摘要
目前研究认为：脑血管病是遗传和环境因素相互作用的一类多因素疾病。随着分子生物学技术的飞速发展及人类基因组计划的全面实施，脑血管病的遗传学研究也取得了重大进...
目前研究认为：脑血管病是遗传和环境因素相互作用的一类多因素疾病。随着分子生物学技术的飞速发展及人类基因组计划的全面实施，脑血管病的遗传学研究也取得了重大进展。目前已报道多个单基因致病的遗传性脑血管病，包括CADASIL，CARASIL，Fabry病等。
一、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteri-opathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是一种中年发病的、非动脉硬化性、遗传性小动脉脑血管疾病。临床上以反复皮质下缺血性脑卒中发作、痴呆、假性延髓性麻痹和偏头痛为特征。其发病与19号染色体上Notch3基因突变有关。
【病理】
脑室旁及半卵圆中心白质脱髓鞘，基底核区、皮质下多发性腔隙性梗死以及脑小动脉特异性改变，皮质一般正常。脑小动脉特异性改变表现为脑及软脑膜小动脉壁增厚，管腔明显变窄。动脉平滑肌细胞之间间隙疏松，血管内皮细胞可正常或肿胀；血管的内弹力膜断裂，中膜嗜伊红样物质沉积。电镜下可见小动脉和毛细血管平滑肌细胞的基底膜上有颗粒状嗜锇物质的沉积，主要见于脑血管，其他器官(如肝、脾、肾、肌肉、皮肤等)的动脉也可出现。
【临床表现】
一般在20岁之后出现有先兆的偏头痛，中年时表现为反复发作的TIA和缺血性脑卒中，50-60岁逐渐出现皮质下痴呆，多数在65岁左右死亡。
1.偏头痛 约40%的患者有偏头痛发作史，绝大多数为有先兆的偏头痛。其中首次发作的平均年龄为26岁，发作频度不等。
2.脑卒中 CADASIL最常见的临床表现是缺血性卒中和TIA发作，见于85%有症状的患者。多在40~50岁发病，无其他的脑卒中危险因素，2/3表现为腔隙综合征，反复发作可导致严重的步态障碍、尿失禁和假性延髓性麻痹。
3.痴呆 见于60%有症状的患者。痴呆多在50-60岁出现，可早至35岁。起病形式隐匿，进行性加重，也可突然起病，多为皮质下痴呆。
4.其他症状 可有精神症状，如人格改变和严重的抑郁。10%的患者可发生癫痫。有时也可见可逆性急性脑病样的症状，也可有亚临床的周围神经病或视网膜病变。
【辅助检查】
MRI显示双侧大脑半球白质内多发的大小不等的、斑片状长T1、长T2信号病灶，常位于双侧颞叶、顶叶、额叶皮质下及脑室周围基底核区，脑干亦常受累。CADASIL早期的白质病变特征性地见于颞极，称O’Sullivan征。
【诊断】
诊断要点如下：
1.有家族史。
2.中年发病，出现原因不明的、反复发作的缺血性卒中，呈进行性加重，早期有先兆的偏头痛发作，晚期出现痴呆。
3.CT或MRI显示广泛的脑白质病变及多发的基底核区腔隙性梗死灶。
4.皮肤或周围血管活检发现颗粒状嗜锇物质，遗传学发现Notch3基因的突变有助诊断。
【治疗】
主要是对症治疗，尚无有效的病因治疗。
二、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal recessive arteri-opathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL)是一种神经系统隐性遗传性血管病，以青年期早发的痴呆、卒中、腰痛、脱发为主要临床表现。其发病与10号染色体的HtrA1基因突变有关。
【病理】
CARASIL的病理学改变主要累及白质，表现为脑白质的小动脉呈现明显的动脉硬化性表现，而其他脑区小动脉病变并不突出，皮质下U型纤维保存。镜下可见中膜严重玻璃样变，内膜纤维化增厚，平滑肌细胞脱失，内弹力层增厚、断裂及管腔向心性狭窄。有研究认为CARASIL的动脉硬化性病变不及CADASIL明显。
【临床表现】
青中年期发病，约半数患者的父母为近亲血缘，符合常染色体隐性方式遗传，部分病例无家族史，病程一般为5-20年。
