摘要
由朊粒所致的疾病称之为朊粒病(prion diseases)。朊粒是一类特殊的传染性蛋白粒子，可引起传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathies，TSE)。TSE...
由朊粒所致的疾病称之为朊粒病(prion diseases)。朊粒是一类特殊的传染性蛋白粒子，可引起传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathies，TSE)。TSE是一类累及人类和动物中枢神经系统的退行性脑病，其潜伏期长，临床主要表现为痴呆、共济失调、震颤，呈慢性进行性发展，最终导致死亡。目前人类认识的TSE有5种朊粒病：库鲁病(Kuru disease)，克-雅病(CJD)，新变异型克-雅病(vCJD)，格斯特曼综合征(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome，GSS)和致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI)。常见的动物TSE有牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy，BSE)、羊瘙痒病。
【病原学】
朊粒的本质是一种不含核酸、有感染性的蛋白质。朊粒蛋白(prion protein，PrP)由253个氨基酸组成，分子量为33-35kD，含量最多的为甘氨酸、天门冬氨酸/门冬酰胺和谷氨酸/谷氨酰胺。1982年美国学者Dr.Stanley Prusiner首先提出朊粒是TSE的病原体，并对PrP的生物学特性及其与TSE的关系进行了大量的研究。朊粒的生物学分类仍未定论，因其无细胞形态曾被命名为朊病毒。PrP有2种异构体，分别为细胞朊粒蛋白(PrPc)和羊瘙痒症朊粒蛋白(PrPsc)，PrPsc是PrPc在蛋白酶作用下切去67个氨基酸的产物，是它的致病性异构体。PrP由宿主染色体上一个单拷贝基因编码，人Prp基因位于20号染色体的短臂上，小鼠Prp基因则位于2号染色体上，人和大鼠、小鼠的Prp基因同源性高达90%。人Prp基因突变常发生在第32、48、56、72位密码子处，多为重复片段的插入或点突变，突变的结果使PrPc转变成PrPsc，从而导致遗传性朊粒病。朊粒的增殖是一个指数增长的过程。PrPsc首先与PrPc结合形成PrPsc-PrPc复合物，随后转变成2个分子的PrPsc，在下一周期两分子PrPsc与PrPc结合，随后形成4分子PrPsc。依此复制出更多的PrPsc分子。
朊粒缺乏核酸，能耐受灭活核酸的物理方法(如煮沸、紫外线照射、电离辐射等)和化学方法(如核酸酶)；然而蛋白酶K和氨基酸化学修饰剂处理可降低其感染性，蛋白质变性剂(如尿酸、胍胺、苯酚等)可将其灭活。从羊瘙痒症动物脑组织提纯的致病性朊粒蛋白(PrPsc)可以被高压蒸汽灭菌法、化学试剂如氢氧化钠(NaOH)、异硫氰酸胍溶液等灭活。
【流行病学】
(一)传染源
感染PrPsc的动物和人，或由于Prp基因变异产生PrPsc的动物和人均可成为传染源。
(二)传播途径
1.消化道传播 人和动物均可通过进食含有朊粒的宿主组织及其加工物而感染，尤其是脑组织。例如健康牛吃了含朊粒的病畜内脏加工物而感染牛海绵状脑病；人通过进食库鲁病患者的内脏和脑组织面感染库鲁病；人类新变异型克-雅病可能是因为食用患有BSE病牛的牛肉所致。
2.医源性传播 人体的各种组织含有朊粒的可能性不同，危险性也不同，其中脑、脊髓、眼组织具有较高传染性。部分克-雅病患者就是通过医源性途径而感染，如器官移植(角膜、硬脑脊膜)、应用垂体来源激素(如生长激素、促性腺激素等)、接触污染的手术器械。
(三)人群易感性
普遍易感。感染朊粒后，尚未发现保护性免疫产生。
(四)流行特征
1.库鲁病 是第一种被发现并详细研究的传染性神经退行性变疾病，也是人朊粒病研究的模型。库鲁病曾流行于巴布亚新几内亚的原始部落，当地有食用已故亲人的脑组织以示对死者尊敬的习俗。19世纪50年代这种习俗被禁止后，库鲁病一度销声匿迹；对巴布亚新几内亚的强化监视系统在1996年7月和2004年6月发现了11例新发的库鲁病，提示一些病例的潜伏期可长达50余年之久。
2.克-雅病 是最常见的人朊粒病，包括散发性(sCJD)、家族性(fCJD)、医源性(iCJD)。绝大部分(85%-95%)CJD病例是散发性，其余5%~15%是fCJD，而iCJD病例不足1%。世界范围内散发性CJD发病率为每年1例/1百万人。平均发病年龄是57-62岁，少数年轻或80岁以上病例也见报道。
