摘要
疟疾(malaria)是由人类疟原虫感染引起的寄生虫病，主要由雌性按蚊(anopheles，anopheline mos-quito)叮咬传播。疟原虫先侵入肝细胞发育繁殖，再侵入红细胞繁殖，引起红细...
疟疾(malaria)是由人类疟原虫感染引起的寄生虫病，主要由雌性按蚊(anopheles，anopheline mosquito)叮咬传播。疟原虫先侵入肝细胞发育繁殖，再侵入红细胞繁殖，引起红细胞成批破裂而发病。临床上以反复发作的间歇性寒战、高热、继之出大汗后缓解为特点。间日疟及卵形疟可出现复发，恶性疟发热常不规则，病情较重，并可引起脑型疟等凶险发作。
疟疾是人类一种古老的疾病。我国早在3000多年前的殷商时代就已有疟疾流行的记载，《黄帝内经素问》中《疟论》和《刺疟论》就是两篇疟疾专论，全面总结了秦汉及其以前人们对疟疾的认识，形成了较为系统的疟疾医学理论。中国研究团队在中医古籍的启发下从植物中提取高效抗疟药青蒿素和双氢青蒿素，为此做出突出贡献的科学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。
【病原学】
疟疾的病原体为疟原虫。疟原虫属于真球虫目(Eucoccidiida)疟原虫科(Plasmodidae)疟原虫属(Plasmodium)。疟原虫种类繁多，虫种宿主特异性强。可感染人类的疟原虫共有4种，即间日疟原虫(Plasmodium vivax)、恶性疟原虫(P.falciparum)，三日疟原虫(P.malariae)和卵形疟原虫(P.ovale)，分别引起间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟。在我国主要有间日疟原虫和恶性疟原虫，三日疟原虫少见，卵形疟原虫罕见。疟原虫的生活史包括在人体内和在蚊体内两个阶段。
(一)人体内阶段
疟原虫在人体内的裂体增殖阶段为无性繁殖期(asexual stage)。寄生于雌性按蚊体内的感染性子孢子(sporozoite)于按蚊叮人吸血时随其唾液腺分泌物进入人体，经血液循环迅速进入肝脏。在肝细胞内经9-16天从裂殖子(merozoite)发育为成熟的裂殖体(schizont)。当被寄生的肝细胞破裂时，释放出大量裂殖子。它们很快进入血液循环，侵犯红细胞，开始红细胞内的无性繁殖周期。裂殖子侵人红细胞后发育为早期滋养体，即环状体(ringform)，经滋养体(trophozoite)发育为成熟的裂殖体。裂殖体内含数个至数十个裂殖子，当被寄生的红细胞破裂时，释放出裂殖子及代谢产物，引起临床上典型的疟疾发作。血中的裂殖子再侵犯未被感染的红细胞，重新开始新一轮的无性繁殖，形成临床上周期性发作。间日疟及卵形疟于红细胞内的发育周期约为48小时。三日疟约为72小时。恶性疟的发育周期为36-48小时，且发育先后不一，故临床发作亦不规则。
间日疟和卵形疟既有速发型子孢子(tachysporozoite)，又有迟发型子孢子(bradysporozoite)。速发型子孢子在肝细胞内的发育较快，只需经12-20天就能发育为成熟的裂殖体。迟发型子孢子则发育较缓慢，需经6~11个月才能发育为成熟的裂殖体。迟发型子孢子亦叫休眠子(hypnozoite)，是间日疟与卵形疟复发的根源。三日疟和恶性疟无迟发型子孢子，故无复发。
部分疟原虫裂殖子在红细胞内经3-6代增殖后发育为雌性配子体(female gametocyte)与雄性配子体(male gametocyte)。配子体在人体内的存活时间为30~60天。
(二)按蚊体内阶段
疟原虫在按蚊体内的繁殖阶段为有性繁殖期(sexualstage)。当雌性按蚊吸血时，配子体被吸入其体内，开始其有性繁殖期。雌、雄配子体在蚊体内分别发育为雌、雄配子(gamete)，两者结合后形成合子(zygote)，发育后成为动合子(ookinete)，侵入按蚊的肠壁发育为囊合子(oocyst)。每个囊合子中含有数千个子孢子母细胞(sporoblast)，发育后形成具感染能力的子孢子。这些子孢子可主动地移行到按蚊的唾液腺中，当按蚊再次叮人吸血时，子孢子就进入人体，并继续其无性繁殖周期(图7-1)。
【流行病学】
(一)传染源
疟疾患者和带疟原虫者。
(二)传播途径
疟疾的传播媒介为雌性按蚊，经叮咬人体传播。少数病例可因输入带有疟原虫的血液或经母婴传播。母婴传播的疟疾称为先天性疟疾(congenital malaria)或经胎盘传播的疟疾(transplacental malaria)。
在我国，最重要的疟疾传播媒介是中华按蚊(Anopheles sinensis)，是平原地区间日疟的主要传播媒介。山区的疟疾传播以微小按蚊(Anopheles minimus)为主。在丘陵地区则以嗜人按蚊(Anopheles anthropophagus)为重要媒介。在海南省的山林地区，主要的传播媒介是大劣按蚊(Anopheles dirus)。此外，我国传播疟疾的媒介尚有多斑按蚊(Anopheles maculatus)、巴拉巴按蚊(Anopheles balabacensis)和嵌斑按蚊(Anopheles tessellatus)等。
