫外线耐受性较强，对甲醛较敏感，一般60℃1小时可杀灭。
【流行病学】
(一)传染源
传染源为患者及健康带菌者。健康成人呼吸道常有该菌存在，当机体的免疫功能降低时，即可使菌体激活而发病。
(二)传播途径
通过空气飞沫在人和人之间传播。
(三)人群易感性
PCP主要发生在CD4+T细胞减少的患者，如艾滋病、淋巴瘤、白血病及长期应用大剂量的糖皮质激素或免疫抑制剂的患者，因此，细胞免疫功能低下是发生PCP的主要危险因素。
(四)流行特征
肺孢子菌呈世界性分布，广泛存在于啮齿类动物和其他哺乳类动物，但宿主不同其基因有所不同，因此，肺孢子菌可能有多种亚型。PCP以散发为主，尚无人群暴发流行的报道。发病无季节性和性别差异。
【发病机制与病理】
肺孢子菌毒力较弱，生长缓慢。健康人感染后多呈隐性感染，多无病理损伤，且只有在宿主免疫功能缺陷或低下时，潜伏的肺孢子菌才大量繁殖，导致PCP发生。
目前肺孢子菌的发病机制尚不明确。认为被吸入下呼吸道的肺孢子菌，黏附寄生于人体I型肺泡上皮细胞表面，当免疫功能低下时大量繁殖，直接导致I型肺泡上皮细胞损伤并坏死，肺泡毛细血管通透性增加，肺泡内充满肺孢子菌和泡沫状嗜酸性物质，使肺泡的表面活性物质减少，影响气体交换，出现低氧血症。为清除肺泡内渗出物，肺泡Ⅱ型上皮细胞代偿性肥大，肺泡间隙上皮细胞增生、肥厚、部分脱落，同时间质内巨噬细胞和浆细胞增生，间质纤维化，造成肺功能严重障碍。
肺部病变可为局限性或弥散性。肺脏表面呈灰褐色，体积增大，触之较硬，可有不规则的结节。切面见肺泡结构模糊，富含有蛋白、细胞碎片及表面活性物质的泡沫样渗出物；显微镜下可见肺泡间隔增宽，淋巴细胞及浆细胞浸润，偶见上皮样肉芽肿和多核巨细胞，肺泡腔内少量渗出物，用乌洛托品银染色可见其中含有成团的菌体阻塞肺泡腔。
【临床表现】
潜伏期多为1-2个月。通常分为两种临床类型。
(一)流行型或经典型
多发于早产、营养不良儿，年龄多在2-6个月之间，易在育婴机构或居住拥挤环境中流行。隐袭性起病，进展缓慢。初期常有拒睡、食欲下降、低热、腹泻、体重较轻，逐渐出现气促、干咳，并进行性加重，出现呼吸困难、鼻翼扇动、发绀。有时可发生脾大。病程一般3-8周，不及时治疗，可死于呼吸衰竭，病死率高达20%-50%。
(二)散发型或现代型
多见于有免疫缺陷者，最常见于艾滋病患者，偶见于健康者。化疗或器官抑制患者并发PCP时病情进展迅速，而艾滋病患者并发PCP时病情进展较缓慢。初期表现有食欲缺乏、体重减轻。继而出现干咳、发热、发绀、呼吸困难，很快发生呼吸窘迫，未及时诊断和治疗的患者其病死率高达70%~100%。
症状与体征分离是PCP的重要特征，即症状重，肺部体征常缺如。少数患者可有数次复发，尤其多见于艾滋病患者。
【实验室及其他检查】
(一)血常规及血生化
血象白细胞计数多在正常范围或稍增高，通常在(15-20)x10⁶/L之间。白细胞分类可正常或核左移，嗜酸性粒细胞数可轻度增加。常有血清乳酸脱氢酶常升高，虽为非特异性指标，但可反映肺间质损伤的程度。
(二)血气分析
表现为低氧血症。低氧血症是PCP患者主要的临床特点，故疑为PCP的患者，人院时需行血气分析以评估病情。
(三)病原体的直接检查
在下呼吸道分泌物或肺组织中发现肺孢子菌的包囊和滋养体是确诊本病的金指标。常用的染色方法有吉姆萨染色、环六亚甲基四氨银染色和甲苯胺蓝染色。
1.痰涂片 常规痰液检查阳性率低(6%-30%)。对于不易咳痰的患者，可用超声雾化器吸入高张盐水气雾剂诱导咳痰，将痰标本用2%的N-乙酰半胱氨酸处理，取沉淀涂片、染色镜检，可将检出率提高至60%-70%。