3.新变异型克-雅病 1996年，因为与牛海绵状脑病(BSE)有关，vCJD的相关报道很快引起全社会对人朊粒病的广泛关注。截至2005年4月，全球共报道165例vCJD，其中155例来自英联邦，7例来自法国，爱尔兰、意大利、加拿大和美国各1例。除了意大利的25岁女患者并没有到过英联邦或其他已知发生BSE的国家，其他病例都是出生于已知发生BSE的国家。vCJD的发病率尚无一致的统计结果。
4.格斯特曼综合征 是一种少见的人朊粒病，发病率为每年1~10例/1亿人。好发年龄集中于中年(平均年龄43-48岁)，老年病例也可见报道。
5.致死性家族性失眠症 最早发现于意大利家庭，目前全世界均有报道。FFI是一种迅速致死性的疾病，平均病程13个月，多见于中年人(平均35-61岁)。
【发病机制与病理】
PrPsc具有神经毒性；这种蛋白或其片段在神经元内的积聚导致凋亡和细胞死亡。折叠不正确的PrP被以一种逆行形式运输至细胞质降解。细胞质中即使少量的这种蛋白也具有高度的神经毒性，这种积聚是朊粒病发病机制的重要步骤。
朊粒的致病过程是：首先经一定传播途径(如进食患病动物的肉和内脏)侵入机体并进入脑组织，经神经细胞轴突在脑组织内播散。PrPsc抵抗蛋白酶的消化，并按指数形式复制和增长，PrPsc沉积于神经元溶酶体内，导致被感染的脑细胞损伤、凋亡和坏死，释出的朊粒又侵犯其他脑细胞，使病变不断发展。病变的神经细胞死亡后，脑组织中留下大量小孔呈海绵状，并出现相应的临床症状，这就是所称的海绵状脑病。研究表明只有PrPsc蓄积的区域发生神经变性改变，PrPsc蓄积量较高的区域，其相应的空泡形成数量亦较多。朊蛋白通过自身构象转变，形成可传播的介质，并引发个体内和群体间相关事件延续的现象，称为朊粒现象(prion phenomenon)。在上述基础上，研究者们正在进一步探讨机体如何监控蛋白质构型、如何处理错误折叠的蛋白质，在治疗中又如何稳定正常蛋白质中的α螺旋，抑制它向β-折叠转化，以保持蛋白质构型的稳定不变，从而有效控制这种致死性感染。
朊粒有不同的株型，形成不同的疾病，但大体具有类似的或共同特点的神经病理变化，包括弥漫性神经细胞丢失，反应性胶质细胞增生，淀粉样斑块形成和神经细胞空泡形成。这些变化使病理切片上观察到的脑组织呈海绵状改变，故此类疾病亦称为“传染性海绵状脑病”。大体形态改变是非特异性的，主要为脑皮质和小脑的萎缩。
1.库鲁病 病理特征是PrPsc阳性斑块，最常见于小脑。Kuru斑呈单中心圆形伴放射状小刺，过碘酸希夫(PAS)染色阳性。也可观察到神经元丢失和肥大的星形胶质细胞。
2.克-雅病 大部分患者的脑组织发生一定的萎缩。但也有些临床病程较长的患者脑组织大体正常。萎缩的脑通常是脑室增大。萎缩包括深灰色结构如尾状核、壳核和丘脑。与阿尔茨海默病不同的是，海马不受影响。小脑也可由于缺乏灰质而见薄层萎缩。
3.新变异型克-雅病 许多神经病理改变使vCJD区别于sCJD。最显著的就是遍布于大脑和小脑PrPsc高密度斑块，基底节和丘脑的较低密度斑块。这些斑块的红色中心含有大量嗜酸性粒细胞，苍白外周是海绵状改变(“亮红”和“簇状”的斑块)。
4.格斯特曼综合征 基本神经病理改变与其他朊粒病是一致的。除了小脑部位有最高密度的Kuru样斑外，脑组织其他部位也有类似斑块。这些斑块是多中心性的，也有放射状小剌，伴有小神经胶质细胞改变；染色亦显示PrPsc并且PAS阳性。在一些家族中患者脑组织神经纤维交错成神经纤维网，与阿尔茨海默病的病理改变类似。
5.致死性家族性失眠症 绝大多数朊粒病具有的病理改变-海绵状退行性变很少在FFI患者中检测到。特征性的神经元丢失和神经胶质增生改变主要发生在FFI患者的丘脑部位，也可见于小脑皮质、小脑核及橄榄核。脑组织染色示PrPsc，但其与蛋白含量相关染色强度比其他人朊粒病相比要弱。
【临床表现】
朊粒病是一类侵犯人类和动物中枢神经系统的人兽共患性疾病。目前已知的人朊粒病有5种。该病可为散发性、遗传性或传染性。朊粒病的临床特点为：①潜伏期长，可达数年或十数年至数十年；②临床上主要表现为中枢神经系统的异常；③病情可进展迅速，很快导致死亡。
(一)库鲁病
库鲁病是一种亚急性、进行性小脑和脑干退行性病，潜伏期4-30年或更长，通常较少累及大脑皮质，发病后常在6-9个月内死亡。此病多发于妇女和儿童，主要由于妇女和儿童食用已故亲人的脑组织所致。