(三)人群易感性
人对疟疾普遍易感。感染后虽可获得一定程度的免疫力，但不持久。再次感染同种疟原虫，临床症状较轻，甚至可无症状。当来自非疟疾流行区的人员感染疟原虫时，临床表现常较严重。各型疟疾之间无交叉免疫性。
(四)流行特征
疟疾主要流行于热带和亚热带，其次为温带。与按蚊的生活及繁殖环境密切相关。间日疟的流行区最广，恶性疟主要流行于热带，三日疟和卵形疟相对较少见。我国云南和海南两省为间日疟及恶性疟混合流行区，其余地区主要以间日疟流行为主。热带地区全年均可发病，其他地区发病以夏秋季较多。
疟疾在全球致死性寄生虫病中居第一位。目前全球约有93个国家27亿人居住在疟疾流行区，每年新发的疟疾为1.4亿~2.9亿例，病死21万-63万例，死亡病例中约2/3为5岁以下的幼儿。超过85%的死亡病例发生在撒哈拉以南的非洲地区。随着我国出境旅游和对外人员交流的迅速发展，出现不少在境外疟疾流行区感染的输入性病例。
目前，疟原虫对各种抗疟药的耐药性在增多、增强，其中包括对青蒿琥酯的耐药性。
【发病机制与病理】
疟原虫在红细胞内发育时一般无症状。当成批被寄生的红细胞破裂、释放出裂殖子及代谢产物时，它们作为致热原，可刺激机体产生强烈的保护性免疫反应，引起寒战、高热、继之大汗的典型发作(paroxysm)症状。释放出来的裂殖子部分被单核-吞噬细胞系统吞噬而消灭，部分则侵入新的红细胞，并继续发育、繁殖，不断循环，因而导致周期性临床发作。患者可获得一定的免疫力，此时虽仍有少量疟原虫增殖，但可无疟疾发作的临床表现，成为带疟原虫者。
疟疾患者临床表现的严重程度与感染疟原虫的种类密切相关。恶性疟原虫在红细胞内的繁殖周期较短，只有36-48小时，并且能侵犯任何年龄的红细胞，可使20%以上的外周血红细胞(相当于每立方毫米血液中10⁹个红细胞)受感染，血液中疟原虫密度很高。因此，贫血和其他临床表现都较严重。间日疟和卵形疟原虫常仅侵犯较年幼的红细胞，红细胞受感染率较低，每立方毫米血液中受感染的红细胞常低于25000个。三日疟仅感染较衰老的红细胞，每立方毫米血液中受感染的红细胞常低于10000个，故贫血和其他临床表现都较轻。
恶性疟原虫在红细胞内繁殖时，可使受感染的红细胞体积增大成球形，胞膜出现微孔，彼此较易黏附成团，并较易黏附于微血管内皮细胞上，引起微血管局部管腔变窄或堵塞，使相应部位的组织细胞缺血性缺氧而变性、坏死。若此种病理改变发生于脑、肺、肾等重要器官，则可引起相应的严重临床表现，如脑型疟疾(cerebral malaria)。进食较少和寒战、高热消耗较多能量引起的低血糖，以及细胞因子亦可能在脑型疟疾的发生过程中起一定作用。
大量被疟原虫寄生的红细胞在血管内裂解，可引起高血红蛋白血症，出现腰痛、酱油色尿，严重者可出现中度以上贫血、黄疸，甚至发生急性肾衰竭，称为溶血-尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome)，亦称为黑尿热(black water fever)。此种情况也可由抗疟药物如伯氨喹所诱发。
在单核-吞噬细胞系统的吞噬细胞中可有明显的疟色素沉着。细胞因子在疟疾发病机制中的作用尚未完全明确，但已发现α-肿瘤坏死因子(TNF-α)在恶性疟患者的血清中含量明显升高，并与脑型疟的发生和死亡相关。γ干扰素对肝细胞内疟原虫的繁殖有抑制作用，但对红细胞内疟原虫的繁殖则没有抑制作用。
疟疾的病理改变随疟原虫的种类，感染时间而异，主要有：脾大，肝大，软脑膜充血、脑组织水肿，由于脾脏有充血性改变及网状内皮细胞的增生，疟疾患者常有脾大，反复感染者可导致脾脏纤维化。其他器官如肾和胃肠道黏膜也有充血，出血和变性。
【临床表现】
间日疟和卵形疟的潜伏期为13-15天，三日疟为24-30天，恶性疟为7~12天。
疟疾的典型症状为突发寒战，高热和大量出汗。寒战常持续20分钟-1小时。随后体温迅速上升，通常可达40℃以上，伴头痛，全身酸痛，疲乏，但神志清楚。发热常持续2~6小时。随后开始大量出汗，体温骤降，持续时间为30分钟~1小时。此时，患者自觉明显好转，但常感乏力，口干。各种疟疾的两次发作之间都有一定的间歇期。病程早期的间歇期可不规则，但经数次发作后即逐渐变得规则。间日疟和卵形疟的间歇期约为48小时，三日疟约为72小时。恶性疟为36~48小时。反复发作造成大量红细胞破坏，可使患者出现不同程度的贫血和脾大。
脑型疟主要是恶性疟的严重临床类型，亦偶见于重度感染的间日疟。主要的临床表现为发热、剧烈头痛、呕吐、抽搐，常出现不同程度的意识障碍。脑型疟的病情凶险，如未获及时诊治，病情可迅速发展，病死率较高。
恶性疟患者于短期内发生大量被疟原虫感染的红细胞破坏，大量血红蛋白尿可导致肾损害，甚至引起急性肾衰竭。
输血后疟疾的潜伏期多为7-10天，国内主要为间日疟，临床表现与蚊传疟疾相同。经母婴传播的疟疾较常于婴儿出生后1周左右发病。
再燃是由血液中残存的疟原虫引起的，因此，四种疟疾都有发生再燃的可能性。多见于病愈后的1~4周，可多次出现。