1.脑卒中 约半数以上患者以卒中为首发症状。可出现偏瘫、言语不利，共济失调、饮水呛咳、吞咽困难等急性卒中体征，随着病程进展.假性延髓麻痹体征明显，平均发病年龄为30岁左右。
2.认知和情感障碍 部分患者会出现记忆力减退，计算力、定向力障碍，晚期可发展为无动性缄默和去大脑强直。疾病进程中强哭强笑、易激惹等性格改变，抑郁少见。
3.脱发 脱发是CARASIL的神经系统外的特异临床表现，男性患者约在20岁即可出现脱发，全头脱发明显，身体其他部位并无毛发减少。女性患者脱发症状可不突出。
4.腰痛 腰痛与CARASIL伴随的脊柱病变相关，患者可表现为急性反复腰痛、腰椎间盘病变以及关节退化。腰椎MRI等检查可见椎体僵直、椎间盘变性突出以及椎间盘融合，好发于腰椎上段及胸椎下段，约半数以上患者存在脊柱退行性病变，尤以颈椎明显。
【辅助检查】
MRI扫描表现为双侧大脑半球脑室旁深部白质对称性病变以及多发性皮质下梗死，约半数患者行DSA检查可见轻度小动脉管壁不整及蛇行样改变。CADASIL特征性的O’Sullivan征在CARASIL中少见，有助于影像学鉴别。
【诊断】
诊断要点如下：
1.具有符合常染色体隐性遗传特点的家族史，无家族史亦不能排除CARASIL可能。
2.青中年发病，反复出现缺血性卒中发作，呈进行性加重伴有强哭强笑、易激惹等性格改变，晚期出现痴呆。
3.CT或MRI显示广泛的脑白质病变及多发的基底核区腔隙性梗死灶。
4.早期出现脱发及急性复发性腰痛，腰椎MRI等检查显示脊柱僵直和椎间盘病变。
5.临床高度怀疑CARASIL，需经HtrA1基因检测确诊。
【治疗】
主要是对症治疗，尚无有效的病因治疗。
三、Fabry病
Fabry病是一种X连锁不完全性显性遗传的溶酶体贮积病，致病基因位于Xq22，为GLA基因。GLA基因编码α-半乳糖苷酶，该酶位于溶酶体内，为神经酰胺三己糖苷(Gb3)分解代谢所必需。GLA基因突变引起的酶功能缺失可导致Gb3在全身器官的血管内皮细胞内积聚，造成多系统损害，往往在儿童至青少年时期出现临床症状，并随病程进展而逐渐加重，许多患者尤其是男性患者常在中青年死于严重的肾衰竭或心脑血管并发症。
流行病学研究显示：全部卒中患者中约有1%-2%伴有Fabry病。由于典型Fabry病患者通常伴有心脏、肾脏和血管的损害，部分患者合并高血压病，因此，即使对那些病因已明的卒中患者，仍有相当部分的比例可能合并Fabry病。
【病理】
病理检查：有助于Fabry病诊断，可获取肾脏、皮肤、心肌或神经组织。光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下相应的组织细胞(如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、心肌细胞、神经束衣细胞以及皮肤的汗腺等)胞质内充满嗜锇“髓样小体”，为Fabry病特征性病理表现。
【临床表现】
Fabry病常为多器官、多系统受累，出现神经系统、皮肤、眼、心脏、肾脏等症状，男性患者临床表型重于女性患者。
1.脑卒中 一般表现为早发卒中，可以短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中形式出现，随受累部位不同表现为偏瘫、偏盲、眩晕、共济失调和构音障碍等，以后循环受累多见，预后较差。非特异性症状包括注意力不集中、头痛、认知功能障碍等。
2.周围神经系统 神经疼痛约出现在2/3以上的患者，是儿童时期早期和较为常见的症状之一，多数患者青春期后疼痛程度可能会减轻，表现为下肢远端为主的肢端疼痛，具有慢性或间断发作的特点，少汗或无汗是早期和较为常见的临床症状之一。