库鲁病的临床过程亦可分为三个阶段：①可行动期：表现为小脑症状群，如躯体颤抖，蹒跚或共济失调步态，开始出现构语障碍，继续进展可出现言语减退，眼球运动失调，内斜视，但无眼球震颤。为维持站立时身体平衡，脚趾紧贴地面。患者不能以单脚站立数秒钟常是早期诊断的线索。这一阶段的早期，大部分患者能继续从事日常的活动和工作，后期患者行走时需要拐杖。②静坐期：患者如无支撑不再能行走，震颤及共济失调加重，肢体僵硬伴广泛的阵挛，手足舞蹈样运动。情感不稳定，常发出病理样狂笑，大部分患者有欣快感，亦有表现为抑郁.思维迟缓突出。此期无严重的痴呆，感觉正常。③终末期：患者不能坐起，严重的痴呆、颤抖和构语障碍，有些患者出现特征性的锥体外系姿态和运动的缺失。最后出现大、小便失禁、吞咽困难、聋哑，对刺激无反应、压疮和坠积性肺炎。患者死亡时常有严重的营养不良。
(二)克-雅病
CJD是最常见的人类朊粒疾病，男、女性之比为1：1.2，常累及50-75岁人群，平均发病年龄为65岁左右，潜伏期15个月至10年。典型临床表现为进展迅速的痴呆、肌阵挛、皮质盲、小脑共济失调及锥体系及锥体外系征。其典型病程可分为以下三个阶段：
1.前驱期 为数周，主要为细微的性格改变和非特异性的主诉，如头晕、失眠、偏执行为，意识模糊、食欲和体重下降、抑郁，少数患者可有视觉或听觉的异常。
2.进展期 主要为进行性的神经系统病情恶化，以小脑、锥体系和锥体外系的症状和体征为主。可表现为肢体僵直和震颤、感觉异常、共济失调、眼球震颤、语言障碍和失语等，并迅速进展为明显的精神衰退、半瘫、运动性失语，随之发生惊厥与昏迷。部分患者可出现大范围视觉异常，表现为视觉麻痹、变形和皮质盲。
3.终末期 患者进行性全身衰竭，最终往往死于肺炎或自主神经功能衰竭。克-雅病患者的平均存活时间为6个月，约90%的患者于发病后1年内死亡。
(三)新变异型克-雅病
新变异型克-雅病与克-雅病的主要区别为：①人感染后潜伏期较长，可长达15年以上；②新变异型克-雅病患者均较为年轻，中位年龄29岁，范围14-48岁；③临床表现为神情恍惚、口齿不清、共济失调、幻听、幻视、生活不能自理，进展性痴呆仅在后期出现；④平均存活时间14个月，范围为7.5~22.5个月；⑤无CJD特征性脑电图波；⑥神经病理改变亦与克-雅病不一样，表现为脑组织发生神经细胞变性、减少或消失，形成广泛的空泡样改变，使脑组织呈海绵体化，星形胶质细胞和微小胶质细胞形成，有致病性蛋白积累，无炎性细胞浸润。最终脑功能衰退，导致死亡。目前认为新变异型克-雅病的发生与食用患有BSE的牛肉有关。
(四)格斯特曼综合征
是一种罕见的常染色体显性遗传朊粒病，其流行率仅千万分之一，患者存活时间相差较大，从2个月到12年不等，一般5年左右发展至死亡。特征是小脑退行性变症状伴有不同程度的痴呆。小脑性症状包括动作笨拙、动作失调和共济失调步态。感觉迟钝、反射减退、下肢近端肌肉无力也常是早期症状。GSS一般无肌阵挛表现。由于家族和个体的差异，患者是否出现痴呆及痴呆的程度也不一样。
(五)致死性家族性失眠症
是1986年新发现的一种常染色体显性遗传性朊粒病，非常罕见，呈亚急性经过，通常见于成人，发病年龄在25-61岁之间(平均48岁)。临床表现为进行性难治性失眠，患者失去正常生理节律的睡眠模式。失眠可长达数周至数月，随之出现进行性脑神经功能紊乱和运动障碍，还可出现高血压、高热等交感神经极度活跃及泌乳素、生长激素生理节律丧失等内分泌紊乱的临床表现。从发病到死亡通常为6-32个月，平均14个月。
【实验室及其他检查】
(一)脑脊液
脑脊液(CSF)常规和生化检查基本正常：无细胞数增多，葡萄糖含量正常，约40%患者CSF蛋白可有轻微升高。一种异常蛋白一14-3-3蛋白已成为sCJD敏感性和特异性均较好的诊断指标。14-3-3蛋白是一种神经元蛋白，能维持其他蛋白构型的稳定性，正常脑组织中含量丰富，而正常脑脊液中不存在。当感染朊粒后，大量脑组织被破坏，可使脑蛋白泄漏于脑脊液中，其含量与脑组织破坏成正比，该方法的灵敏度和特异性均在92%以上。此外，脑脊液中神经元烯醇酶、S100胶质蛋白和肌酐激酶也可升高。
(二)脑电图
脑电图(EEG)可以为CJD诊断提供较可靠的依据。绝大部分sCJD患者病程中可出现一种特异性的EEG波形--周期性同步二或三相尖锐复合波。这种波形的特点有：严格的周期性脑电位，长度100-600毫秒，间歇500~2000毫秒；允许有泛平或侧向波形；要排除半周期性电活动，必须有连续5个间歇的长度差异<500毫秒。其他朊粒病的EEG也有异常，但缺乏特异性。