复发是由寄生于肝细胞内的迟发型子孢子引起的，只见于间日疟和卵形疟。复发多见于病愈后的3-6个月。输血后疟疾及母婴传播的疟疾因无肝细胞内繁殖阶段，缺乏迟发型子孢子，不会复发。
【诊断】
(一)流行病学资料
患者发病前有疟疾流行区生活史，蚊子叮咬史，近期有输血史等。
(二)临床表现
疟疾的典型临床发作对诊断有很高的特异性。典型疟疾的临床表现是间歇发作性寒战、高热、大量出汗，贫血和脾大。间歇发作的周期有一定规律性，如间日疟为隔天发作一次，三日疟为隔2天发作一次。每次发作都经过寒战、高热，继之大汗热退的过程。一般较易与其他疾病相鉴别。但应注意在各型疟疾的发病初期以及恶性疟发作常不规则，使临床诊断有一定困难。脑型疟多在疟疾发作时出现神志不清、抽搐和昏迷。
(三)实验室检查
1.血液的厚、薄涂片 经吉姆萨染色(Giemsa stain)后用显微镜油镜检查，寻找疟原虫，是目前最常用的方法，具有确定诊断及判断疟原虫密度的重要意义。薄血涂片中疟原虫形态完整、典型，容易识别和鉴别虫种，但原虫密度低时，易漏检。厚血涂片由于原虫比较集中，易检获，但染色过程中红细胞溶解，原虫形态有所改变，虫种鉴别较困难。因此，最好同时制作厚，薄两种血涂片。评价是否为恶性疟疾或同时伴恶性疟疾，对治疗方案的选择具有重要意义。恶性疟疾患者的疟原虫密度常较高，在一个红细胞内常同时有一个以上的恶性疟原虫寄生。于寒战早期患者的血液涂片中，较常发现环状体。发作数次后可发现配子体。间日疟原虫的环状体、大滋养体和裂殖体都较恶性疟原虫大，而且红细胞胀大，疟色素较明显。骨髓涂片的阳性率稍高于外周血液涂片。
2.吖啶橙荧光染色法 具有检出速度较快、检出率较高的优点，但需用荧光显微镜检查。检测特异性DNA的聚合酶链反应灵敏度高，每毫升血液中含10个以上疟原虫即可检出。
3.免疫学方法 如酶联免疫吸附试验、放射免疫测定等，检测血液中疟原虫的特异性抗原与特异性抗体，具有方便、快速、敏感的特点。鉴于患者常于感染后3-4周才有特异性抗体出现，因而特异性抗体的检测临床应用价值较小，仅用于流行病学调查。
【鉴别诊断】
疟疾应与多种发热性疾病相鉴别，如败血症、伤寒、钩端螺旋体病、肾综合征出血热、恙虫病、胆道感染和尿路感染等。脑型疟应与乙型脑炎，中毒型菌痢，散发病毒性脑炎等相鉴别。发病季节，地区等流行病学资料对鉴别诊断有一定帮助。上述疾病的特殊临床表现以及有关的实验室检查亦有较大帮助。然而，最重要的鉴别诊断依据是确定其病原体。大多数临床上误诊的疟疾病例都是由于医生对本病缺乏警惕所造成的。恶性疟临床表现为不规则发热，如果忽视流行病学资料，则常致延误诊断。凡是不明原因发热，尤其是发作性、间歇性发热，都应及时做血液或骨髓涂片的疟原虫检查，绝大多数疟疾可获得明确的诊断。
【预后】
疟疾的病死率因感染的虫种不同而差异较大，间日疟、三日疟和卵形疟病死率很低，而恶性疟的病死率较高。婴幼儿感染、延误诊治和耐多种抗疟药虫株感染的病死率较高。脑型疟病死率达9%~31%，而且可出现偏瘫、失语、斜视、失明、小脑共济失调和精神异常等多种后遗症。
【治疗】
(一)基础治疗
发作期及退热后24小时应卧床休息。注意补足水分，对食欲不佳者给予流质或半流质饮食，至恢复期予高蛋白饮食；吐泻不能进食者，则适当补液；贫血者可辅以铁剂。寒战时注意保暖；大汗应及时用毛巾擦干，并随时更换汗湿的衣被，以免受凉；高热时采用物理降温，过高热患者可药物降温；凶险发作者应严密观察生命征，记录出入量，做好基础护理。按虫媒传染病做好隔离。在疟疾的治疗中，最重要的是杀灭红细胞内的疟原虫。
(二)抗疟原虫治疗
1.选药原则 根据诊断是否为恶性疟疾，血中原虫密度大小，病情轻重，是否来自耐药流行区、当地疟原虫的耐药类型，当地药物的可及性来选择药物。在全球大多数地区，恶性疟原虫已对氯喹、周效磺胺-乙胺嘧啶和单独使用的其他抗疟疾药物等传统治疗产生耐药性。世界卫生组织建议使用青蒿素衍生物与另一种有效抗疟疾药物的联合方案，这是目前最有效，并且可以避免疟原虫产生耐药性的方法。
2.常用药物
(1)杀灭红细胞内裂体增殖期疟原虫的药物：控制临床发作。
1)青蒿素及其衍生物：以青蒿素为基础的联合药物治疗在所有疟疾流行区有效，是近年来全球疟疾控制取得成功的重要因素。可根据病情轻重或急缓选用口服、肌注或静脉注射。青蒿素(artemisinine)片，成人首次口服1.0g，6~8小时后服0.5g，第2.3天各服0.5g，3天总剂量为2.5g。青蒿素的衍生物，如双氢青蒿素(dihydroartemisinin)片，成人第1天口服120mg，随后每天服60mg，连用7天；或蒿甲醚(artemether)注射剂，首剂300mg肌内注射，第2、3天各再肌内注射150mg；或青蒿琥酯(artesunate)，成人第一天每次服100mg，每天服2次，第2-5天每次服50mg，每天服2次，总剂量为600mg。
2)氯喹：用于对氯喹敏感的疟原虫感染治疗，具有高效、耐受性好、不良反应轻的优点。一般成人首次口服磷酸氯喹1g(0.6g基质)，6~8小时后再服0.5g(基质0.3g)。第2.3天再各服磷酸氯喹0.5g。3天总剂量为2.5g。