2.支气管肺泡灌洗液(BALF)和经支气管镜肺活检 BALF离心后沉渣染色镜检，阳性检出率可达79%-89%。如患者能耐受纤维支气管镜检，应考虑在灌洗后经支气管镜取肺组织标本检查，检测阳性率可提高至94%-100%。
3.经皮肺穿刺或开胸肺组织活检 仅限于痰液及纤维支气管镜检查阴性而临床高度怀疑又必须进一步检查的患者，获取标本的阳性率较高。由于开胸肺组织活检对患者损伤较大，并发症较多，已很少应用。
(四)血清学检查
1.特异性抗原检测 运用免疫荧光法或免疫组织化学染色法，对痰液、BALF、肺活检组织中的肺孢子菌滋养体或包囊进行检测，敏感性高、特异性强。血清G试验阳性率也高。
2.血清特异性抗体检测 常用的方法有ELISA、间接荧光试验和免疫印迹试验。抗体滴度4倍以上递增有诊断意义，阳性率为50%-90%。
(五)PCR方法
对痰液、BALF、肺组织活检标本以及血清/全血标本内的肺孢子菌均可进行检测，其敏感性高，但特异性较低。
(六)肺部影像学检查
1.X线检查可见从双肺门开始的弥漫性网状结节状阴影，呈毛玻璃样，以双下肺为主；病变晚期呈密度增高实变影。疾病的早期，X线检查可能完全正常。
2.胸部CT 可早期发现病变，可有斑片、磨玻璃样、间质型改变，或非典型表现如肺部局限性或多发结节灶、大叶实变、肺不张、肺门及纵隔淋巴结肿大、胸腔积液等。
【诊断和鉴别诊断】
诊断依据如下：
1.缓慢或亚急性起病，发热、干咳、发绀、进行性呼吸困难。
2.临床症状重，但肺部阳性体征少，症状与体征的严重程度不成比例。
3.影像学检查符合间质性肺炎改变。胸部X线检查可见双肺从肺门开始的弥漫性网状结节样间质浸润，胸部CT显示双肺毛玻璃状改变。
4.血气分析示低氧血症。
5.血乳酸脱氢酶常升高。
6.确诊依靠病原学检查如痰液、BALF、肺组织活检等发现肺孢子菌的包囊或滋养体。
凡免疫功能低下或缺陷的患者以及长期接受免疫抑制药物治疗的患者，在出现上述症状时，应高度警惕该病。对于临床高度怀疑本病而未找到病原学证据时，应尽快进行经验性治疗。本病应与细菌(包括结核菌)、病毒、衣原体、真菌感染引起的肺部疾病进行鉴别。
【预后】
预后决定于基础疾病，如艾滋病患者一旦发生PCP，呈进行性恶化，未经治疗患者的病死率为50%以上。一般人群若能早期诊断，早期抗病原治疗，大多数患者可治愈，否则病死率高达100%。通常在发病1周内确诊疗效较好。
【治疗】
(一)一般治疗
卧床休息，给予吸氧、改善通气功能，如呼吸困难进行性加重，可予人工辅助呼吸，加强支持治疗，维持水和电解质平衡。减少或停用免疫抑制剂以恢复患者的免疫功能。对合并细菌感染者应给予合适的抗生素治疗。
(二)病原治疗
有效抗病原治疗是PCP治疗的关键。甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑(trimethoprim-sulphamethoxazole，SMZ-TMP)亦称复方新诺明，是PCP首选的治疗或试验性治疗药物。SMZ-TMP通过干扰叶酸的代谢起到杀灭肺孢子菌的作用，具有高效、抗菌、价廉等优点。轻-中度患者SMZ每天75~100mg/kg，口服，分3~4次，TMP每天15-20mg/kg，疗程21天，必要时可延长疗程。重度患者静脉用药，剂量同口服。SMZ-TMP过敏者可试行脱敏疗法。如对SMZ-TMP耐药或过敏，可用氨苯砜(或联合甲氧苄啶)、克林霉素(或联合伯氨喹)、喷他脒等替代治疗。
近年，国内外均有文献报道棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净治疗PCP，获得很好的疗效，尤其是与SMZ-TMP合用药时，起效快且不良反应明显少于SMZ-TMP单药治疗，SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP有望成为一种趋势。