(三)影像学
头颅MRI可见局灶性信号增强，与病变部位有关。DWI在显示病灶方面优于常规MRI。头颅CT一般无明显异常。尽管诊断意义不大，但常规MRI或CT是必需的，因为可以排除缺血性脑梗死、脑出血、原发性和继发性脑肿瘤以及某些炎症性和代谢性疾病。
(四)组织病理学
尸检或活检脑组织切片观察，可发现脑组织呈海绵状改变，如空泡形成、淀粉样斑块、胶质细胞增生、神经细胞丢失等，有较大的临床诊断价值。电镜检查可发现异常脑纤维即羊瘙痒症相关纤维(scrapie-associated fibrils，SAF)的存在，具辅助诊断价值。
(五)免疫组织化学
通过免疫组化染色检查脑组织抗蛋白酶的PrP的存在，目前被认为是诊断朊粒病的金标准。
(六)分子生物学
从患者外周血白细胞提取DNA来对PrP进行分子遗传学分析，通过检测PRNP基因突变，可以诊断家族性的朊粒病。
【诊断】
朊粒病的生前诊断较为困难，绝大部分病例经死后病理检查才获确诊。
(一)流行病学资料
BSE牛肉食用史；有神经外科手术史或接受过植人性电极脑电图；供者被发现有朊粒病的器官移植受者；使用过垂体来源激素；或有朊粒病家族史者等。这些资料对朊粒病的诊断有较大帮助。
(二)临床表现
朊粒病本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，具有相似又独特的临床表现，如共济失调、肌阵挛、痴呆、锥体系或锥体外系阳性征等。
(三)实验室检查
特征性的脑电图改变和病理学检查有重要的辅助诊断价值。结合临床表现，如有脑组织的海绵状改变，可作出朊粒病的临床诊断；若通过免疫组织化学或分子生物学检验证实患者脑组织中PrPsc的存在，则能确立朊粒病的诊断。WHO对于散发性CJD的诊断标准如下：
1.疑似病例诊断标准 ①进行性痴呆；②肌阵挛，视觉或小脑性障碍.锥体束或锥体外束功能障碍，运动不能或缄默；③病程中典型的EEG改变，和(或)2年内死亡并且CSF中14-3-3蛋白阳性；④常规检查未提示其他诊断。出现上述临床特征4项中的2项以上。
2.确诊标准 除需要以上4项均符合外，还需有以下神经病理学指标5项中的1项以上：①神经元丢失，胶质细胞增生，海绵状退行性变，或脑组织免疫组化PrPsc阳性斑块；②预先用蛋白激酶K处理(消除正常PrPC反应)后，染色见PrPsc阳性；③预先用蛋白激酶处理后，脑组织行组织印迹见PrPsc阳性；④患者脑组织注射到实验动物后可引起特征性神经退行性疾病；⑤检测到PRNP基因突变的存在。
【鉴别诊断】
朊粒感染本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，具有相似又独特的临床表现(见临床表现)。病理学检查及通过免疫组化或分子生物学技术证实患者脑组织中PrP的存在，则能确诊朊粒病。朊粒感染应注意与其他神经系统疾病，如：阿尔茨海默病、多发性硬化等相鉴别，其鉴别要点在于脑组织是否存在海绵状改变和PrPsc。
【预后】
迄今为止，对朊粒病缺乏有效治疗，此类疾病均为致死性。
【治疗】
朊粒病尚缺乏特效治疗，主要措施为支持治疗。有关金刚烷胺、阿糖腺苷等可以稳定或改善病情的个别报道，尚待进一步证实。已报道阿昔洛韦、干扰素和两性霉素B对人朊粒病无效。
【预防】
鉴于朊粒病目前尚无有效治疗，预防就显得尤为重要。
(一)管理传染源
由于医源性CJD大多是通过器官移植或使用生物制品所致，因此必须严格器官捐献的标准。朊粒病患者或任何神经系统退行性疾病患者，曾接受垂体来源激素治疗者、有朊粒病家族史者均不能作为器官、组织或体液的供体，不能作为献血员。对遗传性朊粒病家族进行监测，给予遗传咨询和产前筛查。
(二)切断传播途径
医务工作者和科研人员，尤其是那些护理、治疗朊粒病或怀疑有朊粒病患者的医务人员，以及外科医生和病理科医生应该保持皮肤无破损，并严格遵守安全程序。常规用于处理患者血液和体液的预防措施均应该遵循。欧美国家有关机构已提出，神经外科的手术器械应为一次性使用器械，以免导致CJD的传播。严格掌握输血指征，采用成分输血或输注去白细胞血。对可能感染朊粒人的血液、组织或器官不得用于生物制品的生产。
手术和病理器械应该进行严格消毒，以减少该病的传播。重复使用的医疗器械消毒的方法有：物理方法为132℃高压蒸汽灭菌60分钟；化学试剂有氢氧化钠、次氯酸盐和浓甲酸均可显著地减低污染物的传染性，常用1mol/L氢氧化钠(NaOH)浸泡污染物1小时，可完全灭活感染因子。被朊粒患者或疑似感染朊粒患者组织污染的环境表面应采用10000mg/L的含氯消毒剂消毒，至少作用15分钟。