3)盐酸甲氟喹：该药的血液半衰期较长，约为14天。成人顿服750mg即可。对耐氯喹的恶性疟原虫感染亦有较好的疗效。然而，近年来已有耐药株较广泛存在的报道。
4)磷酸咯萘啶(pyronaridine phosphate)：是我国20世纪70年代研制的抗疟新药，能有效地杀灭红细胞内裂体增殖的疟原虫。
5)哌唑(piperaquine)：本品作用类似氯喹，半衰期为9天，是长效抗疟药。耐氯喹的虫株对本品仍敏感。
6)盐酸氨酚喹啉(amodiaquinedihydrochloridum)：作用与氯喹相似，副反应较氯喹少。
7)其他：新近研制或目前国内临床上较少应用的抗疟药物，包括奎宁、喹宁麦克斯(quinimax)、苯芴醇(benflumetolum)、柏鲁捷特(paluject)、常山素(arteflene)、阿托华君(atovaquone)、磷酸萘酚喹(naphthoquine phosphate)等。
(2)杀灭红细胞内疟原虫配子体和肝细胞内迟发型子孢子的药物：防止疟疾的传播与复发。
1)磷酸伯氨喹：成人每次口服磷酸伯氨喹13.2mg(7.5mg基质)，每天服3次，连服8天。虽然恶性疟和三日疟无复发问题，但是为了杀灭其配子体，防止传播，亦应服用伯氨喹2~4天。由于伯氨喹可使红细胞内6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)缺陷的患者发生急性血管内溶血(acute intravascular hemolysis)，严重者可因发生急性肾衰竭而致命，因此，于应用前应常规做G-6PD活性检测，确定无缺陷后才给予服药治疗。
2)特芬喹(tafenoquine)：是美国研制的8氨喹类杀灭红细胞内疟原虫配子体和迟发型子孢子的药物。临床试验显示，成人每天口服300mg，连服7天，预防疟疾复发效果良好。
3.特殊情况的抗疟治疗
(1)耐药的疟原虫感染者抗疟治疗：因青蒿琥酯和甲氟喹杀灭耐氯喹疟原虫效果好、不良反应轻、价格便宜，用于妊娠妇女及儿童安全性高.前者为我国首选，后者为欧美无青蒿琥酯国家治疗耐氯喹疟疾的首选药物。应采用联合用药，如甲氟喹加周效磺胺、蒿甲醚加苯芴醇、青蒿琥酯加苯芴醇、乙胺嘧啶加周效磺胺，咯萘啶加乙胺嘧啶等。对耐氯喹恶性疟疾：可选用不同类型的青蒿素类联合、甲氟喹联合青蒿琥酯、奎宁联合多西环素或克林霉素。
(2)妊娠妇女疟疾的治疗：与非妊娠妇女比较，妊娠妇女对疟疾易感，并易发展为重症。可导致流产或胎儿先天性感染。
妊娠早期：氯喹敏感者选用氯喹。耐氯喹或恶性疟感染者可选用奎宁联合克林霉素；妊娠中晚期：青蒿琥酯联合克林霉素，或奎宁联合克林霉素。
(3)脑型疟疾的治疗：可选用以下四种杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物，但国内最常应用的是青蒿琥酯的静脉注射剂型。
1)青蒿琥酯：成人用60mg加入5%碳酸氢钠0.6ml，摇匀2分钟至完全溶解，再加5%葡萄糖注射液5.4ml，使最终为10mg/ml青蒿琥酯溶液，作缓慢静脉注射。或按1.2mg/kg计算每次用量。首剂注射后4、24、48小时分别再注射1次。若患者的神志恢复正常，可改为口服，每天服100mg，连服2~3天。
2)氯喹：可用于敏感疟原虫株感染的治疗。用量为16mg/kg，加入5%葡萄糖注射液中，于4小时内静脉滴注，继以8mg/kg，于2小时内滴完。每天总用量不宜超过35mg/kg。
3)奎宁：用于耐氯喹疟原虫株感染患者。二盐酸奎宁500mg加入5%葡萄糖注射液中，于4小时内静脉滴注。12小时后可重复使用。清醒后可改为口服。静脉滴注过快可导致心律失常、低血压，甚至死亡。
4)磷酸咯萘啶：按3-6mg/kg计算，用生理盐水或等渗葡萄糖注射液250-500ml稀释后作静脉滴注，12小时后可重复应用。神志清醒后可改为口服。
(三)对症及支持治疗
脑型疟常出现脑水肿与昏迷，应及时给予脱水治疗。监测血糖，以及时发现和纠正低血糖。应用低分子右旋糖酐，有利于改善微血管堵塞或加用血管扩张剂己酮可可碱(pentoxifylline)治疗，可提高脑型疟疾患者的疗效。高热者可加醋氨酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)等解热镇痛药治疗可加快退热速度。对超高热患者可短期应用肾上腺皮质激素。
【预防】
(一)管理传染源
健全疫情报告制度，根治疟疾现症患者及带疟原虫者。
(二)切断传播途径
主要是消灭按蚊，防止被按蚊叮咬。清除按蚊幼虫孳生场所及广泛使用杀虫药物。个人防护可应用驱避剂或蚊帐等，避免被蚊叮咬。
(三)保护易感人群
疟疾疫苗接种与药物干预相结合将有望大大降低疟疾的发病率和病死率，但由于疟原虫抗原的多样性，给疫苗研制带来很大困难。目前研制的RTS,S疟疾疫苗是一种针对恶性疟原虫的重组抗原，在非洲进行Ⅲ期临床试验显示该疫苗对儿童和婴幼儿有部分保护作用。世界卫生组织计划将于2018年开始在撒哈拉以南非洲进行全球首个疟疾疫苗试点项目。
