摘要
精神障碍的躯体治疗(somatotherapy)主要包括药物治疗和物理治疗。药物治疗是改善精神障碍，尤其是严重精神障碍的基本措施。物理治疗在精神障碍治疗中占有一席之地，...
精神障碍的躯体治疗(somatotherapy)主要包括药物治疗和物理治疗。药物治疗是改善精神障碍，尤其是严重精神障碍的基本措施。物理治疗在精神障碍治疗中占有一席之地，尤其是电痉挛治疗和经颅磁刺激，而曾经广泛应用过的胰岛素休克治疗和神经外科疗法等已很少使用。
第一节 概述
精神障碍的药物治疗是指通过应用精神药物来改变病态行为，思维或心境的一种治疗手段。由于对大脑及其障碍的了解有限，精神障碍的药物治疗仍然以对症性、经验性为主要特点。目前精神障碍的药物治疗学是临床医学领域内发展最为迅速的学科之一，品种繁多、结构各异以及靶点新异的各类新型精神药物正在不断开发上市。精神药物(psychotropic drugs)在传统上按其临床作用分为：①抗精神病药物(antipsychotics)；②抗抑郁药物(antidepressants)；③心境稳定剂(mood stabilizers)或抗躁狂药物(antimanic drugs)；④抗焦虑药物(anxiolytic drugs)。此外，还有用于儿童注意缺陷和多动障碍的精神振奋药(psychostimulants)和改善脑循环和神经细胞代谢的脑代谢药(nootropic drugs)。
精神药物是亲脂性化合物，易于肠道吸收和通过血脑屏障，最终到达脑部而起作用。除锂盐外，多数精神药物血浆蛋白结合率高，过量中毒不易通过血液透析方法清除。精神药物主要通过肝脏代谢，导致极性增强、亲水性增加，有利于肾脏排泄。精神药物也可通过乳汁排泄，故服药的哺乳期妇女常需停止哺乳。肝脏的药物代谢酶(如细胞色素P450酶，英文缩写CYP，有不同的亚型，如CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等)的活性存在个体和种族差异，并且会受到某些合用药物的抑制或诱导，因此剂量的个体化和药物间的相互作用是临床合理用药的关键。一般来说，精神药物的半衰期较长，尤其在疾病稳定期或维持治疗期间，往往采用一日一次的给药方式即可。儿童和老年人代谢和排泄药物的能力低，药物清除半衰期可能延长，药物剂量应比成人适当减少。
除锂盐外，大部分精神药物的靶蛋白是内源性神经递质的受体或转运体。多数精神药物治疗指数高，用药安全，但锂盐的治疗指数低，安全性小，需要密切监测血中药物浓度。长期应用某些精神药物如苯二氮䓬类可导致耐受性，使药效下降。药物的药效学相互作用可以引发毒性不良反应。例如，单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂合用，可以促发5-羟色胺综合征；抗精神病药物、抗胆碱能药物和三环类抗抑郁药合用，可以引起胆碱能危象。
物理治疗(physical therapy)包括电痉挛治疗(electroconvulsive therapy，ECT)、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)、迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)、深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)、磁痉挛治疗(magnetic seizure therapy，MST)、经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)等。国际上应用各种形式的脑刺激技术治疗精神障碍已有悠久的历史，电痉挛治疗应用于临床已有70余年，改良电痉挛治疗目前仍广泛应用于精神障碍的治疗；经颅磁刺激越来越多地被使用；深部脑刺激有难治性抑郁的适应证；亦有磁痉挛治疗和经颅直流电刺激的临床应用研究。迷走神经刺激主要作为辅助治疗。其他治疗包括胰岛素治疗(胰岛素休克疗法和胰岛素低血糖疗法)、发热疗法已罕用，精神外科治疗(psychosurgical therapy)已限制使用或严格适应证下使用。
第二节 抗精神病药物
抗精神病药物(antipsychotic drugs)主要用于治疗精神分裂症、躁狂发作和其他具有精神病性症状的精神障碍。抗精神病药物不宜称为抗精神分裂症药物。
一、历史和分类
20世纪50年代初，在临床实践中偶然发现了第一个治疗精神障碍的合成药物氯丙嗪(chlorpromazine)，此后氯丙嗪被用作抗精神病药，开创了现代精神药物治疗的新纪元。氯丙嗪是在寻找异丙嗪类吩噻嗪化合物过程中被合成出来的，最初用于麻醉，1952年法国外科医生Henri给手术前的患者服用氯丙嗪，发现其能显著减轻患者的紧张和焦虑，随后法国的精神病学家Delay和Deniker首次将其试用于治疗精神病和兴奋激越患者并取得突出的效果。之后又不断引入了其他以多巴胺受体拮抗作用为主的经典抗精神病药，随着对精神障碍的病因学及生物学研究的深入探讨，抗精神病药治疗迅速发展，研发出来更多不同作用机制的精神药物，20世纪90年代后，逐渐推出了其他一些新型非典型抗精神病药物。至今已有上百种抗精神病药物曾先后应用于临床，目前较为常用的大约有二三十种。其中1959年合成的氯氮平受体作用最为复杂，临床疗效强、安全性相对较差，该药一直在新型抗精神病药开发过程中作为化学结构或治疗靶标的最佳参照。考虑抗精神病药物出现的时间顺序和药理学作用特点，目前主要分为第一代抗精神病药物和第二代抗精神病药物。
(一)第一代抗精神病药物
第一代抗精神病药物(first-generation antipsychotics，FGAs)又称神经阻滞剂(neuroleptics)、传统抗精神病药、典型抗精神病药，或称多巴胺受体阻滞剂。其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D₂受体，治疗中可产生锥体外系副作用和催乳素水平升高。代表药为氯丙嗪、氟哌啶醇等。第一代抗精神病药物可进一步分为低、中、高效价三类。低效价类以氯丙嗪为代表，镇静作用强、抗胆碱能作用明显、对心血管和肝脏毒性较大、锥体外系副作用较小、治疗剂量较大；中效价类和高效价类分别以奋乃静和氟哌啶醇为代表，抗幻觉妄想作用突出、镇静作用较弱、对心血管和肝脏毒性小、锥体外系副作用较大、治疗剂量较小。
(二)第二代抗精神病药物
第二代抗精神病药物(second-generation antipsychotics，SGAs)又称非传统抗精神病药、非典型抗精神病药、新型抗精神病药等。第二代药物在治疗剂量时，较少产生锥体外系症状，但少数药物催乳素水平升高仍明显。按药理作用分为四类：①5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂(serotonin-dopamine antagonists，SDAs)，如利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、哌罗匹隆、布南色林、鲁拉西酮等；②多受体作用药(multi-acting receptor targeted agents，MARTAs)，如氯氮平；③选择性多巴胺D₂/D₃受体拮抗剂，如氨磺必利；④多巴胺受体部分激动剂，如阿立哌唑。
抗精神病药物的化学结构分类对药物开发和临床应用均有意义。如果某个抗精神病药物在充足剂量、充足疗程下效果不佳，则可以换用不同化学结构的药物。
二、作用机制
目前可用的抗精神病药物几乎都是阻断脑内多巴胺受体(尤其是多巴胺D₂受体)而具有抗精神病作用。大致地说，传统抗精神病药(尤其是吩噻嗪类)主要有4种受体阻断作用，包括多巴胺能的D₂、肾上腺素能的α₁、胆碱能的M₁和组胺能的H₁受体。新一代抗精神病药在阻断多巴胺D₂受体基础上，还通过阻断脑内5-羟色胺受体(主要是5-HT₂A受体)，增强抗精神病作用、减少多巴胺受体阻断的副作用。
抗精神病药物的几个主要受体的阻断作用特点分述如下：①多巴胺受体阻断作用：主要是阻断D₂受体。脑内多巴胺能系统有四条投射通路，其中中脑边缘通路与抗幻觉妄想等抗精神病作用有关；中脑皮质通路与药源性阴性症状和抑郁有关；黑质纹状体通路与锥体外系副作用有关；下丘脑至垂体的结节漏斗通路与催乳素水平升高导致的副作用有关。②5-羟色胺受体阻断作用：主要是阻断5-HT₂A受体。5-HT₂A阻断剂具有潜在的抗精神病作用，5-HT₂A/D₂受体阻断比值高者，锥体外系症状发生率低并能部分改善阴性症状。③肾上腺素受体阻断作用：主要是阻断α₁受体。可产生镇静作用以及体位性低血压、心动过速、性功能减退、射精延迟等副作用。④胆碱受体阻断作用：主要是阻断M₁受体。可产生多种抗胆碱能副作用，如口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍等。⑤组胺受体阻断作用：主要是阻断H₁受体。可产生过度镇静和体重增加的副作用。此外，多巴胺受体部分激动剂如阿立哌唑，对于多巴胺功能亢进的脑区发挥拮抗作用，而对于多巴胺功能低下的脑区则起到一定的激动作用。
抗精神病药物的药理作用广泛，除了上述与受体阻断有关的作用外，还具有加强其他中枢抑制剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血液系统的影响等作用。
三、临床应用
抗精神病药物的治疗作用可以归于三个方面：①抗精神病作用，即抗幻觉、妄想作用(治疗阳性症状)和激活作用(治疗阴性症状和认知缺陷)；②非特异性镇静作用；③预防疾病复发作用。
(一)适应证与禁忌证
抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症和预防精神分裂症的复发、控制躁狂发作，还可以用于其他具有精神病性症状的精神障碍。
严重的心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病以及有严重的全身感染时禁用。甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退、重症肌无力、闭角型青光眼、既往同种药物过敏史也禁用。在重症监护条件下可酌情慎用。白细胞过低、老年人、孕妇和哺乳期妇女等应慎用。每一药物的应用应参照药品说明书中的禁忌证。
(二)用法和剂量
1.药物的选择 药物的选择主要取决于不良反应的差别，第一代药物锥体外系反应多见，第二代药物中部分药物体重增加更为突出。在剂量充足情况下，抗精神病药物间的治疗效应没有多少差异。兴奋躁动者宜选用镇静作用强的抗精神病药物或采用注射制剂治疗。如果患者无法耐受某种药物，可以换用其他类型的药物。长效制剂有利于解决患者的服药不依从问题，从而减少复发。目前，第二代抗精神病药物在临床应用中有取代传统药物的趋势。
2.急性期的治疗 用药前必须排除禁忌证，做好常规体格和神经系统检查以及血常规、血生化(尤其是血钾和肝肾功能)和心电图检查。首次发作、首次起病或复发、病情加剧患者的治疗，均应视为急性期治疗。此时患者往往以兴奋躁动、幻觉妄想、联想障碍、行为怪异以及敌对攻击等症状为主。对于合作的患者，给药方法以口服为主。多数情况下，尤其症状较轻者，通常采用逐渐加量法。一般1周内逐步加至有效治疗剂量。急性症状在有效剂量治疗2~4周后可开始改善，多数患者4~8周症状可得到充分缓解。如剂量足够，治疗4~6周无效或疗效不明显者，可考虑换药。在症状获得较为彻底缓解的基础上，仍要继续以急性期有效剂量巩固治疗至少6个月，然后可以缓慢减量进入维持治疗。以利培酮为例，多从1mg每日1次开始，逐渐增加剂量，如无严重不良反应，1周内加至治疗剂量2~6mg/d，复发患者多需较大剂量。出现疗效后，如药物不良反应能够耐受则继续原有效剂量巩固治疗。待病情充分缓解至少6个月后，部分患者再以每6个月减1/5的速率缓慢减至维持剂量，最终利培酮维持剂量不低于2mg/d。剂量应结合每个患者的具体情况实行个体化治疗。门诊患者的用药原则，应注意加量缓慢、总日量相对小。老年、儿童和体弱患者的用量参照药物剂量范围酌情减少。
对于兴奋躁动较严重、不合作或不肯服药的患者，常采用注射给药。注射给药应短期应用，注射时应固定好患者体位，避免折针等意外，并采用深部肌内注射。通常使用氟哌啶醇或氯丙嗪。一般来说，肌注氟哌啶醇5~10mg或氯丙嗪50~100mg，必要时24小时内每6~8小时重复一次，很少采用静脉注射或静脉滴注给药。患者应卧床护理，出现肌张力障碍可以注射抗胆碱能药物东莨菪碱0.3mg来对抗。
由于治疗的目的是使患者安静，也可以应用苯二氮䓬类药物如氯硝西泮或地西泮肌内注射或静脉缓慢注射给药，可与抗精神病药物注射交替进行，从而可以减少合用的抗精神病药物剂量。