对从有疯牛病流行的国家进口活牛或牛肉或其制品，必须进行严格和特殊的检疫。禁止用牛羊等反刍动物内脏，包括脑、脊髓、骨、肉等作为饲料喂养牛等动物。
鉴于朊粒感染危害严重且无有效治疗方法，应坚持积极预防为主。包括各相关部门仔细查找和消除有可能导致朊粒传入的隐患，积极采取防范措施。同时也需要对我国的牛、羊等偶蹄动物进行更大范围的朊粒感染的风险因子调查。
(三)保护易感人群
目前疫苗尚在研制之中，也没有可供被动免疫的免疫球蛋白。
【病原学】
朊粒的本质是一种不含核酸、有感染性的蛋白质。朊粒蛋白(prion protein，PrP)由253个氨基酸组成，分子量为33-35kD，含量最多的为甘氨酸、天门冬氨酸/门冬酰胺和谷氨酸/谷氨酰胺。1982年美国学者Dr.Stanley Prusiner首先提出朊粒是TSE的病原体，并对PrP的生物学特性及其与TSE的关系进行了大量的研究。朊粒的生物学分类仍未定论，因其无细胞形态曾被命名为朊病毒。PrP有2种异构体，分别为细胞朊粒蛋白(PrPc)和羊瘙痒症朊粒蛋白(PrPsc)，PrPsc是PrPc在蛋白酶作用下切去67个氨基酸的产物，是它的致病性异构体。PrP由宿主染色体上一个单拷贝基因编码，人Prp基因位于20号染色体的短臂上，小鼠Prp基因则位于2号染色体上，人和大鼠、小鼠的Prp基因同源性高达90%。人Prp基因突变常发生在第32、48、56、72位密码子处，多为重复片段的插入或点突变，突变的结果使PrPc转变成PrPsc，从而导致遗传性朊粒病。朊粒的增殖是一个指数增长的过程。PrPsc首先与PrPc结合形成PrPsc-PrPc复合物，随后转变成2个分子的PrPsc，在下一周期两分子PrPsc与PrPc结合，随后形成4分子PrPsc。依此复制出更多的PrPsc分子。
朊粒缺乏核酸，能耐受灭活核酸的物理方法(如煮沸、紫外线照射、电离辐射等)和化学方法(如核酸酶)；然而蛋白酶K和氨基酸化学修饰剂处理可降低其感染性，蛋白质变性剂(如尿酸、胍胺、苯酚等)可将其灭活。从羊瘙痒症动物脑组织提纯的致病性朊粒蛋白(PrPsc)可以被高压蒸汽灭菌法、化学试剂如氢氧化钠(NaOH)、异硫氰酸胍溶液等灭活。
【流行病学】
(一)传染源
感染PrPsc的动物和人，或由于Prp基因变异产生PrPsc的动物和人均可成为传染源。
(二)传播途径
1.消化道传播 人和动物均可通过进食含有朊粒的宿主组织及其加工物而感染，尤其是脑组织。例如健康牛吃了含朊粒的病畜内脏加工物而感染牛海绵状脑病；人通过进食库鲁病患者的内脏和脑组织面感染库鲁病；人类新变异型克-雅病可能是因为食用患有BSE病牛的牛肉所致。
2.医源性传播 人体的各种组织含有朊粒的可能性不同，危险性也不同，其中脑、脊髓、眼组织具有较高传染性。部分克-雅病患者就是通过医源性途径而感染，如器官移植(角膜、硬脑脊膜)、应用垂体来源激素(如生长激素、促性腺激素等)、接触污染的手术器械。
(三)人群易感性
普遍易感。感染朊粒后，尚未发现保护性免疫产生。
(四)流行特征
1.库鲁病 是第一种被发现并详细研究的传染性神经退行性变疾病，也是人朊粒病研究的模型。库鲁病曾流行于巴布亚新几内亚的原始部落，当地有食用已故亲人的脑组织以示对死者尊敬的习俗。19世纪50年代这种习俗被禁止后，库鲁病一度销声匿迹；对巴布亚新几内亚的强化监视系统在1996年7月和2004年6月发现了11例新发的库鲁病，提示一些病例的潜伏期可长达50余年之久。
2.克-雅病 是最常见的人朊粒病，包括散发性(sCJD)、家族性(fCJD)、医源性(iCJD)。绝大部分(85%-95%)CJD病例是散发性，其余5%~15%是fCJD，而iCJD病例不足1%。世界范围内散发性CJD发病率为每年1例/1百万人。平均发病年龄是57-62岁，少数年轻或80岁以上病例也见报道。
3.新变异型克-雅病 1996年，因为与牛海绵状脑病(BSE)有关，vCJD的相关报道很快引起全社会对人朊粒病的广泛关注。截至2005年4月，全球共报道165例vCJD，其中155例来自英联邦，7例来自法国，爱尔兰、意大利、加拿大和美国各1例。除了意大利的25岁女患者并没有到过英联邦或其他已知发生BSE的国家，其他病例都是出生于已知发生BSE的国家。vCJD的发病率尚无一致的统计结果。