3.其他系统表现 ①皮肤血管角质瘤：Fabry病典型表现，表现为皮肤小而凸起的红色斑点，多分布于“坐浴”区(生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧)，也可出现在背部、口周等其他部位；②肾脏：表现为肾功能受累合并蛋白尿，30岁左右可能出现终末期肾衰竭；③心脏：多为疾病的晚期表现，常表现为肥厚性心肌病、心脏瓣膜病变、快速性心律失常等，严重者可导致心力衰竭、心肌梗死；④眼：多数患者可有眼部受累，主要表现为角膜沉积物，晶状体混浊，结膜血管和视网膜血管迂曲病变，严重者可导致视力降低甚至丧失。
【辅助检查】
GLA基因检测是Fabry病诊断的“金标准”。高度怀疑Fabry病患者α-半乳糖苷酶酶活性检测最为简易快速，可采取外周血白细胞、血浆、血清或培养的皮肤成纤维细胞等。血、尿Gb3检测可作为Fabry病的一项生化诊断指标，Fabry病男性患者血、尿Gb3均明显高于健康人，部分女性患者血、尿Gb3可高于健康人。
近半数Fabry病患者可在头部MRI检查中发现室周、皮质下或深部白质病变。约1/3的Fabry病患者可在丘脑枕部发现对称的短T1信号。Fabry病卒中发生时的影像学改变无特异性，与动脉粥样硬化不同，Fabry病患者MRA常见血管扩张、迂曲。这种改变可出现于任何大动脉，但以基底动脉最为明显。患卒中的Fabry病患者，其基底动脉直径较其他病因所致的卒中患者及不伴卒中的Fabry病患者均明显增粗。有学者认为基底动脉直径可作为预测Fabry病患者卒中风险的指标之一。
【诊断】
诊断要点如下：
1.符合X连锁遗传特点的家族史，无家族史亦不能排除Fabry病可能。
2.神经系统、心脏、肾脏、皮肤、眼和外周血管的多系统受累，卒中发病时通常年龄较轻，男性多见，排除其他病因引起的卒中后应考虑Fabry病可能。
3.GLA基因检测，α-半乳糖苷酶酶活性检测，血、尿Gb3检测可作为Fabry病的诊断依据。
【治疗】
1.酶替代疗法 使用外源性酶制剂替代体内缺失的α-半乳糖苷酶是目前治疗Fabry病的主要手段。多个随机对照及开放扩展临床试验结果均显示重组人类α-半乳糖苷酶替代治疗Fabry病可减少患者细胞内Gb3的沉积，有效减轻患者的肢端疼痛、胃肠道症状，改善心肌肥厚，稳定肾功能，从而改善患者的生活质量和预后。
2.对症治疗 对症治疗主要针对各脏器受累情况给予相应的处理。
一、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteri-opathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是一种中年发病的、非动脉硬化性、遗传性小动脉脑血管疾病。临床上以反复皮质下缺血性脑卒中发作、痴呆、假性延髓性麻痹和偏头痛为特征。其发病与19号染色体上Notch3基因突变有关。
【病理】
脑室旁及半卵圆中心白质脱髓鞘，基底核区、皮质下多发性腔隙性梗死以及脑小动脉特异性改变，皮质一般正常。脑小动脉特异性改变表现为脑及软脑膜小动脉壁增厚，管腔明显变窄。动脉平滑肌细胞之间间隙疏松，血管内皮细胞可正常或肿胀；血管的内弹力膜断裂，中膜嗜伊红样物质沉积。电镜下可见小动脉和毛细血管平滑肌细胞的基底膜上有颗粒状嗜锇物质的沉积，主要见于脑血管，其他器官(如肝、脾、肾、肌肉、皮肤等)的动脉也可出现。
【临床表现】
一般在20岁之后出现有先兆的偏头痛，中年时表现为反复发作的TIA和缺血性脑卒中，50-60岁逐渐出现皮质下痴呆，多数在65岁左右死亡。
1.偏头痛 约40%的患者有偏头痛发作史，绝大多数为有先兆的偏头痛。其中首次发作的平均年龄为26岁，发作频度不等。
2.脑卒中 CADASIL最常见的临床表现是缺血性卒中和TIA发作，见于85%有症状的患者。多在40~50岁发病，无其他的脑卒中危险因素，2/3表现为腔隙综合征，反复发作可导致严重的步态障碍、尿失禁和假性延髓性麻痹。
3.痴呆 见于60%有症状的患者。痴呆多在50-60岁出现，可早至35岁。起病形式隐匿，进行性加重，也可突然起病，多为皮质下痴呆。
4.其他症状 可有精神症状，如人格改变和严重的抑郁。10%的患者可发生癫痫。有时也可见可逆性急性脑病样的症状，也可有亚临床的周围神经病或视网膜病变。