化学药物预防是目前较常应用的措施。间断预防性服药(intermittent preventive treatment，IPT)，每周1次，有助于减少高危人群的感染，对高疟区的健康人群及外来人群可酌情选用。成人常用氯喹，口服0.5g。在耐氯喹疟疾流行区，可用甲氟喹0.25g。亦可选用乙胺嘧啶25mg，或多西环素0.2g。孕妇、儿童宜服用氯喹、甲氟喹或联合使用这两种药物作预防。
疟疾是人类一种古老的疾病。我国早在3000多年前的殷商时代就已有疟疾流行的记载，《黄帝内经素问》中《疟论》和《刺疟论》就是两篇疟疾专论，全面总结了秦汉及其以前人们对疟疾的认识，形成了较为系统的疟疾医学理论。中国研究团队在中医古籍的启发下从植物中提取高效抗疟药青蒿素和双氢青蒿素，为此做出突出贡献的科学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。
【病原学】
疟疾的病原体为疟原虫。疟原虫属于真球虫目(Eucoccidiida)疟原虫科(Plasmodidae)疟原虫属(Plasmodium)。疟原虫种类繁多，虫种宿主特异性强。可感染人类的疟原虫共有4种，即间日疟原虫(Plasmodium vivax)、恶性疟原虫(P.falciparum)，三日疟原虫(P.malariae)和卵形疟原虫(P.ovale)，分别引起间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟。在我国主要有间日疟原虫和恶性疟原虫，三日疟原虫少见，卵形疟原虫罕见。疟原虫的生活史包括在人体内和在蚊体内两个阶段。
(一)人体内阶段
疟原虫在人体内的裂体增殖阶段为无性繁殖期(asexual stage)。寄生于雌性按蚊体内的感染性子孢子(sporozoite)于按蚊叮人吸血时随其唾液腺分泌物进入人体，经血液循环迅速进入肝脏。在肝细胞内经9-16天从裂殖子(merozoite)发育为成熟的裂殖体(schizont)。当被寄生的肝细胞破裂时，释放出大量裂殖子。它们很快进入血液循环，侵犯红细胞，开始红细胞内的无性繁殖周期。裂殖子侵人红细胞后发育为早期滋养体，即环状体(ringform)，经滋养体(trophozoite)发育为成熟的裂殖体。裂殖体内含数个至数十个裂殖子，当被寄生的红细胞破裂时，释放出裂殖子及代谢产物，引起临床上典型的疟疾发作。血中的裂殖子再侵犯未被感染的红细胞，重新开始新一轮的无性繁殖，形成临床上周期性发作。间日疟及卵形疟于红细胞内的发育周期约为48小时。三日疟约为72小时。恶性疟的发育周期为36-48小时，且发育先后不一，故临床发作亦不规则。
间日疟和卵形疟既有速发型子孢子(tachysporozoite)，又有迟发型子孢子(bradysporozoite)。速发型子孢子在肝细胞内的发育较快，只需经12-20天就能发育为成熟的裂殖体。迟发型子孢子则发育较缓慢，需经6~11个月才能发育为成熟的裂殖体。迟发型子孢子亦叫休眠子(hypnozoite)，是间日疟与卵形疟复发的根源。三日疟和恶性疟无迟发型子孢子，故无复发。
部分疟原虫裂殖子在红细胞内经3-6代增殖后发育为雌性配子体(female gametocyte)与雄性配子体(male gametocyte)。配子体在人体内的存活时间为30~60天。
(二)按蚊体内阶段
疟原虫在按蚊体内的繁殖阶段为有性繁殖期(sexualstage)。当雌性按蚊吸血时，配子体被吸入其体内，开始其有性繁殖期。雌、雄配子体在蚊体内分别发育为雌、雄配子(gamete)，两者结合后形成合子(zygote)，发育后成为动合子(ookinete)，侵入按蚊的肠壁发育为囊合子(oocyst)。每个囊合子中含有数千个子孢子母细胞(sporoblast)，发育后形成具感染能力的子孢子。这些子孢子可主动地移行到按蚊的唾液腺中，当按蚊再次叮人吸血时，子孢子就进入人体，并继续其无性繁殖周期(图7-1)。
【流行病学】
(一)传染源
疟疾患者和带疟原虫者。
(二)传播途径
疟疾的传播媒介为雌性按蚊，经叮咬人体传播。少数病例可因输入带有疟原虫的血液或经母婴传播。母婴传播的疟疾称为先天性疟疾(congenital malaria)或经胎盘传播的疟疾(transplacental malaria)。
在我国，最重要的疟疾传播媒介是中华按蚊(Anopheles sinensis)，是平原地区间日疟的主要传播媒介。山区的疟疾传播以微小按蚊(Anopheles minimus)为主。在丘陵地区则以嗜人按蚊(Anopheles anthropophagus)为重要媒介。在海南省的山林地区，主要的传播媒介是大劣按蚊(Anopheles dirus)。此外，我国传播疟疾的媒介尚有多斑按蚊(Anopheles maculatus)、巴拉巴按蚊(Anopheles balabacensis)和嵌斑按蚊(Anopheles tessellatus)等。
(三)人群易感性
人对疟疾普遍易感。感染后虽可获得一定程度的免疫力，但不持久。再次感染同种疟原虫，临床症状较轻，甚至可无症状。当来自非疟疾流行区的人员感染疟原虫时，临床表现常较严重。各型疟疾之间无交叉免疫性。
(四)流行特征