4.格斯特曼综合征 是一种少见的人朊粒病，发病率为每年1~10例/1亿人。好发年龄集中于中年(平均年龄43-48岁)，老年病例也可见报道。
5.致死性家族性失眠症 最早发现于意大利家庭，目前全世界均有报道。FFI是一种迅速致死性的疾病，平均病程13个月，多见于中年人(平均35-61岁)。
【发病机制与病理】
PrPsc具有神经毒性；这种蛋白或其片段在神经元内的积聚导致凋亡和细胞死亡。折叠不正确的PrP被以一种逆行形式运输至细胞质降解。细胞质中即使少量的这种蛋白也具有高度的神经毒性，这种积聚是朊粒病发病机制的重要步骤。
朊粒的致病过程是：首先经一定传播途径(如进食患病动物的肉和内脏)侵入机体并进入脑组织，经神经细胞轴突在脑组织内播散。PrPsc抵抗蛋白酶的消化，并按指数形式复制和增长，PrPsc沉积于神经元溶酶体内，导致被感染的脑细胞损伤、凋亡和坏死，释出的朊粒又侵犯其他脑细胞，使病变不断发展。病变的神经细胞死亡后，脑组织中留下大量小孔呈海绵状，并出现相应的临床症状，这就是所称的海绵状脑病。研究表明只有PrPsc蓄积的区域发生神经变性改变，PrPsc蓄积量较高的区域，其相应的空泡形成数量亦较多。朊蛋白通过自身构象转变，形成可传播的介质，并引发个体内和群体间相关事件延续的现象，称为朊粒现象(prion phenomenon)。在上述基础上，研究者们正在进一步探讨机体如何监控蛋白质构型、如何处理错误折叠的蛋白质，在治疗中又如何稳定正常蛋白质中的α螺旋，抑制它向β-折叠转化，以保持蛋白质构型的稳定不变，从而有效控制这种致死性感染。
朊粒有不同的株型，形成不同的疾病，但大体具有类似的或共同特点的神经病理变化，包括弥漫性神经细胞丢失，反应性胶质细胞增生，淀粉样斑块形成和神经细胞空泡形成。这些变化使病理切片上观察到的脑组织呈海绵状改变，故此类疾病亦称为“传染性海绵状脑病”。大体形态改变是非特异性的，主要为脑皮质和小脑的萎缩。
1.库鲁病 病理特征是PrPsc阳性斑块，最常见于小脑。Kuru斑呈单中心圆形伴放射状小刺，过碘酸希夫(PAS)染色阳性。也可观察到神经元丢失和肥大的星形胶质细胞。
2.克-雅病 大部分患者的脑组织发生一定的萎缩。但也有些临床病程较长的患者脑组织大体正常。萎缩的脑通常是脑室增大。萎缩包括深灰色结构如尾状核、壳核和丘脑。与阿尔茨海默病不同的是，海马不受影响。小脑也可由于缺乏灰质而见薄层萎缩。
3.新变异型克-雅病 许多神经病理改变使vCJD区别于sCJD。最显著的就是遍布于大脑和小脑PrPsc高密度斑块，基底节和丘脑的较低密度斑块。这些斑块的红色中心含有大量嗜酸性粒细胞，苍白外周是海绵状改变(“亮红”和“簇状”的斑块)。
4.格斯特曼综合征 基本神经病理改变与其他朊粒病是一致的。除了小脑部位有最高密度的Kuru样斑外，脑组织其他部位也有类似斑块。这些斑块是多中心性的，也有放射状小剌，伴有小神经胶质细胞改变；染色亦显示PrPsc并且PAS阳性。在一些家族中患者脑组织神经纤维交错成神经纤维网，与阿尔茨海默病的病理改变类似。
5.致死性家族性失眠症 绝大多数朊粒病具有的病理改变-海绵状退行性变很少在FFI患者中检测到。特征性的神经元丢失和神经胶质增生改变主要发生在FFI患者的丘脑部位，也可见于小脑皮质、小脑核及橄榄核。脑组织染色示PrPsc，但其与蛋白含量相关染色强度比其他人朊粒病相比要弱。
【临床表现】
朊粒病是一类侵犯人类和动物中枢神经系统的人兽共患性疾病。目前已知的人朊粒病有5种。该病可为散发性、遗传性或传染性。朊粒病的临床特点为：①潜伏期长，可达数年或十数年至数十年；②临床上主要表现为中枢神经系统的异常；③病情可进展迅速，很快导致死亡。
(一)库鲁病
库鲁病是一种亚急性、进行性小脑和脑干退行性病，潜伏期4-30年或更长，通常较少累及大脑皮质，发病后常在6-9个月内死亡。此病多发于妇女和儿童，主要由于妇女和儿童食用已故亲人的脑组织所致。
库鲁病的临床过程亦可分为三个阶段：①可行动期：表现为小脑症状群，如躯体颤抖，蹒跚或共济失调步态，开始出现构语障碍，继续进展可出现言语减退，眼球运动失调，内斜视，但无眼球震颤。为维持站立时身体平衡，脚趾紧贴地面。患者不能以单脚站立数秒钟常是早期诊断的线索。这一阶段的早期，大部分患者能继续从事日常的活动和工作，后期患者行走时需要拐杖。②静坐期：患者如无支撑不再能行走，震颤及共济失调加重，肢体僵硬伴广泛的阵挛，手足舞蹈样运动。情感不稳定，常发出病理样狂笑，大部分患者有欣快感，亦有表现为抑郁.思维迟缓突出。此期无严重的痴呆，感觉正常。③终末期：患者不能坐起，严重的痴呆、颤抖和构语障碍，有些患者出现特征性的锥体外系姿态和运动的缺失。最后出现大、小便失禁、吞咽困难、聋哑，对刺激无反应、压疮和坠积性肺炎。患者死亡时常有严重的营养不良。