3.维持治疗 抗精神病药物的长期维持治疗可以显著减少精神分裂症的复发。有资料表明，持续2年的维持治疗可以将精神分裂症患者的复发率降至40%，而2年的安慰剂对照治疗却有80%的精神分裂症患者复发。维持剂量通常比治疗剂量低，传统药物的维持剂量可以缓慢逐渐减至治疗剂量的1/2或不少于300mg的氯丙嗪等效剂量；除氯氮平外，新一代药物安全性提高，可以采用急性期有效剂量或略低剂量维持治疗。临床研究表明，过低的维持剂量与安慰剂一样仍有较高的复发率。由于典型的精神分裂症是一种慢性持续性疾病，多数患者尤其是反复发作、经常波动或缓解不全的患者需要无限期或终身治疗。对于首发的，缓慢起病的患者，维持治疗时间至少5年；急性发作、缓解迅速彻底的患者，维持治疗时间可以相应较短。最终，只有不足1/5的患者有可能停药。
长效制剂在维持治疗上有一定的优势，只要1~4周，甚至3个月给药一次，从而减轻了给药负担，并且肌内注射能保证药物进入体内起到治疗作用。
四、不良反应和处理
鉴于抗精神病药物作用于不同的靶点，具有许多药理作用，所以不良反应较多，特异质反应也常见。处理和预防药物的不良反应与治疗原发病同等重要。
1.锥体外系反应 系传统抗精神病药物治疗最常见的神经系统副作用，包括4种表现：
(1)急性肌张力障碍(acute dystonia)：出现最早。男性和儿童比女性更常见。呈现不由自主的、奇特的表现，包括眼上翻、斜颈、颈后倾、面部怪相和扭曲、吐舌、张口困难、角弓反张和脊柱侧弯等。常去急诊部门就诊，易误诊为破伤风、癫痫、分离障碍等，服抗精神病药物史常有助于确立诊断。处理：肌注东莨菪碱0.3mg或异丙嗪25mg可即时缓解。有时需减少药物剂量，加服抗胆碱能药如盐酸苯海索，或换服锥体外系反应低的药物。
(2)静坐不能(akathisia)：在治疗1~2周后最为常见，发生率约为20%。表现为无法控制的激越不安、不能静坐、反复走动或原地踏步。易误诊为精神病性激越或精神病加剧，故而错误地增加抗精神病药剂量，而使症状进一步恶化。处理：苯二氮䓬类药和β受体阻滞剂如普萘洛尔等有效，而抗胆碱能药通常无效。有时需减少抗精神病药剂量，或选用锥体外系反应低的药物。
(3)类帕金森症(parkinsonism)：最为常见。治疗的最初1~2个月发生，发生率可高达56%。女性比男性更常见，老年患者常见并因淡漠、抑郁或痴呆而误诊。表现可归纳为：运动不能、肌张力高、震颤和自主神经功能紊乱。最初始的形式是运动过缓，体征上主要为手足震颤和肌张力增高，严重者有协调运动的丧失、僵硬、佝偻姿势、慌张步态、面具脸、粗大震颤、流涎和皮脂溢出。处理：服用抗胆碱能药物盐酸苯海索，抗精神病药物的使用应缓慢加药或使用最低有效剂量。
没有证据表明常规应用抗胆碱能药物会防止锥体外系症状发展，反而易发生抗胆碱能不良反应，包括记忆功能减退。因此，应避免抗胆碱能药物的过度使用。如果给予抗胆碱能药物，应该在2~3个月后逐渐停用。常用的抗胆碱能药物是盐酸苯海索(安坦)，剂量范围2~12mg/d。
(4)迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)：多见于持续用药几年后，极少数可能在几个月后发生。用药(特别是高效价药物)时间越长，发生率越高。女性稍高于男性，老年和脑器质性患者中多见。TD是以不自主的、有节律的刻板式运动为特征。其严重程度波动不定，睡眠时消失、情绪激动时加重。TD最早的体征常是舌或口唇周围的轻微震颤或蠕动。由于剂量调整不如口服药及时，长效制剂发生迟发性运动障碍可能性较大，第一代药物比第二代药物更为明显。处理：关键在于预防、使用最低有效剂量或换用锥体外系反应低的药物。异丙嗪和银杏叶提取物可能具有一定改善作用。抗胆碱能药物会促进和加重TD，应避免使用。早期发现、早期处理有可能逆转TD。
2.其他神经系统不良反应
(1)恶性综合征(malignant syndrome)：是一种少见的、严重的不良反应。临床特征是：意识波动、肌肉强直、高热和自主神经功能不稳定。最常见于氟哌啶醇，氯丙嗪和氟奋乃静等药物治疗时。药物加量过快、用量过高、脱水、营养不足、合并躯体疾病以及气候炎热等因素，可能与恶性综合征的发生、发展有关。可以发现肌酸磷酸激酶(CPK)浓度升高，但不是确诊的指征。处理是停用抗精神病药物，给予支持性治疗。可以使用肌肉松弛剂硝苯呋海因(dantrolene)和促进中枢多巴胺功能的溴隐亭治疗。
(2)癫痫发作：抗精神病药物能降低抽搐阈值而诱发癫痫，多见于氯氮平、氯丙嗪和硫利达嗪治疗时。阿立哌唑、氨磺必利、利培酮和氟哌啶醇等治疗伴有癫痫的精神病患者可能较为安全。
3.自主神经的不良反应 抗胆碱能的不良反应表现为：口干、视力模糊、排尿困难和便秘等。硫利达嗪、氯丙嗪和氯氮平等多见，氟哌啶醇、奋乃静等少见。严重反应包括尿潴留、麻痹性肠梗阻和口腔感染，尤其是抗精神病药物合并抗胆碱能药物及三环类抗抑郁药物治疗时更易发生。α肾上腺素能阻滞作用表现为：体位性低血压、反射性心动过速以及射精的延迟或抑制。体位性低血压在治疗的头几天最为常见，氯丙嗪肌内注射时最容易出现。患者由坐位突然站立或起床时可以出现晕厥无力、摔倒或跌伤。嘱咐患者起床或起立时动作要缓慢。有心血管疾病的患者，剂量增加应缓慢。处理：让患者头低脚高位卧床；严重病例应输液并给予去甲肾上腺素、间羟胺等升压，禁用肾上腺素。
4.代谢内分泌的不良反应 体重增加多见，与食欲增加和活动减少有关。机制较复杂，包括组胺受体阻断以及通过下丘脑机制中介的糖耐量和胰岛素释放的改变。患者应节制饮食。氯氮平、奥氮平等体重增加最为常见，并能影响体内的糖脂代谢，甚至诱发糖尿病，因此需要定期监测体重、血糖和血脂。氟哌啶醇、奋乃静、阿立哌唑、齐拉西酮等的体重增加作用较少。
催乳素分泌增加多见，雌激素和睾酮水平的变化也有报道，妇女中常见泌乳、闭经和性快感受损。吩噻嗪可以产生妊娠试验假阳性。男性较常见性欲丧失、勃起困难和射精抑制。生长激素水平降低，但在用吩噻嗪或丁酰苯维持治疗的儿童中未见生长发育迟滞。抗利尿激素异常分泌也有报道。
5.精神方面的不良反应 许多抗精神病药物产生过度镇静，这种镇静作用通常很快因耐受而消失。头晕和迟钝常由于体位性低血压引起。舒必利、奋乃静，三氟拉嗪、氟奋乃静、利培酮和阿立哌唑有轻度激活或振奋作用，可以产生焦虑、激越。抗胆碱能作用强的抗精神病药物如氯氮平、氯丙嗪等较易出现撤药反应，如失眠、焦虑和不安，应予注意。
药物对精神分裂症患者认知功能的影响与疾病本身的认知缺陷交织在一起。镇静作用较强的吩噻嗪类倾向于抑制精神运动和注意，但一般不影响高级认知功能。如果加上抗胆碱能药物，记忆功能可能暂时受影响。
抗精神病药物引起的抑郁主要表现为快感缺失，尤其见于多巴胺阻断作用强的传统药物。但是，不论是否用药，精神分裂症患者都可以出现明显的情感波动。精神分裂症发病初期和恢复期均可出现抑郁症状，自杀在精神分裂症中并不少见。锥体外系副作用，如运动不能可能被误认为是抑郁。
6.心脏相关不良反应 某些抗精神病药尤其是硫利达嗪可导致心电图的QT间期延长(奎尼丁样作用)等，罕见的严重者可出现尖端扭转性心律失常，极少数可能发展成为室颤或猝死。机制可能是改变心肌层中钾通道的结果。在老年人中，药物引起的心律失常更易危及生命。密切关注心电图QT间期的变化以及及时发现和纠正低钾血症(尤其是兴奋激越和(或)进食进水少的新入院患者)，有可能降低抗精神病药物的猝死风险。近年报道显示，服用抗精神病药人群的心源性猝死风险是未用药人群的2倍，年猝死率达2.9%。精神分裂症患者的死亡构成比中，大约2/3是因心血管疾病死亡，其风险也是普通人群的2倍。精神分裂症患者中，肥胖、代谢综合征、糖尿病和心血管病的患病率是一般人群的2~3倍。患者不良的生活方式以及遗传素质引发的糖脂代谢紊乱是心血管疾病的危险因素，服用抗精神病药物引起的体重增加、糖脂代谢异常和QT间期延长加重了以上风险。
7.其他不良反应 抗精神病药物还有许多不常见的不良反应。抗精神病药对肝脏的影响常见的为谷丙转氨酶(ALT)升高，多为一过性、可自行恢复，一般无自觉症状，轻者不必停药，合并护肝治疗；重者或出现黄疸者应立即停药，加强护肝治疗。胆汁阻塞性黄疸罕见，有时可以同时发生胆汁性肝硬化。其他罕见的变态反应包括药疹、伴发热的哮喘、水肿、关节炎和淋巴结病。严重的药疹可发生剥脱性皮炎，应立即停药并积极处理。氯丙嗪等吩噻嗪可以在角膜、晶状体和皮肤上形成紫灰色素沉着，阳光地带和女性中多见。
粒细胞缺乏罕见，氯氮平发生率较高，氯丙嗪和硫利达嗪有偶发的病例。其他抗精神病药物尚未见报道。如果白细胞计数低，应避免使用氯氮平、氯丙嗪、硫利达嗪等，并且应用这些药物时应常规定期监测血象。
8.过量中毒 部分精神分裂症患者可能企图服过量抗精神病药物自杀。意外过量见于儿童。
抗精神病药物的毒性比巴比妥和三环类抗抑郁药低，死亡率低。过量的最早征象是激越或意识混浊。可见肌张力障碍、抽搐和癫痫发作。脑电图显示突出的慢波。常有严重低血压以及心律失常、低体温。抗胆碱能作用(尤其是硫利达嗪)可使预后恶化；毒扁豆碱可用作解毒药。由于过量药物本身的抗胆碱能作用，锥体外系反应通常不明显。治疗基本上是对症性的。大量输液，注意维持正常体温，应用抗癫痫药物控制癫痫。由于多数抗精神病药物蛋白结合率较高，血液透析作用有限。抗胆碱能作用使胃排空延迟，所以过量数小时后都应洗胃。由于低血压是α和β肾上腺素能受体的同时阻断，只能用作用于α受体的升压药如间羟胺和去甲肾上腺素等升压，禁用肾上腺素。
五、药物间的相互作用
抗精神病药物可以增加三环类抗抑郁药的血药浓度、诱发癫痫、加剧抗胆碱副作用；可以加重抗胆碱药的抗胆碱副作用；可以逆转肾上腺素的升压作用；可以减弱抗高血压药胍乙啶的降压作用，增加β受体阻断剂及钙离子通道阻断剂的血药浓度而导致低血压；可以加强其他中枢抑制剂如酒精以及利尿剂的作用。
抗酸药影响抗精神病药物吸收。吸烟可以降低某些抗精神病药如氯氮平的血药浓度。卡马西平通过诱导肝脏药物代谢酶，明显降低氟哌啶醇、氯氮平血浆浓度而使精神症状恶化；或增加氯氮平发生粒细胞缺乏的危险性。某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀，帕罗西汀和氟伏沙明抑制肝脏药物代谢酶，增加抗精神病药物的血药浓度，导致不良反应发生或加剧。
六、常用抗精神病药物
药物的使用频率在不同时期和不同地区有所区别。目前，新一代抗精神病药物的使用在发达国家和我国的发达地区已占据主导地位。
(一)第一代抗精神病药
1.氯丙嗪(chlorpromazine) 多为口服给药，也有注射制剂用于快速有效地控制患者的兴奋和急性精神病性症状。较易产生体位性低血压、锥体外系反应、抗胆碱能反应(如口干、便秘、心动过速等)、催乳素水平升高以及皮疹。
2.奋乃静(perphenazine) 自主神经不良反应较少。适用于老年或伴有脏器(如心、肝、肾、肺)等躯体疾病患者。主要副作用为锥体外系症状。
3.氟哌啶醇(haloperidol) 注射剂常用于处理精神科的急诊问题。也适用于老年或伴有躯体疾患的兴奋躁动的精神病患者。小剂量也可用于治疗儿童抽动秽语综合征。主要不良反应为锥体外系症状。长效制剂锥体外系不良反应较口服用药轻。
4.五氟利多(penfluridol) 为口服长效制剂，每周给药一次。该药碾碎后易溶于水，无色无味，给药方便，在家属协助下常用于治疗不合作患者。主要不良反应为锥体外系症状，少数患者可发生迟发性运动障碍和抑郁。
5.舒必利(sulpiride) 治疗精神分裂症需要较高剂量。静脉滴注可以用于缓解患者的紧张症性精神运动迟滞。主要不良反应为引起高催乳素血症等内分泌变化，如体重增加、泌乳、闭经、性功能减退，锥体外系反应少见。
(二)第二代抗精神病药
1.氯氮平(clozapine) 推荐用于治疗难治性、伴自杀或无法耐受锥体外系反应的精神分裂症患者。易出现体位性低血压、过度镇静，故起始剂量宜低。粒细胞缺乏症发生概率大约为1%，国外报道的死亡率为0.13%。体重增加、心动过速、便秘、流涎等多见。此外还可见体温升高、癫痫发作、心肌炎和恶性综合征。该药几乎不引起锥体外系反应及迟发性运动障碍。临床使用中应进行血常规、体重、血糖和血脂监测。目前，尽管氯氮平在国内使用仍广泛，但国内外专家主张慎用。
2.利培酮(risperidone)和帕利哌酮(paliperidone) 利培酮是氟哌啶醇与5-HT₂阻滞剂利坦色林化合而成的新型药物，有口服片剂和水剂以及长效注射剂。其活性代谢物9-羟利培酮即帕利哌酮已作为新型抗精神病药开发上市，并有长效注射剂。对精神分裂症疗效较好。主要不良反应为激越、失眠以及高催乳素血症等，较大剂量可出现锥体外系反应。
3.奥氮平(olanzapine) 化学结构和药理作用与氯氮平类似，但对血象无明显影响。对精神分裂症疗效较好。主要副作用为体重增加、思睡、便秘等，锥体外系反应少见。临床使用中应进行体重、血糖和血脂监测。