疟疾主要流行于热带和亚热带，其次为温带。与按蚊的生活及繁殖环境密切相关。间日疟的流行区最广，恶性疟主要流行于热带，三日疟和卵形疟相对较少见。我国云南和海南两省为间日疟及恶性疟混合流行区，其余地区主要以间日疟流行为主。热带地区全年均可发病，其他地区发病以夏秋季较多。
疟疾在全球致死性寄生虫病中居第一位。目前全球约有93个国家27亿人居住在疟疾流行区，每年新发的疟疾为1.4亿~2.9亿例，病死21万-63万例，死亡病例中约2/3为5岁以下的幼儿。超过85%的死亡病例发生在撒哈拉以南的非洲地区。随着我国出境旅游和对外人员交流的迅速发展，出现不少在境外疟疾流行区感染的输入性病例。
目前，疟原虫对各种抗疟药的耐药性在增多、增强，其中包括对青蒿琥酯的耐药性。
【发病机制与病理】
疟原虫在红细胞内发育时一般无症状。当成批被寄生的红细胞破裂、释放出裂殖子及代谢产物时，它们作为致热原，可刺激机体产生强烈的保护性免疫反应，引起寒战、高热、继之大汗的典型发作(paroxysm)症状。释放出来的裂殖子部分被单核-吞噬细胞系统吞噬而消灭，部分则侵入新的红细胞，并继续发育、繁殖，不断循环，因而导致周期性临床发作。患者可获得一定的免疫力，此时虽仍有少量疟原虫增殖，但可无疟疾发作的临床表现，成为带疟原虫者。
疟疾患者临床表现的严重程度与感染疟原虫的种类密切相关。恶性疟原虫在红细胞内的繁殖周期较短，只有36-48小时，并且能侵犯任何年龄的红细胞，可使20%以上的外周血红细胞(相当于每立方毫米血液中10⁹个红细胞)受感染，血液中疟原虫密度很高。因此，贫血和其他临床表现都较严重。间日疟和卵形疟原虫常仅侵犯较年幼的红细胞，红细胞受感染率较低，每立方毫米血液中受感染的红细胞常低于25000个。三日疟仅感染较衰老的红细胞，每立方毫米血液中受感染的红细胞常低于10000个，故贫血和其他临床表现都较轻。
恶性疟原虫在红细胞内繁殖时，可使受感染的红细胞体积增大成球形，胞膜出现微孔，彼此较易黏附成团，并较易黏附于微血管内皮细胞上，引起微血管局部管腔变窄或堵塞，使相应部位的组织细胞缺血性缺氧而变性、坏死。若此种病理改变发生于脑、肺、肾等重要器官，则可引起相应的严重临床表现，如脑型疟疾(cerebral malaria)。进食较少和寒战、高热消耗较多能量引起的低血糖，以及细胞因子亦可能在脑型疟疾的发生过程中起一定作用。
大量被疟原虫寄生的红细胞在血管内裂解，可引起高血红蛋白血症，出现腰痛、酱油色尿，严重者可出现中度以上贫血、黄疸，甚至发生急性肾衰竭，称为溶血-尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome)，亦称为黑尿热(black water fever)。此种情况也可由抗疟药物如伯氨喹所诱发。
在单核-吞噬细胞系统的吞噬细胞中可有明显的疟色素沉着。细胞因子在疟疾发病机制中的作用尚未完全明确，但已发现α-肿瘤坏死因子(TNF-α)在恶性疟患者的血清中含量明显升高，并与脑型疟的发生和死亡相关。γ干扰素对肝细胞内疟原虫的繁殖有抑制作用，但对红细胞内疟原虫的繁殖则没有抑制作用。
疟疾的病理改变随疟原虫的种类，感染时间而异，主要有：脾大，肝大，软脑膜充血、脑组织水肿，由于脾脏有充血性改变及网状内皮细胞的增生，疟疾患者常有脾大，反复感染者可导致脾脏纤维化。其他器官如肾和胃肠道黏膜也有充血，出血和变性。
【临床表现】
间日疟和卵形疟的潜伏期为13-15天，三日疟为24-30天，恶性疟为7~12天。
疟疾的典型症状为突发寒战，高热和大量出汗。寒战常持续20分钟-1小时。随后体温迅速上升，通常可达40℃以上，伴头痛，全身酸痛，疲乏，但神志清楚。发热常持续2~6小时。随后开始大量出汗，体温骤降，持续时间为30分钟~1小时。此时，患者自觉明显好转，但常感乏力，口干。各种疟疾的两次发作之间都有一定的间歇期。病程早期的间歇期可不规则，但经数次发作后即逐渐变得规则。间日疟和卵形疟的间歇期约为48小时，三日疟约为72小时。恶性疟为36~48小时。反复发作造成大量红细胞破坏，可使患者出现不同程度的贫血和脾大。
脑型疟主要是恶性疟的严重临床类型，亦偶见于重度感染的间日疟。主要的临床表现为发热、剧烈头痛、呕吐、抽搐，常出现不同程度的意识障碍。脑型疟的病情凶险，如未获及时诊治，病情可迅速发展，病死率较高。
恶性疟患者于短期内发生大量被疟原虫感染的红细胞破坏，大量血红蛋白尿可导致肾损害，甚至引起急性肾衰竭。
输血后疟疾的潜伏期多为7-10天，国内主要为间日疟，临床表现与蚊传疟疾相同。经母婴传播的疟疾较常于婴儿出生后1周左右发病。
再燃是由血液中残存的疟原虫引起的，因此，四种疟疾都有发生再燃的可能性。多见于病愈后的1~4周，可多次出现。
复发是由寄生于肝细胞内的迟发型子孢子引起的，只见于间日疟和卵形疟。复发多见于病愈后的3-6个月。输血后疟疾及母婴传播的疟疾因无肝细胞内繁殖阶段，缺乏迟发型子孢子，不会复发。
【诊断】
(一)流行病学资料
患者发病前有疟疾流行区生活史，蚊子叮咬史，近期有输血史等。
(二)临床表现