(二)克-雅病
CJD是最常见的人类朊粒疾病，男、女性之比为1：1.2，常累及50-75岁人群，平均发病年龄为65岁左右，潜伏期15个月至10年。典型临床表现为进展迅速的痴呆、肌阵挛、皮质盲、小脑共济失调及锥体系及锥体外系征。其典型病程可分为以下三个阶段：
1.前驱期 为数周，主要为细微的性格改变和非特异性的主诉，如头晕、失眠、偏执行为，意识模糊、食欲和体重下降、抑郁，少数患者可有视觉或听觉的异常。
2.进展期 主要为进行性的神经系统病情恶化，以小脑、锥体系和锥体外系的症状和体征为主。可表现为肢体僵直和震颤、感觉异常、共济失调、眼球震颤、语言障碍和失语等，并迅速进展为明显的精神衰退、半瘫、运动性失语，随之发生惊厥与昏迷。部分患者可出现大范围视觉异常，表现为视觉麻痹、变形和皮质盲。
3.终末期 患者进行性全身衰竭，最终往往死于肺炎或自主神经功能衰竭。克-雅病患者的平均存活时间为6个月，约90%的患者于发病后1年内死亡。
(三)新变异型克-雅病
新变异型克-雅病与克-雅病的主要区别为：①人感染后潜伏期较长，可长达15年以上；②新变异型克-雅病患者均较为年轻，中位年龄29岁，范围14-48岁；③临床表现为神情恍惚、口齿不清、共济失调、幻听、幻视、生活不能自理，进展性痴呆仅在后期出现；④平均存活时间14个月，范围为7.5~22.5个月；⑤无CJD特征性脑电图波；⑥神经病理改变亦与克-雅病不一样，表现为脑组织发生神经细胞变性、减少或消失，形成广泛的空泡样改变，使脑组织呈海绵体化，星形胶质细胞和微小胶质细胞形成，有致病性蛋白积累，无炎性细胞浸润。最终脑功能衰退，导致死亡。目前认为新变异型克-雅病的发生与食用患有BSE的牛肉有关。
(四)格斯特曼综合征
是一种罕见的常染色体显性遗传朊粒病，其流行率仅千万分之一，患者存活时间相差较大，从2个月到12年不等，一般5年左右发展至死亡。特征是小脑退行性变症状伴有不同程度的痴呆。小脑性症状包括动作笨拙、动作失调和共济失调步态。感觉迟钝、反射减退、下肢近端肌肉无力也常是早期症状。GSS一般无肌阵挛表现。由于家族和个体的差异，患者是否出现痴呆及痴呆的程度也不一样。
(五)致死性家族性失眠症
是1986年新发现的一种常染色体显性遗传性朊粒病，非常罕见，呈亚急性经过，通常见于成人，发病年龄在25-61岁之间(平均48岁)。临床表现为进行性难治性失眠，患者失去正常生理节律的睡眠模式。失眠可长达数周至数月，随之出现进行性脑神经功能紊乱和运动障碍，还可出现高血压、高热等交感神经极度活跃及泌乳素、生长激素生理节律丧失等内分泌紊乱的临床表现。从发病到死亡通常为6-32个月，平均14个月。
【实验室及其他检查】
(一)脑脊液
脑脊液(CSF)常规和生化检查基本正常：无细胞数增多，葡萄糖含量正常，约40%患者CSF蛋白可有轻微升高。一种异常蛋白一14-3-3蛋白已成为sCJD敏感性和特异性均较好的诊断指标。14-3-3蛋白是一种神经元蛋白，能维持其他蛋白构型的稳定性，正常脑组织中含量丰富，而正常脑脊液中不存在。当感染朊粒后，大量脑组织被破坏，可使脑蛋白泄漏于脑脊液中，其含量与脑组织破坏成正比，该方法的灵敏度和特异性均在92%以上。此外，脑脊液中神经元烯醇酶、S100胶质蛋白和肌酐激酶也可升高。
(二)脑电图
脑电图(EEG)可以为CJD诊断提供较可靠的依据。绝大部分sCJD患者病程中可出现一种特异性的EEG波形--周期性同步二或三相尖锐复合波。这种波形的特点有：严格的周期性脑电位，长度100-600毫秒，间歇500~2000毫秒；允许有泛平或侧向波形；要排除半周期性电活动，必须有连续5个间歇的长度差异<500毫秒。其他朊粒病的EEG也有异常，但缺乏特异性。
(三)影像学
头颅MRI可见局灶性信号增强，与病变部位有关。DWI在显示病灶方面优于常规MRI。头颅CT一般无明显异常。尽管诊断意义不大，但常规MRI或CT是必需的，因为可以排除缺血性脑梗死、脑出血、原发性和继发性脑肿瘤以及某些炎症性和代谢性疾病。
(四)组织病理学
尸检或活检脑组织切片观察，可发现脑组织呈海绵状改变，如空泡形成、淀粉样斑块、胶质细胞增生、神经细胞丢失等，有较大的临床诊断价值。电镜检查可发现异常脑纤维即羊瘙痒症相关纤维(scrapie-associated fibrils，SAF)的存在，具辅助诊断价值。