(三)肾上腺皮质激素的使用
对中-重度患者(PaO₂<70mmHg或肺泡-动脉血氧分压差>35mmHg)，在抗PCP治疗的同时或诊断72小时内使用肾上腺皮质激素，改善低氧血症，减少肺纤维化，降低病死率。泼尼松40mg，每天2次，口服5天，减为20mg，每天2次，口服5天，然后20mg，每天1次，口服至抗PCP结束，如静脉用甲泼尼龙，用量为上述泼尼松的75%。
(四)高效抗反转录病毒治疗(HAART)
艾滋病患者尽早进行HAART，通常在抗PCP治疗的2周内进行。
【预防】
呼吸道隔离确诊的PCP患者，避免发生院内交叉感染，并做好病房的通风及消毒。维持性免疫抑制方案选择应个体化，避免免疫抑制过度，是预防本病的关键。
对高危人群如长期使用免疫抑制剂的非HIV感染者或CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL的HIV感染者，包括孕妇及接受HAART者均应预防性用药。首选SMZ-TMP，每天2片，对该药不能耐受者，可用氨苯砜替代。PCP患者经HAART后，如CD4+T淋巴细胞计数>200个/μL并持续≥3个月时，可停止预防用药。如果CD4+T淋巴细胞计数又降低到<200个/μL时，应重新开始预防用药。
【病原学】
肺孢子菌因其生物学特征与原虫相似，曾被划属原虫类，称为耶氏肺孢菌或耶氏肺囊虫。随着分子生物学的深入研究，近年，证实它是一种不典型的真菌，命名为肺孢子菌，目前尚无法体外成功培养。
肺孢子菌在自然界广泛寄生于人和许多哺乳动物的肺泡内，整个生活史可在同一宿主内完成，其繁殖及生长过程中表现为包囊，滋养体和包囊前体三种形态。包囊形态稳定呈球形，直径5~8μm，繁殖期包囊内有多形性单核薄壁的囊内小体，包囊破裂后，囊内小体释放出发育为滋养体。滋养体直径为2~6μm，为单细胞，其形态多变不固定，通过无性增殖和有性生殖形成包囊前体(包囊和滋养体之间的中间体)。患者体内肺孢子菌主要以滋养体形态为主，包囊仅占10%左右。
真菌细胞壁中的麦角固醇是抗真菌药物的重要作用靶点。由于肺孢子菌的细胞壁含有胆固醇，不含麦角固醇，因此，常用的抗真菌药物对其无效。
肺孢子菌对干燥、日光及紫外线耐受性较强，对甲醛较敏感，一般60℃1小时可杀灭。
【流行病学】
(一)传染源
传染源为患者及健康带菌者。健康成人呼吸道常有该菌存在，当机体的免疫功能降低时，即可使菌体激活而发病。
(二)传播途径
通过空气飞沫在人和人之间传播。
(三)人群易感性
PCP主要发生在CD4+T细胞减少的患者，如艾滋病、淋巴瘤、白血病及长期应用大剂量的糖皮质激素或免疫抑制剂的患者，因此，细胞免疫功能低下是发生PCP的主要危险因素。
(四)流行特征
肺孢子菌呈世界性分布，广泛存在于啮齿类动物和其他哺乳类动物，但宿主不同其基因有所不同，因此，肺孢子菌可能有多种亚型。PCP以散发为主，尚无人群暴发流行的报道。发病无季节性和性别差异。
【发病机制与病理】
肺孢子菌毒力较弱，生长缓慢。健康人感染后多呈隐性感染，多无病理损伤，且只有在宿主免疫功能缺陷或低下时，潜伏的肺孢子菌才大量繁殖，导致PCP发生。
目前肺孢子菌的发病机制尚不明确。认为被吸入下呼吸道的肺孢子菌，黏附寄生于人体I型肺泡上皮细胞表面，当免疫功能低下时大量繁殖，直接导致I型肺泡上皮细胞损伤并坏死，肺泡毛细血管通透性增加，肺泡内充满肺孢子菌和泡沫状嗜酸性物质，使肺泡的表面活性物质减少，影响气体交换，出现低氧血症。为清除肺泡内渗出物，肺泡Ⅱ型上皮细胞代偿性肥大，肺泡间隙上皮细胞增生、肥厚、部分脱落，同时间质内巨噬细胞和浆细胞增生，间质纤维化，造成肺功能严重障碍。