疟疾的典型临床发作对诊断有很高的特异性。典型疟疾的临床表现是间歇发作性寒战、高热、大量出汗，贫血和脾大。间歇发作的周期有一定规律性，如间日疟为隔天发作一次，三日疟为隔2天发作一次。每次发作都经过寒战、高热，继之大汗热退的过程。一般较易与其他疾病相鉴别。但应注意在各型疟疾的发病初期以及恶性疟发作常不规则，使临床诊断有一定困难。脑型疟多在疟疾发作时出现神志不清、抽搐和昏迷。
(三)实验室检查
1.血液的厚、薄涂片 经吉姆萨染色(Giemsa stain)后用显微镜油镜检查，寻找疟原虫，是目前最常用的方法，具有确定诊断及判断疟原虫密度的重要意义。薄血涂片中疟原虫形态完整、典型，容易识别和鉴别虫种，但原虫密度低时，易漏检。厚血涂片由于原虫比较集中，易检获，但染色过程中红细胞溶解，原虫形态有所改变，虫种鉴别较困难。因此，最好同时制作厚，薄两种血涂片。评价是否为恶性疟疾或同时伴恶性疟疾，对治疗方案的选择具有重要意义。恶性疟疾患者的疟原虫密度常较高，在一个红细胞内常同时有一个以上的恶性疟原虫寄生。于寒战早期患者的血液涂片中，较常发现环状体。发作数次后可发现配子体。间日疟原虫的环状体、大滋养体和裂殖体都较恶性疟原虫大，而且红细胞胀大，疟色素较明显。骨髓涂片的阳性率稍高于外周血液涂片。
2.吖啶橙荧光染色法 具有检出速度较快、检出率较高的优点，但需用荧光显微镜检查。检测特异性DNA的聚合酶链反应灵敏度高，每毫升血液中含10个以上疟原虫即可检出。
3.免疫学方法 如酶联免疫吸附试验、放射免疫测定等，检测血液中疟原虫的特异性抗原与特异性抗体，具有方便、快速、敏感的特点。鉴于患者常于感染后3-4周才有特异性抗体出现，因而特异性抗体的检测临床应用价值较小，仅用于流行病学调查。
【鉴别诊断】
疟疾应与多种发热性疾病相鉴别，如败血症、伤寒、钩端螺旋体病、肾综合征出血热、恙虫病、胆道感染和尿路感染等。脑型疟应与乙型脑炎，中毒型菌痢，散发病毒性脑炎等相鉴别。发病季节，地区等流行病学资料对鉴别诊断有一定帮助。上述疾病的特殊临床表现以及有关的实验室检查亦有较大帮助。然而，最重要的鉴别诊断依据是确定其病原体。大多数临床上误诊的疟疾病例都是由于医生对本病缺乏警惕所造成的。恶性疟临床表现为不规则发热，如果忽视流行病学资料，则常致延误诊断。凡是不明原因发热，尤其是发作性、间歇性发热，都应及时做血液或骨髓涂片的疟原虫检查，绝大多数疟疾可获得明确的诊断。
【预后】
疟疾的病死率因感染的虫种不同而差异较大，间日疟、三日疟和卵形疟病死率很低，而恶性疟的病死率较高。婴幼儿感染、延误诊治和耐多种抗疟药虫株感染的病死率较高。脑型疟病死率达9%~31%，而且可出现偏瘫、失语、斜视、失明、小脑共济失调和精神异常等多种后遗症。
【治疗】
(一)基础治疗
发作期及退热后24小时应卧床休息。注意补足水分，对食欲不佳者给予流质或半流质饮食，至恢复期予高蛋白饮食；吐泻不能进食者，则适当补液；贫血者可辅以铁剂。寒战时注意保暖；大汗应及时用毛巾擦干，并随时更换汗湿的衣被，以免受凉；高热时采用物理降温，过高热患者可药物降温；凶险发作者应严密观察生命征，记录出入量，做好基础护理。按虫媒传染病做好隔离。在疟疾的治疗中，最重要的是杀灭红细胞内的疟原虫。
(二)抗疟原虫治疗
1.选药原则 根据诊断是否为恶性疟疾，血中原虫密度大小，病情轻重，是否来自耐药流行区、当地疟原虫的耐药类型，当地药物的可及性来选择药物。在全球大多数地区，恶性疟原虫已对氯喹、周效磺胺-乙胺嘧啶和单独使用的其他抗疟疾药物等传统治疗产生耐药性。世界卫生组织建议使用青蒿素衍生物与另一种有效抗疟疾药物的联合方案，这是目前最有效，并且可以避免疟原虫产生耐药性的方法。
2.常用药物
(1)杀灭红细胞内裂体增殖期疟原虫的药物：控制临床发作。
1)青蒿素及其衍生物：以青蒿素为基础的联合药物治疗在所有疟疾流行区有效，是近年来全球疟疾控制取得成功的重要因素。可根据病情轻重或急缓选用口服、肌注或静脉注射。青蒿素(artemisinine)片，成人首次口服1.0g，6~8小时后服0.5g，第2.3天各服0.5g，3天总剂量为2.5g。青蒿素的衍生物，如双氢青蒿素(dihydroartemisinin)片，成人第1天口服120mg，随后每天服60mg，连用7天；或蒿甲醚(artemether)注射剂，首剂300mg肌内注射，第2、3天各再肌内注射150mg；或青蒿琥酯(artesunate)，成人第一天每次服100mg，每天服2次，第2-5天每次服50mg，每天服2次，总剂量为600mg。
2)氯喹：用于对氯喹敏感的疟原虫感染治疗，具有高效、耐受性好、不良反应轻的优点。一般成人首次口服磷酸氯喹1g(0.6g基质)，6~8小时后再服0.5g(基质0.3g)。第2.3天再各服磷酸氯喹0.5g。3天总剂量为2.5g。
3)盐酸甲氟喹：该药的血液半衰期较长，约为14天。成人顿服750mg即可。对耐氯喹的恶性疟原虫感染亦有较好的疗效。然而，近年来已有耐药株较广泛存在的报道。
4)磷酸咯萘啶(pyronaridine phosphate)：是我国20世纪70年代研制的抗疟新药，能有效地杀灭红细胞内裂体增殖的疟原虫。
5)哌唑(piperaquine)：本品作用类似氯喹，半衰期为9天，是长效抗疟药。耐氯喹的虫株对本品仍敏感。