4.喹硫平(quetiapine) 与奥氮平类似也是由氯氮平化学结构改造而来。对精神分裂症阳性症状的治疗作用相对较弱，对情感症状也有一定疗效。几乎不引起锥体外系反应及迟发性运动障碍。主要副作用是嗜睡、体位性低血压等。
5.齐拉西酮(ziprasidone) 对精神分裂症疗效肯定，可能对精神分裂症阴性症状和情感症状的疗效略有优势。几乎不引起体重增加，锥体外系反应少见。临床应用中应注意监测心电图QT间期。需与食物同服提高生物利用度。
6.阿立哌唑(aripiprazole) 目前唯一用于临床的多巴胺D₂受体的部分激动剂。治疗精神分裂症的疗效与氟哌啶醇相当，其激活作用有利于改善阴性症状和精神运动性迟滞，但用药初期易导致激越、焦虑不良反应。几乎不影响体重，较少发生锥体外系症状。
7.氨磺必利(amisulpride) 舒必利的衍生物，不良反应与其类似。改进了血脑屏障透过率和受体亲和力，对精神分裂症的疗效得以提高，低剂量改善阴性症状，高剂量对幻觉妄想等效果明显，但催乳素水平升高和心电图QT间期延长较多见。
8.哌罗匹隆(perospirone) 对多巴胺和5-羟色胺系统引起的行为异常有效，可缓解精神分裂症的阳性和阴性症状，并激动5-羟色胺受体使前额叶皮层多巴胺释放增加，进而改善认知功能。不良反应有锥体外系反应和失眠、困倦等神经精神症状。
9.鲁拉西酮(lurasidone) 对多巴胺D₂、5-HT₂A及5-HT₇受体均具有高度亲和力。对α₂受体、5-HT₁A受体具有中度亲和力，是5-HT₁A受体的部分激动剂，故对精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知症状有改善，且对情感症状效果较好。心脏QT间期延长相对少见。
10.布南色林(blonanserin) 对多巴胺D₂、D₃受体和5-HT₂A受体有较强的亲和力，治疗精神分裂症的阳性及阴性症状的同时也产生显著的锥体外系不良反应。
11.阿塞那平(asenapine) 为5-HT受体、α-肾上腺素受体、多巴胺D受体及组胺H受体的拮抗药，对M胆碱受体没有亲和力，能改善精神病性阳性及阴性症状，躁狂及双相障碍混合发作。有过度镇静和头晕的不良反应。
12.伊潘立酮(iloperidone) 具有多种受体亲和作用，具有新型非典型抗精神病药的重要特征高5-HT₂A/D₂拮抗比率，对多巴胺D₂受体也有很高的亲和力，不仅能降低大脑边缘系统的多巴胺能活性而减轻阳性症状，而且能增加额叶皮层的多巴胺能活性故能改善患者的阴性症状及认知缺陷。
第三节 抗抑郁药物
抗抑郁药物(antidepressant drugs)是一类治疗各种抑郁状态的药物，但不会提高正常人情绪。这类药物不仅能治疗各类抑郁症，而且对焦虑、惊恐、恐惧、强迫、疑病及慢性疼痛等都有一定疗效。
抗抑郁药物根据化学结构及作用机制的不同分为以下几类：①选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)；②5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)；③去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(norepinephrine dopamine reuptake inhibitors，NDRIs)；④选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(noradrenaline reuptake inhibitors，NRIs)；⑤5-羟色胺阻滞和再摄取抑制剂(serotonin antagonist and reuptake inhibitors，SARIs)；⑥α₂肾上腺素受体阻滞剂或去甲肾上腺素能及特异性5-羟色胺能抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)；⑦褪黑素能抗抑郁药(melatonergic antidepressant)；⑧三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TCAs)，包括在此基础上开发出来的杂环或四环类抗抑郁药；⑨单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)；⑩治疗抑郁的植物药或中成药。TCAs和MAOIs属传统抗抑郁药物，其他均归类为新型抗抑郁药物。
抗抑郁药物的作用机制，除褪黑素受体激动剂外，均以增强中枢单胺神经递质系统功能为主。中枢单胺神经递质包括吲哚胺类的5-羟色胺(5-HT)以及儿茶酚胺类的去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)。TCAs，SSRIs，SNRIs、NDRIs、NRIs和SARIs是阻滞一种或两种单胺神经递质的胞体膜和突触前膜上的转运体，增加胞体间隙和突触间隙相应递质浓度；这些抗抑郁药物阻滞5-HT、NE和DA再摄取的作用是有差异的。进一步的研究发现，抗抑郁药物对递质再摄取的抑制作用是立即发生的，而长期用药后则可以降低受体的敏感性(下调作用)，这与抗抑郁药物的临床效应滞后(用药2~3周后起效)密切相关。如5-HT再摄取的抑制首先是增加胞体部位突触间隙内源性5-HT浓度，通过下调突触前胞体膜上的5-HT₁A受体，增加末梢释放5-HT，进而下调突触后膜受体，最终达到抗抑郁作用。此外，MAOIs是抑制单胺氧化酶，减少突触前膜以及突触间隙的单胺递质失活；α₂肾上腺素受体阻滞剂则是阻滞突触前α₂自身受体，促进神经末梢NE和5-HT的释放。
传统抗抑郁药物TCAs和MAOIs由于毒副作用使其应用受到一定限制；新型抗抑郁药物与传统药物相比疗效相当，毒副作用小，使用安全。除MAOIs只作为二线药物外，SSRIs、其他递质机制的新型抗抑郁药以及TCAs均可作为一线抗抑郁药。抗抑郁药物经常需要与其他药物联合使用，因此药物间相互作用是临床合理用药的关键问题。
一、新型抗抑郁药物
目前常用的新型抗抑郁药物包括：①选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)；②5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)；③去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRIs)；④选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)；⑤5-羟色胺阻滞和再摄取抑制剂(SARIs)；⑥α₂肾上腺素受体阻滞剂或去甲肾上腺素能及特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)；⑦褪黑素受体激动剂；⑧治疗抑郁的植物药或中成药。
(一)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是20世纪80年代陆续开发并试用于临床的一类新型抗抑郁药物。目前常用于临床的SSRIs有6种：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰。这类药物选择性抑制胞体膜和突触前膜对5-HT的回收，对NE影响很小，几乎不影响DA的回收。其中的帕罗西汀、氟伏沙明有轻度的抗胆碱能作用。
适应证包括抑郁症、强迫症、惊恐症和贪食症等，但不同的SSRIs对不同靶症状的剂量、起效时间、耐受性和疗效不同，在强迫症和贪食症的治疗中剂量应相对较大。临床特点还有：抗抑郁作用与TCAs相当，但对严重抑郁的疗效可能不如TCAs；半衰期长，多数只需每日给药1次，疗效在停药较长时间后才逐渐消失；心血管和抗胆碱不良反应轻微，过量时较安全，前列腺肥大和青光眼患者可用。不良反应主要包括恶心、腹泻、失眠、不安和性功能障碍，多数不良反应持续时间短、一过性、可产生耐受；与其他抗抑郁药合并使用常常增强疗效，但应避免与MAOIs等合用，否则易致5-HT综合征。
1.氟西汀(fluoxetine) 适用于各种抑郁症、强迫症和贪食症等患者。半衰期最长，其活性代谢产物的半衰期可达7~15天。最理想的剂量是20mg/d，随着剂量增加不良反应也有所增加。对肝脏CYP2D6酶抑制作用较强，与其他有关药物合用时有所禁忌。
2.帕罗西汀(paroxetine) 对伴焦虑的抑郁症以及惊恐症较适合。初始剂量为20mg，根据情况每次加10mg，间隔时间应不少于1周。停药太快有撤药反应，因此撤药应缓慢进行。和氟西汀一样，帕罗西汀对CYP2D6等酶的抑制作用也较强。
3.舍曲林(sertraline) 适用于各种抑郁症和强迫症患者，包括儿童青少年患者。用药早期易产生焦虑或激活惊恐。抗抑郁的开始剂量为50~100mg/d，可酌情加量。舍曲林对肝脏细胞色素P450酶抑制作用弱，故很少与其他药物发生配伍禁忌。
4.氟伏沙明(fluvoxamine) 适用于各种抑郁症和强迫症患者，包括儿童青少年患者。有一定的睡眠改善作用，性功能障碍发生较少。日剂量大于100mg时可分为2次服用。氟伏沙明对肝脏CYP1A2等酶的抑制作用强，应注意相应的药物配伍禁忌。
5.西酞普兰(citalopram)和艾司西酞普兰(escitalopram) 艾司西酞普兰是外消旋西酞普兰的左旋对映体，治疗作用相对于西酞普兰明显增强。适用于各种抑郁症或伴惊恐的抑郁症。常用剂量西酞普兰20mg/d、艾司西酞普兰10mg/d。两药对肝脏细胞色素P450酶的影响在SSRIs中最小，因此几乎没有药物配伍禁忌，安全性较强。
(二)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂
1.文拉法辛(venlafaxine) 该药具有剂量依赖性单胺药理学特征，低剂量仅有5-HT再摄取阻滞，中至高剂量有5-HT和NE再摄取阻滞，非常高的剂量有5-HT、NE和DA再摄取阻滞。起效较快。中至高剂量用于严重抑郁和难治性抑郁患者，低剂量时与SSRIs没有多大差别，可用于非典型抑郁。低剂量时不良反应与SSRIs类似，如恶心、激越、性功能障碍和失眠；中至高剂量时不良反应为失眠、激越、恶心以及头痛和高血压。撤药反应常见，如胃肠反应、头晕、出汗等。
2.度洛西汀(duloxetine) 和文拉法辛一样属于5-HT和NE双重再摄取抑制剂。中枢镇痛作用机制不明。除适用于严重抑郁外，还能改善慢性疼痛如糖尿病性周围神经痛。主要不良反应包括胃部不适、头痛、口干、睡眠障碍、多汗、便秘、尿急和性功能障碍等，可见撤药反应。慢性酒中毒和肝功能不全者慎用，未经治疗的窄角型青光眼患者避免使用。
3.米那普仑(milnacipran) 可同时抑制神经元对5-HT和NE的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，对α-肾上腺素受体、毒蕈碱受体和H₁组胺受体无亲和力，对单胺氧化酶活性也没有影响。主要用于治疗抑郁症，同时也用于纤维肌痛的治疗，常见不良反应为头晕、多汗、面部潮红、排尿困难等。
(三)去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药
米安色林(mianserine)和米氮平(mirtazapine)的药理作用主要是拮抗突触前α₂肾上腺素受体，以增加去甲肾上腺素能和5-羟色胺能的传递，还对5-HT₂和H₁受体具有阻断作用。因此，除抗抑郁作用外，还有较强的镇静和抗焦虑作用。有体重增加、过度镇静不良反应，少有性功能障碍或恶心腹泻。米安色林有引起粒细胞减少的报道，应监测血象。米氮平单用或与其他抗抑郁药联用可用于严重抑郁和难治性抑郁患者。
(四)去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂
安非他酮(bupropion)系NE和DA双重再摄取抑制剂。既有DA再摄取抑制作用，又具有激动DA的特性，长期大剂量服用可使β肾上腺素受体下调。适用于双相抑郁、迟滞性抑郁、睡眠过多、用于认知缓慢或假性痴呆及5-HT能药物无效或不能耐受者，还可用于注意缺陷障碍、戒烟、兴奋剂的戒断和渴求。常见的不良反应有坐立不安、失眠、头痛、恶心和出汗。大剂量有诱发癫痫的报道。
(五)选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂
瑞波西汀(reboxetine)系选择性NE再摄取抑制剂。尤其SSRIs治疗无效者可选用。主要不良反应为口干、便秘、多汗、失眠、勃起困难、排尿困难、不安或体位性低血压等。老年患者对该药个体差异大，剂量不易掌握，因此不推荐用于老年患者。与抑制CYP3A4酶药物合用需慎重，青光眼、前列腺增生、低血压以及新近心血管意外者禁用。
(六)5-羟色胺阻滞和再摄取抑制剂