肺部病变可为局限性或弥散性。肺脏表面呈灰褐色，体积增大，触之较硬，可有不规则的结节。切面见肺泡结构模糊，富含有蛋白、细胞碎片及表面活性物质的泡沫样渗出物；显微镜下可见肺泡间隔增宽，淋巴细胞及浆细胞浸润，偶见上皮样肉芽肿和多核巨细胞，肺泡腔内少量渗出物，用乌洛托品银染色可见其中含有成团的菌体阻塞肺泡腔。
【临床表现】
潜伏期多为1-2个月。通常分为两种临床类型。
(一)流行型或经典型
多发于早产、营养不良儿，年龄多在2-6个月之间，易在育婴机构或居住拥挤环境中流行。隐袭性起病，进展缓慢。初期常有拒睡、食欲下降、低热、腹泻、体重较轻，逐渐出现气促、干咳，并进行性加重，出现呼吸困难、鼻翼扇动、发绀。有时可发生脾大。病程一般3-8周，不及时治疗，可死于呼吸衰竭，病死率高达20%-50%。
(二)散发型或现代型
多见于有免疫缺陷者，最常见于艾滋病患者，偶见于健康者。化疗或器官抑制患者并发PCP时病情进展迅速，而艾滋病患者并发PCP时病情进展较缓慢。初期表现有食欲缺乏、体重减轻。继而出现干咳、发热、发绀、呼吸困难，很快发生呼吸窘迫，未及时诊断和治疗的患者其病死率高达70%~100%。
症状与体征分离是PCP的重要特征，即症状重，肺部体征常缺如。少数患者可有数次复发，尤其多见于艾滋病患者。
【实验室及其他检查】
(一)血常规及血生化
血象白细胞计数多在正常范围或稍增高，通常在(15-20)x10⁶/L之间。白细胞分类可正常或核左移，嗜酸性粒细胞数可轻度增加。常有血清乳酸脱氢酶常升高，虽为非特异性指标，但可反映肺间质损伤的程度。
(二)血气分析
表现为低氧血症。低氧血症是PCP患者主要的临床特点，故疑为PCP的患者，人院时需行血气分析以评估病情。
(三)病原体的直接检查
在下呼吸道分泌物或肺组织中发现肺孢子菌的包囊和滋养体是确诊本病的金指标。常用的染色方法有吉姆萨染色、环六亚甲基四氨银染色和甲苯胺蓝染色。
1.痰涂片 常规痰液检查阳性率低(6%-30%)。对于不易咳痰的患者，可用超声雾化器吸入高张盐水气雾剂诱导咳痰，将痰标本用2%的N-乙酰半胱氨酸处理，取沉淀涂片、染色镜检，可将检出率提高至60%-70%。
2.支气管肺泡灌洗液(BALF)和经支气管镜肺活检 BALF离心后沉渣染色镜检，阳性检出率可达79%-89%。如患者能耐受纤维支气管镜检，应考虑在灌洗后经支气管镜取肺组织标本检查，检测阳性率可提高至94%-100%。
3.经皮肺穿刺或开胸肺组织活检 仅限于痰液及纤维支气管镜检查阴性而临床高度怀疑又必须进一步检查的患者，获取标本的阳性率较高。由于开胸肺组织活检对患者损伤较大，并发症较多，已很少应用。
(四)血清学检查
1.特异性抗原检测 运用免疫荧光法或免疫组织化学染色法，对痰液、BALF、肺活检组织中的肺孢子菌滋养体或包囊进行检测，敏感性高、特异性强。血清G试验阳性率也高。
2.血清特异性抗体检测 常用的方法有ELISA、间接荧光试验和免疫印迹试验。抗体滴度4倍以上递增有诊断意义，阳性率为50%-90%。
(五)PCR方法
对痰液、BALF、肺组织活检标本以及血清/全血标本内的肺孢子菌均可进行检测，其敏感性高，但特异性较低。
(六)肺部影像学检查
1.X线检查可见从双肺门开始的弥漫性网状结节状阴影，呈毛玻璃样，以双下肺为主；病变晚期呈密度增高实变影。疾病的早期，X线检查可能完全正常。
2.胸部CT 可早期发现病变，可有斑片、磨玻璃样、间质型改变，或非典型表现如肺部局限性或多发结节灶、大叶实变、肺不张、肺门及纵隔淋巴结肿大、胸腔积液等。
【诊断和鉴别诊断】
诊断依据如下：
1.缓慢或亚急性起病，发热、干咳、发绀、进行性呼吸困难。