【辅助检查】
MRI显示双侧大脑半球白质内多发的大小不等的、斑片状长T1、长T2信号病灶，常位于双侧颞叶、顶叶、额叶皮质下及脑室周围基底核区，脑干亦常受累。CADASIL早期的白质病变特征性地见于颞极，称O’Sullivan征。
【诊断】
诊断要点如下：
1.有家族史。
2.中年发病，出现原因不明的、反复发作的缺血性卒中，呈进行性加重，早期有先兆的偏头痛发作，晚期出现痴呆。
3.CT或MRI显示广泛的脑白质病变及多发的基底核区腔隙性梗死灶。
4.皮肤或周围血管活检发现颗粒状嗜锇物质，遗传学发现Notch3基因的突变有助诊断。
【治疗】
主要是对症治疗，尚无有效的病因治疗。
二、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal recessive arteri-opathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL)是一种神经系统隐性遗传性血管病，以青年期早发的痴呆、卒中、腰痛、脱发为主要临床表现。其发病与10号染色体的HtrA1基因突变有关。
【病理】
CARASIL的病理学改变主要累及白质，表现为脑白质的小动脉呈现明显的动脉硬化性表现，而其他脑区小动脉病变并不突出，皮质下U型纤维保存。镜下可见中膜严重玻璃样变，内膜纤维化增厚，平滑肌细胞脱失，内弹力层增厚、断裂及管腔向心性狭窄。有研究认为CARASIL的动脉硬化性病变不及CADASIL明显。
【临床表现】
青中年期发病，约半数患者的父母为近亲血缘，符合常染色体隐性方式遗传，部分病例无家族史，病程一般为5-20年。
1.脑卒中 约半数以上患者以卒中为首发症状。可出现偏瘫、言语不利，共济失调、饮水呛咳、吞咽困难等急性卒中体征，随着病程进展.假性延髓麻痹体征明显，平均发病年龄为30岁左右。
2.认知和情感障碍 部分患者会出现记忆力减退，计算力、定向力障碍，晚期可发展为无动性缄默和去大脑强直。疾病进程中强哭强笑、易激惹等性格改变，抑郁少见。
3.脱发 脱发是CARASIL的神经系统外的特异临床表现，男性患者约在20岁即可出现脱发，全头脱发明显，身体其他部位并无毛发减少。女性患者脱发症状可不突出。
4.腰痛 腰痛与CARASIL伴随的脊柱病变相关，患者可表现为急性反复腰痛、腰椎间盘病变以及关节退化。腰椎MRI等检查可见椎体僵直、椎间盘变性突出以及椎间盘融合，好发于腰椎上段及胸椎下段，约半数以上患者存在脊柱退行性病变，尤以颈椎明显。
【辅助检查】
MRI扫描表现为双侧大脑半球脑室旁深部白质对称性病变以及多发性皮质下梗死，约半数患者行DSA检查可见轻度小动脉管壁不整及蛇行样改变。CADASIL特征性的O’Sullivan征在CARASIL中少见，有助于影像学鉴别。
【诊断】
诊断要点如下：
1.具有符合常染色体隐性遗传特点的家族史，无家族史亦不能排除CARASIL可能。
2.青中年发病，反复出现缺血性卒中发作，呈进行性加重伴有强哭强笑、易激惹等性格改变，晚期出现痴呆。
3.CT或MRI显示广泛的脑白质病变及多发的基底核区腔隙性梗死灶。
4.早期出现脱发及急性复发性腰痛，腰椎MRI等检查显示脊柱僵直和椎间盘病变。
5.临床高度怀疑CARASIL，需经HtrA1基因检测确诊。
【治疗】
主要是对症治疗，尚无有效的病因治疗。
三、Fabry病
Fabry病是一种X连锁不完全性显性遗传的溶酶体贮积病，致病基因位于Xq22，为GLA基因。GLA基因编码α-半乳糖苷酶，该酶位于溶酶体内，为神经酰胺三己糖苷(Gb3)分解代谢所必需。GLA基因突变引起的酶功能缺失可导致Gb3在全身器官的血管内皮细胞内积聚，造成多系统损害，往往在儿童至青少年时期出现临床症状，并随病程进展而逐渐加重，许多患者尤其是男性患者常在中青年死于严重的肾衰竭或心脑血管并发症。