1.曲唑酮(trazodone) 药理作用既阻滞5-HT受体又选择性地抑制5-HT再摄取。该药通过CYP2D6酶介导生成代谢物m-氯苯哌嗪(mCPP)。适用于伴有焦虑、激越、睡眠以及性功能障碍的抑郁患者。5-HT阻滞所致的不良反应为嗜睡、视像存留(少见)和乏力。CYP2D6缺乏或抑制时，mCPP生成增多，导致头晕、失眠、激越、恶心等。初始用药出现激越和流感样症状，表明致焦虑的mCPP产生较多。镇静作用较强，还可引起阴茎异常勃起。换用或加用SSRIs需谨慎，缺乏CYP2D6酶者慎用。
2.伏硫西汀(vortioxetine) 通过两种不同的作用模式，即抑制5-HT转运体的再摄取和调节5-HT受体，后者包括拮抗5-HT₃、拮抗5-HT₇、拮抗5-HT₁D、部分激动5-HT₁B、激动5-HT₁A，发挥抗抑郁疗效。可改善抑郁及相关认知症状，有助于减少与5-HT能再摄取抑制相关的恶心、呕吐、失眠、性功能障碍等副作用。且对老年患者有效。与安非他酮合用时应关注恶心、腹泻及头痛的风险。肾功能损害者无须调整剂量，轻中度肝功能损害者也无须调整剂量，严重肝功能损害者应用证据不足。
(七)褪黑素受体激动剂
阿戈美拉汀(agomelatine)为褪黑素能M₁和M₂受体的激动剂以及5-HT₂C受体的阻滞剂，是全新机制的新一代抗抑郁药。适用于成人抑郁症或严重抑郁的患者。起效较快，能改善睡眠质量和日间功能。没有撤药反应，不影响性功能、体重、心率或血压。禁用于肝功能损害或与CYP1A2酶强抑制剂如氟伏沙明和环丙沙星等联用。常见不良反应为头痛、头晕、思睡或失眠、胃肠反应和转氨酶升高。
(八)植物药或中成药
植物贯叶连翘(即圣约翰草)提取物、巴戟天寡糖胶囊以及一些中成药如疏肝解郁胶囊等抗抑郁药也用于临床。
二、传统抗抑郁药
传统抗抑郁药物包括：三环类抗抑郁药(TCAs)和在此基础上开发出来的杂环或四环类抗抑郁药；以及单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)。
(一)三环类抗抑郁药
三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TCAs)曾是临床上治疗抑郁症的首选药之一，因为不良反应问题，目前多作为二线用药。其中，丙米嗪是最早发现的具有抗抑郁作用的化合物，1957年开始应用于临床。除了阻滞NE和5-HT再摄取起到治疗作用外，TCAs作为吩噻嗪类传统抗精神病药的衍生物也具有胆碱能M₁、去甲肾上腺素能α和组胺能H₁受体阻断作用，而且对心脏和肝脏的毒性增大。由于TCAs的治疗指数较为狭窄，药物间相互作用较为突出，治疗药物监测必要性较大。
(1)适应证和禁忌证：适用于治疗各类以抑郁症状为主的精神障碍，如内因性抑郁、恶劣心境障碍、反应性抑郁以及器质性抑郁等。对精神分裂症患者伴有的抑郁症状，治疗宜谨慎，TCAs可能使精神病性症状加重或明显化。还可以用于治疗焦虑症、惊恐发作和恐惧症。小剂量丙米嗪可用于治疗儿童遗尿症，氯米帕明则常用于治疗强迫症。
严重心肝肾疾患、粒细胞减少、青光眼、前列腺肥大、妊娠头3个月禁用。癫痫和老年人慎用。
(2)药物的选择：丙米嗪(imipramine)镇静作用弱，适用于迟滞性抑郁以及儿童遗尿症。氯米帕明(clomipramine)和选择性5-HT再摄取抑制剂一样，既能改善抑郁也是治疗强迫症的有效药物。阿米替林(amitriptyline)镇静和抗焦虑作用较强，适用于激越性抑郁。多塞平(doxepin)抗抑郁作用相对较弱，但镇静和抗焦虑作用较强，常用于治疗恶劣心境障碍和慢性疼痛。马普替林(maprotiline)心肝毒性较少，以往常用于老年抑郁患者。
(3)用法和剂量：从小剂量开始，并根据不良反应和临床疗效，用1~2周的时间逐渐增加到最大有效剂量。服用抗抑郁药物以后，患者的睡眠首先得到改善，抗抑郁疗效要在用药2~4周后出现。例如，丙米嗪应以25~50mg/d开始治疗，每日(甚至在更长时间内)增加25mg，直到日剂量达到100mg左右。在决定进一步加大剂量前，患者应维持这一剂量大约1周。如果患者没有或只有轻微疗效，应在下一周把剂量增加到100~200mg/d。如果仍没有进一步改善，应检测血药浓度，如剂量足够，治疗6~8周无效或疗效不明显者，可考虑换药。由于三环类抗抑郁药在体内的半衰期长，一般可以每日1次睡前服或以睡前剂量为主方式给药。这样可以避免白天患者的过度镇静和抗胆碱能不良反应。
经过急性期的抗抑郁治疗，抑郁症状已缓解，此时应以有效治疗剂量继续巩固治疗4~6个月。随后进入维持治疗阶段。维持剂量通常低于有效治疗剂量，可视病情及不良反应情况逐渐减少剂量，一般维持6个月或更长时间。最终，缓慢逐步减、停药物。反复频繁发作者应长期维持，起到预防复发作用。
2.不良反应及其处理 TCAs大多数不良反应较新型药物重，有时足以影响治疗。发生的频度及严重程度与剂量和血药浓度呈正相关，同时与躯体状况亦有关。
(1)抗胆碱能不良反应：TCAs治疗中最常见的不良反应。出现的时间早于药物发挥抗抑郁效果的时间。表现为口干、便秘、视物模糊等。患者一般随着治疗的延续可以耐受，症状将会逐渐减轻。严重者可出现尿潴留、肠麻痹。处理：原则上应减少抗抑郁药物的剂量，必要时加拟胆碱能药对抗不良反应。
(2)中枢神经系统不良反应：多数TCAs具有镇静作用，与其组胺受体结合力相平行。出现震颤可以减少剂量或换用其他抗抑郁药物或采用β受体阻滞剂如普萘洛尔治疗。在癫痫患者或有癫痫病史的患者中，TCAs容易促发癫痫发作，特别是在开始用药或加量过快和用量过大时。TCAs导致的药源性意识模糊或谵妄，老年患者中易出现，并且与血药浓度密切相关。TCAs诱导的脑电图异常也与血药浓度密切相关。TCAs还能诱发睡前幻觉、精神病性症状及躁狂。
(3)心血管不良反应：是主要的不良反应。α肾上腺素能受体的阻断可发生体位性低血压、心动过速、头晕等，老年人和患有充血性心力衰竭的患者更多见。TCAs所致QT间期延长(奎尼丁样作用)可诱发心律失常。TCAs还可引起P-R间期和QRS时间延长，引起危险的二度和三度传导阻滞，因而禁用于具有心脏传导阻滞的患者。临床应用中应监测心电图。
(4)性方面的不良反应：因抑郁症本身和抗抑郁药物均可引起性功能障碍，故应详细询问病史，弄清是疾病的表现还是药物的不良反应。与三环类抗抑郁药物有关的性功能障碍包括阳痿，射精障碍、性兴趣和性快感降低。性功能障碍会随抑郁症状的好转和药量的减少而改善。
(5)体重增加：可能与组胺受体阻断有关。另外，有些患者出现外周性浮肿，此时应限制盐的摄入。
(6)过敏反应：轻度皮疹，经过对症治疗可以继续用药；对于较严重的皮疹，应当逐渐减、停药物。进一步的治疗，应避免使用已发生过敏的药物。偶有粒细胞缺乏发生，一旦出现应立即停药，且以后禁用。
(7)过量中毒：超量服用或误服可发生严重的毒性反应，危及生命。死亡率高，一次吞服丙米嗪1.25g即可致死。临床表现为昏迷、癫痫发作、心律失常三联征，还可有高热、低血压、肠麻痹、瞳孔扩大、呼吸抑制、心搏骤停。处理：试用毒扁豆碱缓解抗胆碱能作用，每0.5~1小时重复给药1~2mg。及时洗胃、输液，积极处理心律不齐、控制癫痫发作。由于三环类药物的抗胆碱能作用使胃内容物排空延迟，即使过量服入后数小时，仍应采取洗胃措施。
3.药物间的相互作用 某些药物对TCAs的血药浓度有影响。西咪替丁、哌甲酯、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲状腺素、雌激素、奎宁等可抑制TCAs的代谢，使其血浆浓度增高。而卡马西平、酒精、吸烟、口服避孕药、苯妥英、苯巴比妥可诱导药物代谢酶，增加TCAs代谢，使其血浆浓度下降。
TCAs对其他药物的影响表现为：拮抗胍乙啶、可乐定的抗高血压作用，加重酒精、安眠药等的中枢抑制，与拟交感药合用导致高血压、癫痫发作，增强抗胆碱能药，抗精神病药的抗胆碱不良反应，促进单胺氧化酶抑制剂的中枢神经毒性作用。
(二)单胺氧化酶抑制剂
MAOIs主要分为两大类型。一类称为不可逆性MAOIs，即以肼类化合物及反苯环丙胺为代表的老一代MAOIs，因不良反应大，禁忌较多，国内临床上已基本不用；另一类为可逆性MAOIs，是以吗氯贝胺(moclobemide)为代表的新一代MAOIs。
MAOIs作为二线药物主要用于新型抗抑郁药、三环类或其他药物治疗无效的抑郁症。此外，对伴睡眠过多、食欲和体重增加的非典型抑郁或轻性抑郁或焦虑抑郁混合状态效果较好。吗氯贝胺的禁忌较老一代MAOIs少。治疗初始时剂量为300~450mg/d，分3次服用。从第2周起，逐渐增加剂量，最大可达到600mg/d。
第四节 心境稳定剂
心境稳定剂(mood stabilizers)，又称抗躁狂药物(antimanic drugs)，是治疗躁狂以及预防双相障碍的躁狂或抑郁发作，且不会诱发躁狂或抑郁发作的一类药物。主要包括锂盐(碳酸锂)和数种抗癫痫药物，常用的是丙戊酸盐、卡马西平、拉莫三嗪和加巴喷丁(gabapentin)等。传统抗精神病药物如氯丙嗪、氟哌啶醇等可用于躁狂发作急性期治疗，但因可能诱发抑郁发作，不能称之为心境稳定剂；新一代抗精神病药奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑等，可以用于躁狂或双相障碍的急性期治疗和维持期治疗，诱发抑郁的报告罕见。为了使患者情绪尽快稳定，治疗最初几周也可合用苯二氮䓬类药物。本节仅介绍前两类药物。
一、碳酸锂
碳酸锂(lithium carbonate)是锂盐的一种口服制剂，也有口服缓释剂型，为最常用的心境稳定剂。
(一)体内处置和作用机制
锂盐的普通制剂在1~2小时内达峰浓度，缓释制剂在4~5小时达峰浓度。锂不与蛋白结合，它均衡分布于体内全部含水空间，不需生物转化，最终经过肾脏排除。锂的排泄受渗透因子的控制，需要肾功能的完好。锂的清除半衰期大约22小时，4~5天之内达到稳态浓度。
锂盐作用机制业已阐明。锂通过抑制肌醇单磷酸酶和糖原合成酶激酶，起到肌醇耗竭和Wnt信号激活作用，进而降低蛋白激酶C的活动，再经第二信使系统的G蛋白偶联，影响脑内主要神经递质系统，如谷氨酸全面减少、γ-氨基丁酸水平恢复正常、去甲肾上腺素和5-羟色胺功能提高。锂还拮抗5-HT₁A和5-HT₁B自身受体，增强5-羟色胺释放。此外，锂可使控制昼夜节律的下丘脑振子再同步，从而改善睡眠觉醒节律的紊乱。
(二)临床应用
1.适应证和禁忌证 主要适应证是躁狂症和双相障碍，它是目前的首选药物，对躁狂症以及双相障碍的躁狂发作或抑郁发作均有治疗和预防复发作用。分裂情感性精神病也可用锂盐治疗。对精神分裂症伴有情绪障碍和兴奋躁动者，可以作为抗精神病药物治疗的增效药物。
急慢性肾炎、肾功能不全、严重心血管疾病、重症肌无力、妊娠头3个月以及缺钠或低盐饮食患者禁用。帕金森病、癫痫、糖尿病、甲状腺功能低下、神经性皮炎、老年性白内障患者慎用。
2.用法和剂量 常用碳酸锂每片250mg，饭后口服给药，一般开始每次给250mg，每日2~3次，逐渐增加剂量，有效剂量范围为750~1500mg/d，偶尔可达2000mg/d。锂盐充分治疗的情况下，总有效率70%。一般至少1周才能起效，6~8周可以完全缓解，此后应以有效治疗剂量继续巩固治疗2~3个月。可以停药的患者应逐步缓慢进行。
锂盐的治疗窗狭窄，中毒剂量与治疗剂量接近，有必要监测血锂浓度，可以据此调整剂量、确定有无中毒及中毒程度。在治疗急性病例时，血锂浓度宜为0.6~1.2mmol/L，超过1.4mmol/L易产生中毒反应，尤其老年人和有器质性疾病患者易发生中毒。为尽快控制急性躁狂症状，可在治疗开始时与抗精神病药或苯二氮䓬类药物合用。待兴奋症状控制后，应逐渐将苯二氮䓬类药物和抗精神病药物撤去，否则较长时间合用可掩盖锂中毒的早期症状。
3.维持治疗 锂盐的维持治疗适用于双相障碍及躁狂症的反复发作者。锂盐能减少复发次数和减轻发作的严重程度。维持治疗在第二次发作缓解后给予，维持时间可考虑持续到病情稳定达到既往发作2~3个循环的间歇期或持续2~3年。维持治疗量为治疗量的一半，即每日500~750mg，保持血锂浓度为0.4~0.8mmol/L。躁狂首次发作治愈后，一般可以不用维持治疗。
(三)不良反应
锂在肾脏与钠竞争重吸收，缺钠或肾脏疾病易导致体内锂的蓄积中毒。不良反应与血锂浓度相关。一般发生在服药后1~2周，有的出现较晚。常饮淡盐水可以减少锂盐蓄积和不良反应。根据不良反应出现的时间可分为早期、后期不良反应以及中毒先兆。
(1)早期的不良反应：无力、疲乏、嗜睡、手指震颤、厌食、上腹不适、恶心、呕吐、稀便、腹泻、多尿、口干等。
(2)后期的不良反应：由于锂盐的持续摄入，患者持续多尿、烦渴、体重增加、甲状腺肿大、黏液性水肿、手指细震颤。粗大震颤提示血药浓度已接近中毒水平。锂盐干扰甲状腺素的合成，女性患者可引起甲状腺功能减退。类似低钾血症的心电图改变亦可发生，但为可逆的，可能与锂盐取代心肌钾有关。