2.临床症状重，但肺部阳性体征少，症状与体征的严重程度不成比例。
3.影像学检查符合间质性肺炎改变。胸部X线检查可见双肺从肺门开始的弥漫性网状结节样间质浸润，胸部CT显示双肺毛玻璃状改变。
4.血气分析示低氧血症。
5.血乳酸脱氢酶常升高。
6.确诊依靠病原学检查如痰液、BALF、肺组织活检等发现肺孢子菌的包囊或滋养体。
凡免疫功能低下或缺陷的患者以及长期接受免疫抑制药物治疗的患者，在出现上述症状时，应高度警惕该病。对于临床高度怀疑本病而未找到病原学证据时，应尽快进行经验性治疗。本病应与细菌(包括结核菌)、病毒、衣原体、真菌感染引起的肺部疾病进行鉴别。
【预后】
预后决定于基础疾病，如艾滋病患者一旦发生PCP，呈进行性恶化，未经治疗患者的病死率为50%以上。一般人群若能早期诊断，早期抗病原治疗，大多数患者可治愈，否则病死率高达100%。通常在发病1周内确诊疗效较好。
【治疗】
(一)一般治疗
卧床休息，给予吸氧、改善通气功能，如呼吸困难进行性加重，可予人工辅助呼吸，加强支持治疗，维持水和电解质平衡。减少或停用免疫抑制剂以恢复患者的免疫功能。对合并细菌感染者应给予合适的抗生素治疗。
(二)病原治疗
有效抗病原治疗是PCP治疗的关键。甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑(trimethoprim-sulphamethoxazole，SMZ-TMP)亦称复方新诺明，是PCP首选的治疗或试验性治疗药物。SMZ-TMP通过干扰叶酸的代谢起到杀灭肺孢子菌的作用，具有高效、抗菌、价廉等优点。轻-中度患者SMZ每天75~100mg/kg，口服，分3~4次，TMP每天15-20mg/kg，疗程21天，必要时可延长疗程。重度患者静脉用药，剂量同口服。SMZ-TMP过敏者可试行脱敏疗法。如对SMZ-TMP耐药或过敏，可用氨苯砜(或联合甲氧苄啶)、克林霉素(或联合伯氨喹)、喷他脒等替代治疗。
近年，国内外均有文献报道棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净治疗PCP，获得很好的疗效，尤其是与SMZ-TMP合用药时，起效快且不良反应明显少于SMZ-TMP单药治疗，SMZ-TMP联合卡泊芬净治疗PCP有望成为一种趋势。
(三)肾上腺皮质激素的使用
对中-重度患者(PaO₂<70mmHg或肺泡-动脉血氧分压差>35mmHg)，在抗PCP治疗的同时或诊断72小时内使用肾上腺皮质激素，改善低氧血症，减少肺纤维化，降低病死率。泼尼松40mg，每天2次，口服5天，减为20mg，每天2次，口服5天，然后20mg，每天1次，口服至抗PCP结束，如静脉用甲泼尼龙，用量为上述泼尼松的75%。
(四)高效抗反转录病毒治疗(HAART)
艾滋病患者尽早进行HAART，通常在抗PCP治疗的2周内进行。
【预防】
呼吸道隔离确诊的PCP患者，避免发生院内交叉感染，并做好病房的通风及消毒。维持性免疫抑制方案选择应个体化，避免免疫抑制过度，是预防本病的关键。
对高危人群如长期使用免疫抑制剂的非HIV感染者或CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL的HIV感染者，包括孕妇及接受HAART者均应预防性用药。首选SMZ-TMP，每天2片，对该药不能耐受者，可用氨苯砜替代。PCP患者经HAART后，如CD4+T淋巴细胞计数>200个/μL并持续≥3个月时，可停止预防用药。如果CD4+T淋巴细胞计数又降低到<200个/μL时，应重新开始预防用药。
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