(五)免疫组织化学
通过免疫组化染色检查脑组织抗蛋白酶的PrP的存在，目前被认为是诊断朊粒病的金标准。
(六)分子生物学
从患者外周血白细胞提取DNA来对PrP进行分子遗传学分析，通过检测PRNP基因突变，可以诊断家族性的朊粒病。
【诊断】
朊粒病的生前诊断较为困难，绝大部分病例经死后病理检查才获确诊。
(一)流行病学资料
BSE牛肉食用史；有神经外科手术史或接受过植人性电极脑电图；供者被发现有朊粒病的器官移植受者；使用过垂体来源激素；或有朊粒病家族史者等。这些资料对朊粒病的诊断有较大帮助。
(二)临床表现
朊粒病本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，具有相似又独特的临床表现，如共济失调、肌阵挛、痴呆、锥体系或锥体外系阳性征等。
(三)实验室检查
特征性的脑电图改变和病理学检查有重要的辅助诊断价值。结合临床表现，如有脑组织的海绵状改变，可作出朊粒病的临床诊断；若通过免疫组织化学或分子生物学检验证实患者脑组织中PrPsc的存在，则能确立朊粒病的诊断。WHO对于散发性CJD的诊断标准如下：
1.疑似病例诊断标准 ①进行性痴呆；②肌阵挛，视觉或小脑性障碍.锥体束或锥体外束功能障碍，运动不能或缄默；③病程中典型的EEG改变，和(或)2年内死亡并且CSF中14-3-3蛋白阳性；④常规检查未提示其他诊断。出现上述临床特征4项中的2项以上。
2.确诊标准 除需要以上4项均符合外，还需有以下神经病理学指标5项中的1项以上：①神经元丢失，胶质细胞增生，海绵状退行性变，或脑组织免疫组化PrPsc阳性斑块；②预先用蛋白激酶K处理(消除正常PrPC反应)后，染色见PrPsc阳性；③预先用蛋白激酶处理后，脑组织行组织印迹见PrPsc阳性；④患者脑组织注射到实验动物后可引起特征性神经退行性疾病；⑤检测到PRNP基因突变的存在。
【鉴别诊断】
朊粒感染本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，具有相似又独特的临床表现(见临床表现)。病理学检查及通过免疫组化或分子生物学技术证实患者脑组织中PrP的存在，则能确诊朊粒病。朊粒感染应注意与其他神经系统疾病，如：阿尔茨海默病、多发性硬化等相鉴别，其鉴别要点在于脑组织是否存在海绵状改变和PrPsc。
【预后】
迄今为止，对朊粒病缺乏有效治疗，此类疾病均为致死性。
【治疗】
朊粒病尚缺乏特效治疗，主要措施为支持治疗。有关金刚烷胺、阿糖腺苷等可以稳定或改善病情的个别报道，尚待进一步证实。已报道阿昔洛韦、干扰素和两性霉素B对人朊粒病无效。
【预防】
鉴于朊粒病目前尚无有效治疗，预防就显得尤为重要。
(一)管理传染源
由于医源性CJD大多是通过器官移植或使用生物制品所致，因此必须严格器官捐献的标准。朊粒病患者或任何神经系统退行性疾病患者，曾接受垂体来源激素治疗者、有朊粒病家族史者均不能作为器官、组织或体液的供体，不能作为献血员。对遗传性朊粒病家族进行监测，给予遗传咨询和产前筛查。
(二)切断传播途径
医务工作者和科研人员，尤其是那些护理、治疗朊粒病或怀疑有朊粒病患者的医务人员，以及外科医生和病理科医生应该保持皮肤无破损，并严格遵守安全程序。常规用于处理患者血液和体液的预防措施均应该遵循。欧美国家有关机构已提出，神经外科的手术器械应为一次性使用器械，以免导致CJD的传播。严格掌握输血指征，采用成分输血或输注去白细胞血。对可能感染朊粒人的血液、组织或器官不得用于生物制品的生产。
手术和病理器械应该进行严格消毒，以减少该病的传播。重复使用的医疗器械消毒的方法有：物理方法为132℃高压蒸汽灭菌60分钟；化学试剂有氢氧化钠、次氯酸盐和浓甲酸均可显著地减低污染物的传染性，常用1mol/L氢氧化钠(NaOH)浸泡污染物1小时，可完全灭活感染因子。被朊粒患者或疑似感染朊粒患者组织污染的环境表面应采用10000mg/L的含氯消毒剂消毒，至少作用15分钟。
对从有疯牛病流行的国家进口活牛或牛肉或其制品，必须进行严格和特殊的检疫。禁止用牛羊等反刍动物内脏，包括脑、脊髓、骨、肉等作为饲料喂养牛等动物。
鉴于朊粒感染危害严重且无有效治疗方法，应坚持积极预防为主。包括各相关部门仔细查找和消除有可能导致朊粒传入的隐患，积极采取防范措施。同时也需要对我国的牛、羊等偶蹄动物进行更大范围的朊粒感染的风险因子调查。
(三)保护易感人群
目前疫苗尚在研制之中，也没有可供被动免疫的免疫球蛋白。
谢谢赞赏！