(3)锂中毒先兆：表现为呕吐、腹泻、粗大震颤、抽动、呆滞、困倦、眩晕、构音不清和意识障碍等。应即刻检测血锂浓度，如血锂超过1.4mmol/L时应减量。如临床症状严重应立即停止锂盐治疗。血锂浓度越高，脑电图改变越明显，因而监测脑电图有一定价值。
(4)锂中毒及其处理：引起锂中毒的原因很多，包括肾锂廓清率下降、肾脏疾病的影响、钠摄入减少、患者自服过量、年老体弱以及血锂浓度控制的不当等。中毒症状包括：共济失调、肢体运动协调障碍、肌肉抽动、言语不清和意识模糊，重者昏迷、死亡。一旦出现毒性反应需立即停用锂盐，大量给予生理盐水或高渗钠盐加速锂的排泄，或进行人工血液透析。一般无后遗症。
二、丙戊酸盐
丙戊酸盐(valproate)常用的有丙戊酸钠和丙戊酸镁，并有双丙戊酸钠缓释制剂，也有丙戊酸钠口服溶液剂型。
(一)临床应用
丙戊酸盐对躁狂症的疗效与锂盐相当，对混合型躁狂、快速循环型双相障碍以及锂盐治疗无效者可能疗效更好。可与锂盐合用治疗难治性患者。肝脏和胰腺疾病者慎用，孕妇禁用。初始剂量400~600mg/d，分2~3次服用，每隔2~3天增加200mg，剂量范围800~1800mg/d。治疗浓度应达50~120mg/L。老年患者酌情减量。与氟哌啶醇和吩噻嗪类抗精神病药物、三环类抗抑郁药物及单胺氧化酶抑制剂合用时，可降低丙戊酸的效应。与卡马西平合用时可导致药物代谢加速，使二者血药浓度和半衰期降低。
(二)不良反应
总体而言不良反应发生率较低，较少引起认知功能损害。常见不良反应为胃肠刺激症状，比如恶心、呕吐、畏食、腹泻等，以及镇静、共济失调、震颤、脱发等。转氨酶升高较多见，造血系统不良反应少见，偶见过敏性皮疹、异常出血或瘀斑、白细胞减少等，极少数患者尤其是儿童曾出现罕见的中毒性肝炎和胰腺炎，是罕见的特异质性反应。药物过量的早期表现为恶心、呕吐、腹泻、厌食等消化道症状，之后出现肌无力、四肢震颤、共济失调、嗜睡、意识模糊或昏迷。应立即停药，并对症支持治疗。
三、卡马西平/奥卡西平
卡马西平(carbamazepine)对治疗急性躁狂和预防躁狂发作均有效，尤其对锂盐治疗无效的、不能耐受锂盐不良反应的以及快速循环发作的躁狂患者，效果较好。卡马西平与锂盐合用预防双相患者复发，其疗效较锂盐与抗精神病药物合用要好。青光眼、前列腺肥大、糖尿病、酒依赖者慎用，白细胞减少、血小板减少、肝功能异常以及孕妇禁用。初始剂量400mg/d，分2次口服，每3~5日增加200mg，剂量范围400~1600mg/d，血浆水平应达4~12mg/L。剂量增加太快，会导致眩晕或共济失调。卡马西平具有抗胆碱能作用，治疗期间可出现视物模糊、口干、便秘等不良反应。皮疹较多见，严重者可出现剥脱性皮炎。偶可引起白细胞和血小板减少及肝损害。应监测血象的改变。奥卡西平(oxcarbazepine)是卡马西平结构变化的产物，比卡马西平不良反应少，耐受性好。
四、拉莫三嗪
拉莫三嗪(lamotrigine)不仅是一种心境稳定剂，而且具有较明显的抗抑郁作用，特别是对双相抑郁、快速循环、混合发作等均有良好疗效，而且对双相抑郁有预防复发的效果。拉莫三嗪是唯一对双相抑郁相比对躁狂或轻躁狂相更为有效的心境稳定剂，并能增强锂盐的疗效。此外，拉莫三嗪对精神分裂症的难治性阳性症状治疗亦有一定增效作用。推荐的滴定速度为前2周25mg/d，之后2周50mg/d，再增加到75~100mg/d，单药治疗的目标剂量为200mg/d，与丙戊酸盐合用时的目标剂量为100mg/d，与酶诱导剂(除丙戊酸钠之外)合用时的目标剂量为400mg/d，分1~2次服用。治疗期间可出现眩晕、头痛、复视、恶心和共济失调。药疹在5%~10%的拉莫三嗪治疗患者中出现，包括剥脱性皮炎(Stevens-Johnson综合征)和中毒性表皮坏死。合用丙戊酸盐或者超出拉莫三嗪的起始推荐剂量或加药速度过快时，药疹的风险增加。
第五节 抗焦虑药物
抗焦虑药物(anxiolytic drugs)的应用范围广泛，种类较多，具有中枢或外周神经系统抑制作用的药物都曾列入此类，并用于临床。目前，应用最广的为苯二氮䓬类，其他还有5-HT受体部分激动剂丁螺环酮和坦度螺酮、β肾上腺素受体阻滞剂如普萘洛尔。多数抗抑郁药以及部分抗精神病药(小剂量使用)均有抗焦虑作用。苯二氮䓬类除了抗焦虑作用外，常作为镇静催眠药物使用，因此被滥用现象较严重，如何合理应用还是值得注意的问题。本节主要介绍苯二氮䓬类药物以及5-HT受体部分激动剂。
一、苯二氮䓬类
苯二氮䓬类(benzodiazepines)目前有2000多种衍生物，国内常用的只有十余种(地西泮(diazepam)、氯氮䓬(chlordiazepoxide)、氟西泮(fludiazepam)、硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、艾司唑仑(estazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、咪达唑仑(midazolam))。苯二氮䓬类药物作用于γ-氨基丁酸(GABA)受体、苯二氮䓬受体和氯离子通道的复合物。通过增强GABA的活性，进一步开放氯离子通道，氯离子大量进入细胞内，引起神经细胞超极化，从而起到中枢抑制作用。具体表现为四类药理作用：①抗焦虑作用，可以减轻或消除患者的焦虑不安、紧张、恐惧情绪等；②镇静催眠作用，对睡眠的各期都有不同程度的影响；③抗惊厥作用，可以抑制脑部不同部位的癫痫病灶的放电不向外围扩散；④骨骼肌松弛作用：系抑制脊髓和脊髓上的运动反射所致。
1.适应证和禁忌证 苯二氮䓬类既是抗焦虑药也是镇静催眠药。临床应用广泛，用于治疗各型神经症、各种失眠以及各种躯体疾病伴随出现的焦虑、紧张、失眠、自主神经系统紊乱等症状，也可用于各类伴焦虑、紧张、恐惧、失眠的精神病以及激越性抑郁、轻性抑郁的辅助治疗。还可用于癫痫治疗和酒精急性戒断症状的替代治疗。
凡有严重心血管疾病、肾病、药物过敏、妊娠头3个月、青光眼、重症肌无力应禁用。阿片等滥用、酒精及中枢抑制剂中毒时呼吸抑制等风险较大应加强关注或禁用。老年、儿童、分娩前及分娩中慎用。
2.药物的选择 选择药物时，既要熟悉不同药物的特性，又要结合患者的特点。如患者有持续性焦虑和躯体症状，则以长半衰期的药物为宜，如地西泮、氯氮䓬。如患者焦虑呈波动形式，应选择短半衰期的药物，如奥沙西泮、劳拉西泮等。阿普唑仑具有抗抑郁作用，伴抑郁的患者可选用此药。对睡眠障碍常用氟西泮、硝西泮、艾司唑仑、咪达唑仑等。氯硝西泮对癫痫有较好的效果。戒酒时，地西泮替代最好。缓解肌肉紧张可用劳拉西泮、地西泮、硝西泮。两种甚至三种苯二氮䓬类药物同时合用是应当避免的。在国内精神科临床实践中，氯硝西泮较为常用，但多为非适应证使用。
3.用法和剂量 多数苯二氮䓬类的半衰期较长，所以无须每日3次给药，每日1次即可。或因病情需要，开始可以每日2~3次，病情改善后，可改为每日1次。苯二氮䓬类治疗开始时可用小剂量，3~4天加到治疗量。急性期患者开始时剂量可稍大些，或静脉给药，以控制症状。
4.维持治疗 部分患者，病情常因心理社会因素而波动，症状时重时轻。因此，苯二氮䓬类药物控制症状后，无须长期应用，长期应用也不能预防疾病的复发，且易导致依赖性。撤药宜逐渐缓慢进行，缓慢减药后仍可维持较长时间的疗效。对于病情迁延或难治性患者，应考虑合并抗抑郁药或丁螺环酮或坦度螺酮等药物长期治疗。
5.不良反应 苯二氮䓬类药物的不良反应较少，一般能很好地耐受，偶有严重并发症。最常见的不良反应为嗜睡、过度镇静、智力活动受影响、记忆力受损、运动的协调性减低等。上述不良反应常见于老年或有肝脏疾病者。血液、肝和肾方面的不良反应较少见。偶见兴奋、梦魇、谵妄、意识模糊、抑郁、攻击、敌视行为等。妊娠头3个月服用时，有引起新生儿唇裂、腭裂的报道。
苯二氮䓬类药物的毒性作用较小。严重躯体疾病患者、年老体弱患者以及同时服用其他精神药物或吗啡类药物或酒精等，更易出现中枢呼吸抑制甚至死亡。作为自杀目的服入过量药物者，如果同时服用其他精神药物或酒精易导致死亡。单独服药过量者常进入睡眠，可被唤醒，血压略下降，在24~48小时后醒转。处理主要是洗胃、输液等综合措施。血液透析往往无效。
6.耐受与依赖 苯二氮䓬类可产生耐受性，应用数周后需调整剂量才能取得更好疗效。长期应用后可产生依赖性，包括躯体依赖和精神依赖，与酒精和巴比妥可发生交叉依赖。躯体依赖症状多发生在持续3个月以上者，并且短半衰期药物较易产生依赖。突然中断药物，将引起戒断症状。戒断症状多为焦虑、激动、易激惹、失眠、震颤、头痛、眩晕、多汗、烦躁不安、耳鸣、人格解体及胃肠症状(恶心、呕吐、厌食、腹泻、便秘)。严重者可出现惊厥，此现象罕见但可导致死亡。因此，苯二氮䓬类药物在临床应用中要避免长期应用，最好持续使用时间不超过一个月，停药宜逐步缓慢进行。
二、5-羟色胺1A受体部分激动剂
丁螺环酮(buspirone)和坦度螺酮(tandospirone)是非苯二氮䓬类抗焦虑药物，化学结构属于阿扎哌隆类(azapirones)，系5-HT₁A受体的部分激动剂。通常剂量下没有明显的镇静、催眠、肌肉松弛作用，也无依赖性报道。主要适用于各种神经症所致的焦虑状态以及躯体疾病伴发的焦虑状态，还可用于抑郁症的增效治疗。对惊恐发作疗效不如三环类抗抑郁药。起效一般比苯二氮䓬类慢。与其他镇静药物、酒精没有相互作用。不会影响患者的机械操作和车辆驾驶。孕妇、儿童和有严重心、肝、肾功能障碍者应慎用。不良反应较少，如口干、头晕、头痛、失眠、胃肠功能紊乱等。丁螺环酮抗焦虑治疗的剂量范围15~45mg/d，分3次口服；坦度螺酮抗焦虑治疗的剂量范围30~60mg/d，分3次口服。
第六节 物理治疗
物理治疗(physical therapy)是治疗精神疾病的主要方法之一。经典的脑刺激治疗方式，如电痉挛治疗应用于临床已有70余年，目前改良电抽搐治疗仍然用于治疗多种精神疾病。经颅磁刺激是无创并且无须引起抽搐的治疗措施，美国等西方国家已批准用于治疗抑郁症。迷走神经刺激和深部脑刺激都具有微创、可逆、可调试的优点，能够在获得最大的治疗效果同时将不良反应降至最低，而且关机即可终止治疗恢复治疗前状态。美国食品和药品监督管理局也批准了迷走神经刺激和深部脑刺激用于治疗难治性抑郁症。
一、改良电痉挛治疗
电痉挛治疗(electroconvulsive therapy，ECT)又称电休克治疗(electrical shock therapy)，是以一定量的电流通过大脑，引起意识丧失和痉挛发作，从而达到治疗目的的一种方法。目前，有条件的地方已推广采用改良电抽搐治疗(modified electroconvulsive therapy，MECT)。该方法是通电前给予麻醉剂和肌肉松弛剂，使得通电后不发生抽搐，避免骨折、关节脱位等并发症的发生，更为安全，也易被患者和家属接受。
(一)适应证和禁忌证
1.适应证 包括：①严重抑郁，有强烈自伤、自杀企图及行为者，以及明显自责自罪者；②极度兴奋躁动冲动伤人者；③拒食，违拗和紧张性木僵者；④精神药物治疗无效或对药物治疗不能耐受者。
2.禁忌证 包括：①脑器质性疾病：颅内占位性病变、脑血管疾病、中枢神经系统炎症和外伤。其中脑肿瘤或脑动脉瘤尤应注意，因为当抽搐发作时，颅内压会突然增加，易引起脑出血、脑组织损伤或脑疝；②心血管疾病：冠心病、心肌梗死、高血压、心律失常、主动脉瘤及心功能不全者；③骨关节疾病，尤其新近发生者；④出血或不稳定的动脉瘤畸形；⑤有视网膜脱落潜在危险的疾病，如青光眼；⑥急性的全身感染、发热；⑦严重的呼吸系统疾病，严重的肝、肾疾病；⑧利血平治疗者；⑨老年人、儿童及孕妇。改良电痉挛治疗的禁忌证较传统电抽搐治疗少，如老年或孕妇患者可以应用。
(二)治疗方法
1.治疗前准备 ①详细的体格检查，包括神经系统检查。必要时，进行实验室检查和辅助检查，如血常规、血生化、心电图、脑电图、胸部和脊柱摄片。②获取知情同意。③治疗前8小时停服抗癫痫药和抗焦虑药或治疗期间避免应用这些药物，禁食、禁水4小时以上。治疗期间应用的抗精神病药或抗抑郁药或锂盐，应采用较低剂量。④准备好各种急救药品和器械。⑤治疗前测体温、脉搏、血压。如体温在37.5℃以上，脉搏120次/分以上或低于50次/分，血压超过150/100mmHg或低于90/50mmHg，应禁用。⑥通常于治疗前15~30分钟皮下注射阿托品0.5~1.0mg，防止迷走神经过度兴奋，减少分泌物。如第一次治疗呼吸恢复不好，可以在以后每次治疗前15~30分钟皮下注射洛贝林3.0~6.0mg。⑦排空大小便，取出活动义齿，解开衣带、领扣，取下发卡等。
2.电痉挛治疗操作方法 患者仰卧治疗台上，四肢保持自然伸直姿势，在两肩胛间相当于胸椎中段处垫一沙枕，使脊柱前突。为防咬伤，应用缠有纱布的压舌板放置在患者一侧上下臼齿间或用专用牙垫放置两侧上下臼齿间。用手紧托下颌，防止下颌脱位。另由助手保护患者的肩肘、髋膝关节及四肢。