6)盐酸氨酚喹啉(amodiaquinedihydrochloridum)：作用与氯喹相似，副反应较氯喹少。
7)其他：新近研制或目前国内临床上较少应用的抗疟药物，包括奎宁、喹宁麦克斯(quinimax)、苯芴醇(benflumetolum)、柏鲁捷特(paluject)、常山素(arteflene)、阿托华君(atovaquone)、磷酸萘酚喹(naphthoquine phosphate)等。
(2)杀灭红细胞内疟原虫配子体和肝细胞内迟发型子孢子的药物：防止疟疾的传播与复发。
1)磷酸伯氨喹：成人每次口服磷酸伯氨喹13.2mg(7.5mg基质)，每天服3次，连服8天。虽然恶性疟和三日疟无复发问题，但是为了杀灭其配子体，防止传播，亦应服用伯氨喹2~4天。由于伯氨喹可使红细胞内6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)缺陷的患者发生急性血管内溶血(acute intravascular hemolysis)，严重者可因发生急性肾衰竭而致命，因此，于应用前应常规做G-6PD活性检测，确定无缺陷后才给予服药治疗。
2)特芬喹(tafenoquine)：是美国研制的8氨喹类杀灭红细胞内疟原虫配子体和迟发型子孢子的药物。临床试验显示，成人每天口服300mg，连服7天，预防疟疾复发效果良好。
3.特殊情况的抗疟治疗
(1)耐药的疟原虫感染者抗疟治疗：因青蒿琥酯和甲氟喹杀灭耐氯喹疟原虫效果好、不良反应轻、价格便宜，用于妊娠妇女及儿童安全性高.前者为我国首选，后者为欧美无青蒿琥酯国家治疗耐氯喹疟疾的首选药物。应采用联合用药，如甲氟喹加周效磺胺、蒿甲醚加苯芴醇、青蒿琥酯加苯芴醇、乙胺嘧啶加周效磺胺，咯萘啶加乙胺嘧啶等。对耐氯喹恶性疟疾：可选用不同类型的青蒿素类联合、甲氟喹联合青蒿琥酯、奎宁联合多西环素或克林霉素。
(2)妊娠妇女疟疾的治疗：与非妊娠妇女比较，妊娠妇女对疟疾易感，并易发展为重症。可导致流产或胎儿先天性感染。
妊娠早期：氯喹敏感者选用氯喹。耐氯喹或恶性疟感染者可选用奎宁联合克林霉素；妊娠中晚期：青蒿琥酯联合克林霉素，或奎宁联合克林霉素。
(3)脑型疟疾的治疗：可选用以下四种杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物，但国内最常应用的是青蒿琥酯的静脉注射剂型。
1)青蒿琥酯：成人用60mg加入5%碳酸氢钠0.6ml，摇匀2分钟至完全溶解，再加5%葡萄糖注射液5.4ml，使最终为10mg/ml青蒿琥酯溶液，作缓慢静脉注射。或按1.2mg/kg计算每次用量。首剂注射后4、24、48小时分别再注射1次。若患者的神志恢复正常，可改为口服，每天服100mg，连服2~3天。
2)氯喹：可用于敏感疟原虫株感染的治疗。用量为16mg/kg，加入5%葡萄糖注射液中，于4小时内静脉滴注，继以8mg/kg，于2小时内滴完。每天总用量不宜超过35mg/kg。
3)奎宁：用于耐氯喹疟原虫株感染患者。二盐酸奎宁500mg加入5%葡萄糖注射液中，于4小时内静脉滴注。12小时后可重复使用。清醒后可改为口服。静脉滴注过快可导致心律失常、低血压，甚至死亡。
4)磷酸咯萘啶：按3-6mg/kg计算，用生理盐水或等渗葡萄糖注射液250-500ml稀释后作静脉滴注，12小时后可重复应用。神志清醒后可改为口服。
(三)对症及支持治疗
脑型疟常出现脑水肿与昏迷，应及时给予脱水治疗。监测血糖，以及时发现和纠正低血糖。应用低分子右旋糖酐，有利于改善微血管堵塞或加用血管扩张剂己酮可可碱(pentoxifylline)治疗，可提高脑型疟疾患者的疗效。高热者可加醋氨酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)等解热镇痛药治疗可加快退热速度。对超高热患者可短期应用肾上腺皮质激素。
【预防】
(一)管理传染源
健全疫情报告制度，根治疟疾现症患者及带疟原虫者。
(二)切断传播途径
主要是消灭按蚊，防止被按蚊叮咬。清除按蚊幼虫孳生场所及广泛使用杀虫药物。个人防护可应用驱避剂或蚊帐等，避免被蚊叮咬。
(三)保护易感人群
疟疾疫苗接种与药物干预相结合将有望大大降低疟疾的发病率和病死率，但由于疟原虫抗原的多样性，给疫苗研制带来很大困难。目前研制的RTS,S疟疾疫苗是一种针对恶性疟原虫的重组抗原，在非洲进行Ⅲ期临床试验显示该疫苗对儿童和婴幼儿有部分保护作用。世界卫生组织计划将于2018年开始在撒哈拉以南非洲进行全球首个疟疾疫苗试点项目。
化学药物预防是目前较常应用的措施。间断预防性服药(intermittent preventive treatment，IPT)，每周1次，有助于减少高危人群的感染，对高疟区的健康人群及外来人群可酌情选用。成人常用氯喹，口服0.5g。在耐氯喹疟疾流行区，可用甲氟喹0.25g。亦可选用乙胺嘧啶25mg，或多西环素0.2g。孕妇、儿童宜服用氯喹、甲氟喹或联合使用这两种药物作预防。
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