流行病学研究显示：全部卒中患者中约有1%-2%伴有Fabry病。由于典型Fabry病患者通常伴有心脏、肾脏和血管的损害，部分患者合并高血压病，因此，即使对那些病因已明的卒中患者，仍有相当部分的比例可能合并Fabry病。
【病理】
病理检查：有助于Fabry病诊断，可获取肾脏、皮肤、心肌或神经组织。光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下相应的组织细胞(如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、心肌细胞、神经束衣细胞以及皮肤的汗腺等)胞质内充满嗜锇“髓样小体”，为Fabry病特征性病理表现。
【临床表现】
Fabry病常为多器官、多系统受累，出现神经系统、皮肤、眼、心脏、肾脏等症状，男性患者临床表型重于女性患者。
1.脑卒中 一般表现为早发卒中，可以短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中形式出现，随受累部位不同表现为偏瘫、偏盲、眩晕、共济失调和构音障碍等，以后循环受累多见，预后较差。非特异性症状包括注意力不集中、头痛、认知功能障碍等。
2.周围神经系统 神经疼痛约出现在2/3以上的患者，是儿童时期早期和较为常见的症状之一，多数患者青春期后疼痛程度可能会减轻，表现为下肢远端为主的肢端疼痛，具有慢性或间断发作的特点，少汗或无汗是早期和较为常见的临床症状之一。
3.其他系统表现 ①皮肤血管角质瘤：Fabry病典型表现，表现为皮肤小而凸起的红色斑点，多分布于“坐浴”区(生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧)，也可出现在背部、口周等其他部位；②肾脏：表现为肾功能受累合并蛋白尿，30岁左右可能出现终末期肾衰竭；③心脏：多为疾病的晚期表现，常表现为肥厚性心肌病、心脏瓣膜病变、快速性心律失常等，严重者可导致心力衰竭、心肌梗死；④眼：多数患者可有眼部受累，主要表现为角膜沉积物，晶状体混浊，结膜血管和视网膜血管迂曲病变，严重者可导致视力降低甚至丧失。
【辅助检查】
GLA基因检测是Fabry病诊断的“金标准”。高度怀疑Fabry病患者α-半乳糖苷酶酶活性检测最为简易快速，可采取外周血白细胞、血浆、血清或培养的皮肤成纤维细胞等。血、尿Gb3检测可作为Fabry病的一项生化诊断指标，Fabry病男性患者血、尿Gb3均明显高于健康人，部分女性患者血、尿Gb3可高于健康人。
近半数Fabry病患者可在头部MRI检查中发现室周、皮质下或深部白质病变。约1/3的Fabry病患者可在丘脑枕部发现对称的短T1信号。Fabry病卒中发生时的影像学改变无特异性，与动脉粥样硬化不同，Fabry病患者MRA常见血管扩张、迂曲。这种改变可出现于任何大动脉，但以基底动脉最为明显。患卒中的Fabry病患者，其基底动脉直径较其他病因所致的卒中患者及不伴卒中的Fabry病患者均明显增粗。有学者认为基底动脉直径可作为预测Fabry病患者卒中风险的指标之一。
【诊断】
诊断要点如下：
1.符合X连锁遗传特点的家族史，无家族史亦不能排除Fabry病可能。
2.神经系统、心脏、肾脏、皮肤、眼和外周血管的多系统受累，卒中发病时通常年龄较轻，男性多见，排除其他病因引起的卒中后应考虑Fabry病可能。
3.GLA基因检测，α-半乳糖苷酶酶活性检测，血、尿Gb3检测可作为Fabry病的诊断依据。
【治疗】
1.酶替代疗法 使用外源性酶制剂替代体内缺失的α-半乳糖苷酶是目前治疗Fabry病的主要手段。多个随机对照及开放扩展临床试验结果均显示重组人类α-半乳糖苷酶替代治疗Fabry病可减少患者细胞内Gb3的沉积，有效减轻患者的肢端疼痛、胃肠道症状，改善心肌肥厚，稳定肾功能，从而改善患者的生活质量和预后。
2.对症治疗 对症治疗主要针对各脏器受累情况给予相应的处理。
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