电极的安置和电量的调节：将涂有导电冻胶或生理盐水的电极紧密置于患者头的顶部和非优势侧颞部或双侧颞部。非优势侧者不良反应较小，双侧者抽搐效果较好。电量原则上以引起痉挛发作的最小量为准。根据不同电抽搐机类型选择电量，一般用80~120mA，通电时间2~3秒。如未出现抽搐发作或发作不完全，多为电极接触不好或通电时间不够，应尽快在正确操作下重复治疗一次，否则，应在增加电量10mA或酌情增加通电时间情况下进行治疗。
抽搐发作及抽搐后处理：抽搐发作与否与患者年龄、性别、是否服药以及既往是否接受过电抽搐治疗有关。一般年轻男性、未服镇静催眠和抗癫痫药者，较易发作。抽搐发作类似癫痫大发作，可分为四期：潜伏期、强直期、痉挛期和恢复期。抽搐停止、呼吸恢复后，应将患者安置在安静的室内，患者侧卧更好。如呼吸恢复不好，应及时行人工呼吸。至少休息30分钟，要专人护理，观察生命体征和意识恢复情况，躁动者则要防止跌伤。待患者意识清醒后，酌情起床活动进食。
3.改良电痉挛治疗操作方法 在麻醉师参与下施行，治疗前肌注阿托品0.5mg。按患者年龄、体重给予1%硫喷妥钠1.0~2.5mg/kg诱导患者入睡，待患者出现哈欠、角膜反射迟钝时，给予0.2%氯化琥珀酰胆碱(司可林)0.5~1.5mg/kg静脉注射，观察肌肉松弛程度。当腱反射消失或减弱，面部、全身出现肌纤维震颤，呼吸变浅，全身肌肉放松(一般约为给药后2分钟)时，即可通电2~3秒。观察口角、眼周、手指、足趾的轻微抽动，持续30~40秒，为一次有效的治疗。
4.治疗次数 一般每日1次过渡到隔日1次或者一开始就隔日1次，一个疗程6~12次。一般躁狂状态6次左右即可；幻觉妄想状态多需要8~12次；抑郁状态介于两者之间。
(三)并发症及其处理
常见的并发症有头痛、恶心、呕吐、焦虑、可逆性的记忆减退、全身肌肉酸痛等，这些症状无须处理。由于肌肉的突然剧烈收缩，关节脱位和骨折也是较常见的并发症。脱位以下颌关节脱位为多，发生后应立即复位。骨折以4~8胸椎压缩性骨折多见，应立即处理。年龄大、治疗期间应用具有抗胆碱能作用药物的患者，较易出现意识障碍(程度较轻，昼轻夜重，持续的定向障碍，可有视幻觉)和认知功能受损(思维及反应迟钝、记忆和理解力下降)。此时，应停用电抽搐治疗。死亡极为罕见，多与潜在躯体疾病有关。
改良电痉挛治疗并发症的发生率较传统电痉挛治疗低，而且程度较轻。但可出现麻醉意外、延迟性窒息、严重心律不齐，应立即给予心肺复苏。
二、经颅磁刺激治疗
经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是一种非侵入性的脑刺激，由磁场产生诱发电流，引起脑皮质靶点神经元去极化。美国、加拿大等国家已批准经颅磁刺激用于治疗抑郁症，也有在精神分裂症和焦虑障碍中开展的研究。重复经颅磁刺激的频率从1~20Hz不等，低频刺激(≤1Hz)降低神经元的兴奋性，高频刺激(10~20Hz)提高神经元的兴奋性。与ECT不同，重复经颅磁刺激不需麻醉，一般不诱发癫痫，不引起定向障碍和认知损害。重复经颅磁刺激治疗过程中，患者保持清醒，除头痛和头皮痛外，没有其他的不良反应，因此门诊患者可以在治疗结束后立即投入工作。过高的刺激强度会带来痉挛发作的风险。刺激强度用占运动阈值的百分比来衡量，在10次磁刺激中能够至少引起5次手部肌肉抽搐的最小的刺激强度即为运动阈值，通常采用80%~120%的运动阈值作为磁刺激的治疗参数。合理选择参数及加强临床观察对确保安全是非常重要的。每次治疗通常持续30分钟，每周治疗5天，每个疗程2~4周。
三、深部脑刺激治疗
深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)治疗是利用立体定向的技术准确定位，在大脑特定区域植入电极，连续不断地传送刺激脉冲到深部脑组织的特定区域以达到治疗的目的。对严重、慢性难治性抑郁患者进行深部脑刺激治疗，可持续且显著改善患者症状。DBS手术中，靶点的定位和触点的选择是决定临床治疗效果的重要因素。目前主要以胼胝体下扣带回作为抑郁症治疗靶点。但由于该区域解剖位置边界不清晰且具有个体差异性，利用该方法确定靶点并不准确，临床治疗效果可重复性差，仍需改进。DBS治疗精神疾病的范围也在扩大，也有应用于强迫症、精神分裂症、神经性厌食症和药物成瘾等领域的研究。
四、其他
国际上亦有应用迷走神经刺激、磁痉挛治疗和经颅直流电刺激的临床应用研究。迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)是一种用于治疗难治性抑郁症的手段，具有一定的潜在价值，需要在胸腔植入一个类似起搏器的脉冲发生器，并连接到一个位于颈部迷走神经处的刺激电极，操作过程中的侵入性和由此带来的不良反应都需进一步研究。磁痉挛治疗(magnetic seizure therapy，MST)具有与ECT相当的疗效，不良反应显著小于ECT，具有临床应用价值，但目前仍处于实验阶段，线圈类型、刺激剂量、最佳刺激位置、作用机制和患者的选择仍需研究。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)是一种非侵入性脑刺激技术，在国外已经研究多年。主要用于焦虑抑郁和精神分裂症谱系的研究，在某些方面取得一定进展，但是仍然存在很多不确定性。
第一节 概述
精神障碍的药物治疗是指通过应用精神药物来改变病态行为，思维或心境的一种治疗手段。由于对大脑及其障碍的了解有限，精神障碍的药物治疗仍然以对症性、经验性为主要特点。目前精神障碍的药物治疗学是临床医学领域内发展最为迅速的学科之一，品种繁多、结构各异以及靶点新异的各类新型精神药物正在不断开发上市。精神药物(psychotropic drugs)在传统上按其临床作用分为：①抗精神病药物(antipsychotics)；②抗抑郁药物(antidepressants)；③心境稳定剂(mood stabilizers)或抗躁狂药物(antimanic drugs)；④抗焦虑药物(anxiolytic drugs)。此外，还有用于儿童注意缺陷和多动障碍的精神振奋药(psychostimulants)和改善脑循环和神经细胞代谢的脑代谢药(nootropic drugs)。
精神药物是亲脂性化合物，易于肠道吸收和通过血脑屏障，最终到达脑部而起作用。除锂盐外，多数精神药物血浆蛋白结合率高，过量中毒不易通过血液透析方法清除。精神药物主要通过肝脏代谢，导致极性增强、亲水性增加，有利于肾脏排泄。精神药物也可通过乳汁排泄，故服药的哺乳期妇女常需停止哺乳。肝脏的药物代谢酶(如细胞色素P450酶，英文缩写CYP，有不同的亚型，如CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等)的活性存在个体和种族差异，并且会受到某些合用药物的抑制或诱导，因此剂量的个体化和药物间的相互作用是临床合理用药的关键。一般来说，精神药物的半衰期较长，尤其在疾病稳定期或维持治疗期间，往往采用一日一次的给药方式即可。儿童和老年人代谢和排泄药物的能力低，药物清除半衰期可能延长，药物剂量应比成人适当减少。
除锂盐外，大部分精神药物的靶蛋白是内源性神经递质的受体或转运体。多数精神药物治疗指数高，用药安全，但锂盐的治疗指数低，安全性小，需要密切监测血中药物浓度。长期应用某些精神药物如苯二氮䓬类可导致耐受性，使药效下降。药物的药效学相互作用可以引发毒性不良反应。例如，单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂合用，可以促发5-羟色胺综合征；抗精神病药物、抗胆碱能药物和三环类抗抑郁药合用，可以引起胆碱能危象。
物理治疗(physical therapy)包括电痉挛治疗(electroconvulsive therapy，ECT)、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)、迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)、深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)、磁痉挛治疗(magnetic seizure therapy，MST)、经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)等。国际上应用各种形式的脑刺激技术治疗精神障碍已有悠久的历史，电痉挛治疗应用于临床已有70余年，改良电痉挛治疗目前仍广泛应用于精神障碍的治疗；经颅磁刺激越来越多地被使用；深部脑刺激有难治性抑郁的适应证；亦有磁痉挛治疗和经颅直流电刺激的临床应用研究。迷走神经刺激主要作为辅助治疗。其他治疗包括胰岛素治疗(胰岛素休克疗法和胰岛素低血糖疗法)、发热疗法已罕用，精神外科治疗(psychosurgical therapy)已限制使用或严格适应证下使用。
第二节 抗精神病药物
抗精神病药物(antipsychotic drugs)主要用于治疗精神分裂症、躁狂发作和其他具有精神病性症状的精神障碍。抗精神病药物不宜称为抗精神分裂症药物。
一、历史和分类
20世纪50年代初，在临床实践中偶然发现了第一个治疗精神障碍的合成药物氯丙嗪(chlorpromazine)，此后氯丙嗪被用作抗精神病药，开创了现代精神药物治疗的新纪元。氯丙嗪是在寻找异丙嗪类吩噻嗪化合物过程中被合成出来的，最初用于麻醉，1952年法国外科医生Henri给手术前的患者服用氯丙嗪，发现其能显著减轻患者的紧张和焦虑，随后法国的精神病学家Delay和Deniker首次将其试用于治疗精神病和兴奋激越患者并取得突出的效果。之后又不断引入了其他以多巴胺受体拮抗作用为主的经典抗精神病药，随着对精神障碍的病因学及生物学研究的深入探讨，抗精神病药治疗迅速发展，研发出来更多不同作用机制的精神药物，20世纪90年代后，逐渐推出了其他一些新型非典型抗精神病药物。至今已有上百种抗精神病药物曾先后应用于临床，目前较为常用的大约有二三十种。其中1959年合成的氯氮平受体作用最为复杂，临床疗效强、安全性相对较差，该药一直在新型抗精神病药开发过程中作为化学结构或治疗靶标的最佳参照。考虑抗精神病药物出现的时间顺序和药理学作用特点，目前主要分为第一代抗精神病药物和第二代抗精神病药物。
(一)第一代抗精神病药物
第一代抗精神病药物(first-generation antipsychotics，FGAs)又称神经阻滞剂(neuroleptics)、传统抗精神病药、典型抗精神病药，或称多巴胺受体阻滞剂。其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D₂受体，治疗中可产生锥体外系副作用和催乳素水平升高。代表药为氯丙嗪、氟哌啶醇等。第一代抗精神病药物可进一步分为低、中、高效价三类。低效价类以氯丙嗪为代表，镇静作用强、抗胆碱能作用明显、对心血管和肝脏毒性较大、锥体外系副作用较小、治疗剂量较大；中效价类和高效价类分别以奋乃静和氟哌啶醇为代表，抗幻觉妄想作用突出、镇静作用较弱、对心血管和肝脏毒性小、锥体外系副作用较大、治疗剂量较小。
(二)第二代抗精神病药物
第二代抗精神病药物(second-generation antipsychotics，SGAs)又称非传统抗精神病药、非典型抗精神病药、新型抗精神病药等。第二代药物在治疗剂量时，较少产生锥体外系症状，但少数药物催乳素水平升高仍明显。按药理作用分为四类：①5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂(serotonin-dopamine antagonists，SDAs)，如利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、哌罗匹隆、布南色林、鲁拉西酮等；②多受体作用药(multi-acting receptor targeted agents，MARTAs)，如氯氮平；③选择性多巴胺D₂/D₃受体拮抗剂，如氨磺必利；④多巴胺受体部分激动剂，如阿立哌唑。
抗精神病药物的化学结构分类对药物开发和临床应用均有意义。如果某个抗精神病药物在充足剂量、充足疗程下效果不佳，则可以换用不同化学结构的药物。
二、作用机制
目前可用的抗精神病药物几乎都是阻断脑内多巴胺受体(尤其是多巴胺D₂受体)而具有抗精神病作用。大致地说，传统抗精神病药(尤其是吩噻嗪类)主要有4种受体阻断作用，包括多巴胺能的D₂、肾上腺素能的α₁、胆碱能的M₁和组胺能的H₁受体。新一代抗精神病药在阻断多巴胺D₂受体基础上，还通过阻断脑内5-羟色胺受体(主要是5-HT₂A受体)，增强抗精神病作用、减少多巴胺受体阻断的副作用。
抗精神病药物的几个主要受体的阻断作用特点分述如下：①多巴胺受体阻断作用：主要是阻断D₂受体。脑内多巴胺能系统有四条投射通路，其中中脑边缘通路与抗幻觉妄想等抗精神病作用有关；中脑皮质通路与药源性阴性症状和抑郁有关；黑质纹状体通路与锥体外系副作用有关；下丘脑至垂体的结节漏斗通路与催乳素水平升高导致的副作用有关。②5-羟色胺受体阻断作用：主要是阻断5-HT₂A受体。5-HT₂A阻断剂具有潜在的抗精神病作用，5-HT₂A/D₂受体阻断比值高者，锥体外系症状发生率低并能部分改善阴性症状。③肾上腺素受体阻断作用：主要是阻断α₁受体。可产生镇静作用以及体位性低血压、心动过速、性功能减退、射精延迟等副作用。④胆碱受体阻断作用：主要是阻断M₁受体。可产生多种抗胆碱能副作用，如口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍等。⑤组胺受体阻断作用：主要是阻断H₁受体。可产生过度镇静和体重增加的副作用。此外，多巴胺受体部分激动剂如阿立哌唑，对于多巴胺功能亢进的脑区发挥拮抗作用，而对于多巴胺功能低下的脑区则起到一定的激动作用。
抗精神病药物的药理作用广泛，除了上述与受体阻断有关的作用外，还具有加强其他中枢抑制剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血液系统的影响等作用。
三、临床应用
抗精神病药物的治疗作用可以归于三个方面：①抗精神病作用，即抗幻觉、妄想作用(治疗阳性症状)和激活作用(治疗阴性症状和认知缺陷)；②非特异性镇静作用；③预防疾病复发作用。
(一)适应证与禁忌证
抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症和预防精神分裂症的复发、控制躁狂发作，还可以用于其他具有精神病性症状的精神障碍。
严重的心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病以及有严重的全身感染时禁用。甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退、重症肌无力、闭角型青光眼、既往同种药物过敏史也禁用。在重症监护条件下可酌情慎用。白细胞过低、老年人、孕妇和哺乳期妇女等应慎用。每一药物的应用应参照药品说明书中的禁忌证。
(二)用法和剂量
1.药物的选择 药物的选择主要取决于不良反应的差别，第一代药物锥体外系反应多见，第二代药物中部分药物体重增加更为突出。在剂量充足情况下，抗精神病药物间的治疗效应没有多少差异。兴奋躁动者宜选用镇静作用强的抗精神病药物或采用注射制剂治疗。如果患者无法耐受某种药物，可以换用其他类型的药物。长效制剂有利于解决患者的服药不依从问题，从而减少复发。目前，第二代抗精神病药物在临床应用中有取代传统药物的趋势。
2.急性期的治疗 用药前必须排除禁忌证，做好常规体格和神经系统检查以及血常规、血生化(尤其是血钾和肝肾功能)和心电图检查。首次发作、首次起病或复发、病情加剧患者的治疗，均应视为急性期治疗。此时患者往往以兴奋躁动、幻觉妄想、联想障碍、行为怪异以及敌对攻击等症状为主。对于合作的患者，给药方法以口服为主。多数情况下，尤其症状较轻者，通常采用逐渐加量法。一般1周内逐步加至有效治疗剂量。急性症状在有效剂量治疗2~4周后可开始改善，多数患者4~8周症状可得到充分缓解。如剂量足够，治疗4~6周无效或疗效不明显者，可考虑换药。在症状获得较为彻底缓解的基础上，仍要继续以急性期有效剂量巩固治疗至少6个月，然后可以缓慢减量进入维持治疗。以利培酮为例，多从1mg每日1次开始，逐渐增加剂量，如无严重不良反应，1周内加至治疗剂量2~6mg/d，复发患者多需较大剂量。出现疗效后，如药物不良反应能够耐受则继续原有效剂量巩固治疗。待病情充分缓解至少6个月后，部分患者再以每6个月减1/5的速率缓慢减至维持剂量，最终利培酮维持剂量不低于2mg/d。剂量应结合每个患者的具体情况实行个体化治疗。门诊患者的用药原则，应注意加量缓慢、总日量相对小。老年、儿童和体弱患者的用量参照药物剂量范围酌情减少。
对于兴奋躁动较严重、不合作或不肯服药的患者，常采用注射给药。注射给药应短期应用，注射时应固定好患者体位，避免折针等意外，并采用深部肌内注射。通常使用氟哌啶醇或氯丙嗪。一般来说，肌注氟哌啶醇5~10mg或氯丙嗪50~100mg，必要时24小时内每6~8小时重复一次，很少采用静脉注射或静脉滴注给药。患者应卧床护理，出现肌张力障碍可以注射抗胆碱能药物东莨菪碱0.3mg来对抗。
由于治疗的目的是使患者安静，也可以应用苯二氮䓬类药物如氯硝西泮或地西泮肌内注射或静脉缓慢注射给药，可与抗精神病药物注射交替进行，从而可以减少合用的抗精神病药物剂量。
3.维持治疗 抗精神病药物的长期维持治疗可以显著减少精神分裂症的复发。有资料表明，持续2年的维持治疗可以将精神分裂症患者的复发率降至40%，而2年的安慰剂对照治疗却有80%的精神分裂症患者复发。维持剂量通常比治疗剂量低，传统药物的维持剂量可以缓慢逐渐减至治疗剂量的1/2或不少于300mg的氯丙嗪等效剂量；除氯氮平外，新一代药物安全性提高，可以采用急性期有效剂量或略低剂量维持治疗。临床研究表明，过低的维持剂量与安慰剂一样仍有较高的复发率。由于典型的精神分裂症是一种慢性持续性疾病，多数患者尤其是反复发作、经常波动或缓解不全的患者需要无限期或终身治疗。对于首发的，缓慢起病的患者，维持治疗时间至少5年；急性发作、缓解迅速彻底的患者，维持治疗时间可以相应较短。最终，只有不足1/5的患者有可能停药。
长效制剂在维持治疗上有一定的优势，只要1~4周，甚至3个月给药一次，从而减轻了给药负担，并且肌内注射能保证药物进入体内起到治疗作用。
四、不良反应和处理
鉴于抗精神病药物作用于不同的靶点，具有许多药理作用，所以不良反应较多，特异质反应也常见。处理和预防药物的不良反应与治疗原发病同等重要。
1.锥体外系反应 系传统抗精神病药物治疗最常见的神经系统副作用，包括4种表现：
(1)急性肌张力障碍(acute dystonia)：出现最早。男性和儿童比女性更常见。呈现不由自主的、奇特的表现，包括眼上翻、斜颈、颈后倾、面部怪相和扭曲、吐舌、张口困难、角弓反张和脊柱侧弯等。常去急诊部门就诊，易误诊为破伤风、癫痫、分离障碍等，服抗精神病药物史常有助于确立诊断。处理：肌注东莨菪碱0.3mg或异丙嗪25mg可即时缓解。有时需减少药物剂量，加服抗胆碱能药如盐酸苯海索，或换服锥体外系反应低的药物。
(2)静坐不能(akathisia)：在治疗1~2周后最为常见，发生率约为20%。表现为无法控制的激越不安、不能静坐、反复走动或原地踏步。易误诊为精神病性激越或精神病加剧，故而错误地增加抗精神病药剂量，而使症状进一步恶化。处理：苯二氮䓬类药和β受体阻滞剂如普萘洛尔等有效，而抗胆碱能药通常无效。有时需减少抗精神病药剂量，或选用锥体外系反应低的药物。
(3)类帕金森症(parkinsonism)：最为常见。治疗的最初1~2个月发生，发生率可高达56%。女性比男性更常见，老年患者常见并因淡漠、抑郁或痴呆而误诊。表现可归纳为：运动不能、肌张力高、震颤和自主神经功能紊乱。最初始的形式是运动过缓，体征上主要为手足震颤和肌张力增高，严重者有协调运动的丧失、僵硬、佝偻姿势、慌张步态、面具脸、粗大震颤、流涎和皮脂溢出。处理：服用抗胆碱能药物盐酸苯海索，抗精神病药物的使用应缓慢加药或使用最低有效剂量。
没有证据表明常规应用抗胆碱能药物会防止锥体外系症状发展，反而易发生抗胆碱能不良反应，包括记忆功能减退。因此，应避免抗胆碱能药物的过度使用。如果给予抗胆碱能药物，应该在2~3个月后逐渐停用。常用的抗胆碱能药物是盐酸苯海索(安坦)，剂量范围2~12mg/d。
(4)迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)：多见于持续用药几年后，极少数可能在几个月后发生。用药(特别是高效价药物)时间越长，发生率越高。女性稍高于男性，老年和脑器质性患者中多见。TD是以不自主的、有节律的刻板式运动为特征。其严重程度波动不定，睡眠时消失、情绪激动时加重。TD最早的体征常是舌或口唇周围的轻微震颤或蠕动。由于剂量调整不如口服药及时，长效制剂发生迟发性运动障碍可能性较大，第一代药物比第二代药物更为明显。处理：关键在于预防、使用最低有效剂量或换用锥体外系反应低的药物。异丙嗪和银杏叶提取物可能具有一定改善作用。抗胆碱能药物会促进和加重TD，应避免使用。早期发现、早期处理有可能逆转TD。
2.其他神经系统不良反应
(1)恶性综合征(malignant syndrome)：是一种少见的、严重的不良反应。临床特征是：意识波动、肌肉强直、高热和自主神经功能不稳定。最常见于氟哌啶醇，氯丙嗪和氟奋乃静等药物治疗时。药物加量过快、用量过高、脱水、营养不足、合并躯体疾病以及气候炎热等因素，可能与恶性综合征的发生、发展有关。可以发现肌酸磷酸激酶(CPK)浓度升高，但不是确诊的指征。处理是停用抗精神病药物，给予支持性治疗。可以使用肌肉松弛剂硝苯呋海因(dantrolene)和促进中枢多巴胺功能的溴隐亭治疗。
(2)癫痫发作：抗精神病药物能降低抽搐阈值而诱发癫痫，多见于氯氮平、氯丙嗪和硫利达嗪治疗时。阿立哌唑、氨磺必利、利培酮和氟哌啶醇等治疗伴有癫痫的精神病患者可能较为安全。
3.自主神经的不良反应 抗胆碱能的不良反应表现为：口干、视力模糊、排尿困难和便秘等。硫利达嗪、氯丙嗪和氯氮平等多见，氟哌啶醇、奋乃静等少见。严重反应包括尿潴留、麻痹性肠梗阻和口腔感染，尤其是抗精神病药物合并抗胆碱能药物及三环类抗抑郁药物治疗时更易发生。α肾上腺素能阻滞作用表现为：体位性低血压、反射性心动过速以及射精的延迟或抑制。体位性低血压在治疗的头几天最为常见，氯丙嗪肌内注射时最容易出现。患者由坐位突然站立或起床时可以出现晕厥无力、摔倒或跌伤。嘱咐患者起床或起立时动作要缓慢。有心血管疾病的患者，剂量增加应缓慢。处理：让患者头低脚高位卧床；严重病例应输液并给予去甲肾上腺素、间羟胺等升压，禁用肾上腺素。
4.代谢内分泌的不良反应 体重增加多见，与食欲增加和活动减少有关。机制较复杂，包括组胺受体阻断以及通过下丘脑机制中介的糖耐量和胰岛素释放的改变。患者应节制饮食。氯氮平、奥氮平等体重增加最为常见，并能影响体内的糖脂代谢，甚至诱发糖尿病，因此需要定期监测体重、血糖和血脂。氟哌啶醇、奋乃静、阿立哌唑、齐拉西酮等的体重增加作用较少。
催乳素分泌增加多见，雌激素和睾酮水平的变化也有报道，妇女中常见泌乳、闭经和性快感受损。吩噻嗪可以产生妊娠试验假阳性。男性较常见性欲丧失、勃起困难和射精抑制。生长激素水平降低，但在用吩噻嗪或丁酰苯维持治疗的儿童中未见生长发育迟滞。抗利尿激素异常分泌也有报道。
5.精神方面的不良反应 许多抗精神病药物产生过度镇静，这种镇静作用通常很快因耐受而消失。头晕和迟钝常由于体位性低血压引起。舒必利、奋乃静，三氟拉嗪、氟奋乃静、利培酮和阿立哌唑有轻度激活或振奋作用，可以产生焦虑、激越。抗胆碱能作用强的抗精神病药物如氯氮平、氯丙嗪等较易出现撤药反应，如失眠、焦虑和不安，应予注意。
药物对精神分裂症患者认知功能的影响与疾病本身的认知缺陷交织在一起。镇静作用较强的吩噻嗪类倾向于抑制精神运动和注意，但一般不影响高级认知功能。如果加上抗胆碱能药物，记忆功能可能暂时受影响。
抗精神病药物引起的抑郁主要表现为快感缺失，尤其见于多巴胺阻断作用强的传统药物。但是，不论是否用药，精神分裂症患者都可以出现明显的情感波动。精神分裂症发病初期和恢复期均可出现抑郁症状，自杀在精神分裂症中并不少见。锥体外系副作用，如运动不能可能被误认为是抑郁。
6.心脏相关不良反应 某些抗精神病药尤其是硫利达嗪可导致心电图的QT间期延长(奎尼丁样作用)等，罕见的严重者可出现尖端扭转性心律失常，极少数可能发展成为室颤或猝死。机制可能是改变心肌层中钾通道的结果。在老年人中，药物引起的心律失常更易危及生命。密切关注心电图QT间期的变化以及及时发现和纠正低钾血症(尤其是兴奋激越和(或)进食进水少的新入院患者)，有可能降低抗精神病药物的猝死风险。近年报道显示，服用抗精神病药人群的心源性猝死风险是未用药人群的2倍，年猝死率达2.9%。精神分裂症患者的死亡构成比中，大约2/3是因心血管疾病死亡，其风险也是普通人群的2倍。精神分裂症患者中，肥胖、代谢综合征、糖尿病和心血管病的患病率是一般人群的2~3倍。患者不良的生活方式以及遗传素质引发的糖脂代谢紊乱是心血管疾病的危险因素，服用抗精神病药物引起的体重增加、糖脂代谢异常和QT间期延长加重了以上风险。
7.其他不良反应 抗精神病药物还有许多不常见的不良反应。抗精神病药对肝脏的影响常见的为谷丙转氨酶(ALT)升高，多为一过性、可自行恢复，一般无自觉症状，轻者不必停药，合并护肝治疗；重者或出现黄疸者应立即停药，加强护肝治疗。胆汁阻塞性黄疸罕见，有时可以同时发生胆汁性肝硬化。其他罕见的变态反应包括药疹、伴发热的哮喘、水肿、关节炎和淋巴结病。严重的药疹可发生剥脱性皮炎，应立即停药并积极处理。氯丙嗪等吩噻嗪可以在角膜、晶状体和皮肤上形成紫灰色素沉着，阳光地带和女性中多见。
粒细胞缺乏罕见，氯氮平发生率较高，氯丙嗪和硫利达嗪有偶发的病例。其他抗精神病药物尚未见报道。如果白细胞计数低，应避免使用氯氮平、氯丙嗪、硫利达嗪等，并且应用这些药物时应常规定期监测血象。
8.过量中毒 部分精神分裂症患者可能企图服过量抗精神病药物自杀。意外过量见于儿童。
抗精神病药物的毒性比巴比妥和三环类抗抑郁药低，死亡率低。过量的最早征象是激越或意识混浊。可见肌张力障碍、抽搐和癫痫发作。脑电图显示突出的慢波。常有严重低血压以及心律失常、低体温。抗胆碱能作用(尤其是硫利达嗪)可使预后恶化；毒扁豆碱可用作解毒药。由于过量药物本身的抗胆碱能作用，锥体外系反应通常不明显。治疗基本上是对症性的。大量输液，注意维持正常体温，应用抗癫痫药物控制癫痫。由于多数抗精神病药物蛋白结合率较高，血液透析作用有限。抗胆碱能作用使胃排空延迟，所以过量数小时后都应洗胃。由于低血压是α和β肾上腺素能受体的同时阻断，只能用作用于α受体的升压药如间羟胺和去甲肾上腺素等升压，禁用肾上腺素。
五、药物间的相互作用
抗精神病药物可以增加三环类抗抑郁药的血药浓度、诱发癫痫、加剧抗胆碱副作用；可以加重抗胆碱药的抗胆碱副作用；可以逆转肾上腺素的升压作用；可以减弱抗高血压药胍乙啶的降压作用，增加β受体阻断剂及钙离子通道阻断剂的血药浓度而导致低血压；可以加强其他中枢抑制剂如酒精以及利尿剂的作用。
抗酸药影响抗精神病药物吸收。吸烟可以降低某些抗精神病药如氯氮平的血药浓度。卡马西平通过诱导肝脏药物代谢酶，明显降低氟哌啶醇、氯氮平血浆浓度而使精神症状恶化；或增加氯氮平发生粒细胞缺乏的危险性。某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀，帕罗西汀和氟伏沙明抑制肝脏药物代谢酶，增加抗精神病药物的血药浓度，导致不良反应发生或加剧。
六、常用抗精神病药物
药物的使用频率在不同时期和不同地区有所区别。目前，新一代抗精神病药物的使用在发达国家和我国的发达地区已占据主导地位。
(一)第一代抗精神病药
1.氯丙嗪(chlorpromazine) 多为口服给药，也有注射制剂用于快速有效地控制患者的兴奋和急性精神病性症状。较易产生体位性低血压、锥体外系反应、抗胆碱能反应(如口干、便秘、心动过速等)、催乳素水平升高以及皮疹。
2.奋乃静(perphenazine) 自主神经不良反应较少。适用于老年或伴有脏器(如心、肝、肾、肺)等躯体疾病患者。主要副作用为锥体外系症状。
3.氟哌啶醇(haloperidol) 注射剂常用于处理精神科的急诊问题。也适用于老年或伴有躯体疾患的兴奋躁动的精神病患者。小剂量也可用于治疗儿童抽动秽语综合征。主要不良反应为锥体外系症状。长效制剂锥体外系不良反应较口服用药轻。
4.五氟利多(penfluridol) 为口服长效制剂，每周给药一次。该药碾碎后易溶于水，无色无味，给药方便，在家属协助下常用于治疗不合作患者。主要不良反应为锥体外系症状，少数患者可发生迟发性运动障碍和抑郁。
5.舒必利(sulpiride) 治疗精神分裂症需要较高剂量。静脉滴注可以用于缓解患者的紧张症性精神运动迟滞。主要不良反应为引起高催乳素血症等内分泌变化，如体重增加、泌乳、闭经、性功能减退，锥体外系反应少见。
(二)第二代抗精神病药
1.氯氮平(clozapine) 推荐用于治疗难治性、伴自杀或无法耐受锥体外系反应的精神分裂症患者。易出现体位性低血压、过度镇静，故起始剂量宜低。粒细胞缺乏症发生概率大约为1%，国外报道的死亡率为0.13%。体重增加、心动过速、便秘、流涎等多见。此外还可见体温升高、癫痫发作、心肌炎和恶性综合征。该药几乎不引起锥体外系反应及迟发性运动障碍。临床使用中应进行血常规、体重、血糖和血脂监测。目前，尽管氯氮平在国内使用仍广泛，但国内外专家主张慎用。
2.利培酮(risperidone)和帕利哌酮(paliperidone) 利培酮是氟哌啶醇与5-HT₂阻滞剂利坦色林化合而成的新型药物，有口服片剂和水剂以及长效注射剂。其活性代谢物9-羟利培酮即帕利哌酮已作为新型抗精神病药开发上市，并有长效注射剂。对精神分裂症疗效较好。主要不良反应为激越、失眠以及高催乳素血症等，较大剂量可出现锥体外系反应。
3.奥氮平(olanzapine) 化学结构和药理作用与氯氮平类似，但对血象无明显影响。对精神分裂症疗效较好。主要副作用为体重增加、思睡、便秘等，锥体外系反应少见。临床使用中应进行体重、血糖和血脂监测。
4.喹硫平(quetiapine) 与奥氮平类似也是由氯氮平化学结构改造而来。对精神分裂症阳性症状的治疗作用相对较弱，对情感症状也有一定疗效。几乎不引起锥体外系反应及迟发性运动障碍。主要副作用是嗜睡、体位性低血压等。
5.齐拉西酮(ziprasidone) 对精神分裂症疗效肯定，可能对精神分裂症阴性症状和情感症状的疗效略有优势。几乎不引起体重增加，锥体外系反应少见。临床应用中应注意监测心电图QT间期。需与食物同服提高生物利用度。
6.阿立哌唑(aripiprazole) 目前唯一用于临床的多巴胺D₂受体的部分激动剂。治疗精神分裂症的疗效与氟哌啶醇相当，其激活作用有利于改善阴性症状和精神运动性迟滞，但用药初期易导致激越、焦虑不良反应。几乎不影响体重，较少发生锥体外系症状。
7.氨磺必利(amisulpride) 舒必利的衍生物，不良反应与其类似。改进了血脑屏障透过率和受体亲和力，对精神分裂症的疗效得以提高，低剂量改善阴性症状，高剂量对幻觉妄想等效果明显，但催乳素水平升高和心电图QT间期延长较多见。
8.哌罗匹隆(perospirone) 对多巴胺和5-羟色胺系统引起的行为异常有效，可缓解精神分裂症的阳性和阴性症状，并激动5-羟色胺受体使前额叶皮层多巴胺释放增加，进而改善认知功能。不良反应有锥体外系反应和失眠、困倦等神经精神症状。
9.鲁拉西酮(lurasidone) 对多巴胺D₂、5-HT₂A及5-HT₇受体均具有高度亲和力。对α₂受体、5-HT₁A受体具有中度亲和力，是5-HT₁A受体的部分激动剂，故对精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知症状有改善，且对情感症状效果较好。心脏QT间期延长相对少见。
10.布南色林(blonanserin) 对多巴胺D₂、D₃受体和5-HT₂A受体有较强的亲和力，治疗精神分裂症的阳性及阴性症状的同时也产生显著的锥体外系不良反应。
11.阿塞那平(asenapine) 为5-HT受体、α-肾上腺素受体、多巴胺D受体及组胺H受体的拮抗药，对M胆碱受体没有亲和力，能改善精神病性阳性及阴性症状，躁狂及双相障碍混合发作。有过度镇静和头晕的不良反应。
12.伊潘立酮(iloperidone) 具有多种受体亲和作用，具有新型非典型抗精神病药的重要特征高5-HT₂A/D₂拮抗比率，对多巴胺D₂受体也有很高的亲和力，不仅能降低大脑边缘系统的多巴胺能活性而减轻阳性症状，而且能增加额叶皮层的多巴胺能活性故能改善患者的阴性症状及认知缺陷。
第三节 抗抑郁药物
抗抑郁药物(antidepressant drugs)是一类治疗各种抑郁状态的药物，但不会提高正常人情绪。这类药物不仅能治疗各类抑郁症，而且对焦虑、惊恐、恐惧、强迫、疑病及慢性疼痛等都有一定疗效。
抗抑郁药物根据化学结构及作用机制的不同分为以下几类：①选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)；②5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)；③去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(norepinephrine dopamine reuptake inhibitors，NDRIs)；④选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(noradrenaline reuptake inhibitors，NRIs)；⑤5-羟色胺阻滞和再摄取抑制剂(serotonin antagonist and reuptake inhibitors，SARIs)；⑥α₂肾上腺素受体阻滞剂或去甲肾上腺素能及特异性5-羟色胺能抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)；⑦褪黑素能抗抑郁药(melatonergic antidepressant)；⑧三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TCAs)，包括在此基础上开发出来的杂环或四环类抗抑郁药；⑨单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)；⑩治疗抑郁的植物药或中成药。TCAs和MAOIs属传统抗抑郁药物，其他均归类为新型抗抑郁药物。
抗抑郁药物的作用机制，除褪黑素受体激动剂外，均以增强中枢单胺神经递质系统功能为主。中枢单胺神经递质包括吲哚胺类的5-羟色胺(5-HT)以及儿茶酚胺类的去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)。TCAs，SSRIs，SNRIs、NDRIs、NRIs和SARIs是阻滞一种或两种单胺神经递质的胞体膜和突触前膜上的转运体，增加胞体间隙和突触间隙相应递质浓度；这些抗抑郁药物阻滞5-HT、NE和DA再摄取的作用是有差异的。进一步的研究发现，抗抑郁药物对递质再摄取的抑制作用是立即发生的，而长期用药后则可以降低受体的敏感性(下调作用)，这与抗抑郁药物的临床效应滞后(用药2~3周后起效)密切相关。如5-HT再摄取的抑制首先是增加胞体部位突触间隙内源性5-HT浓度，通过下调突触前胞体膜上的5-HT₁A受体，增加末梢释放5-HT，进而下调突触后膜受体，最终达到抗抑郁作用。此外，MAOIs是抑制单胺氧化酶，减少突触前膜以及突触间隙的单胺递质失活；α₂肾上腺素受体阻滞剂则是阻滞突触前α₂自身受体，促进神经末梢NE和5-HT的释放。
传统抗抑郁药物TCAs和MAOIs由于毒副作用使其应用受到一定限制；新型抗抑郁药物与传统药物相比疗效相当，毒副作用小，使用安全。除MAOIs只作为二线药物外，SSRIs、其他递质机制的新型抗抑郁药以及TCAs均可作为一线抗抑郁药。抗抑郁药物经常需要与其他药物联合使用，因此药物间相互作用是临床合理用药的关键问题。
一、新型抗抑郁药物
目前常用的新型抗抑郁药物包括：①选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)；②5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)；③去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRIs)；④选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)；⑤5-羟色胺阻滞和再摄取抑制剂(SARIs)；⑥α₂肾上腺素受体阻滞剂或去甲肾上腺素能及特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)；⑦褪黑素受体激动剂；⑧治疗抑郁的植物药或中成药。
(一)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是20世纪80年代陆续开发并试用于临床的一类新型抗抑郁药物。目前常用于临床的SSRIs有6种：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰。这类药物选择性抑制胞体膜和突触前膜对5-HT的回收，对NE影响很小，几乎不影响DA的回收。其中的帕罗西汀、氟伏沙明有轻度的抗胆碱能作用。
适应证包括抑郁症、强迫症、惊恐症和贪食症等，但不同的SSRIs对不同靶症状的剂量、起效时间、耐受性和疗效不同，在强迫症和贪食症的治疗中剂量应相对较大。临床特点还有：抗抑郁作用与TCAs相当，但对严重抑郁的疗效可能不如TCAs；半衰期长，多数只需每日给药1次，疗效在停药较长时间后才逐渐消失；心血管和抗胆碱不良反应轻微，过量时较安全，前列腺肥大和青光眼患者可用。不良反应主要包括恶心、腹泻、失眠、不安和性功能障碍，多数不良反应持续时间短、一过性、可产生耐受；与其他抗抑郁药合并使用常常增强疗效，但应避免与MAOIs等合用，否则易致5-HT综合征。
1.氟西汀(fluoxetine) 适用于各种抑郁症、强迫症和贪食症等患者。半衰期最长，其活性代谢产物的半衰期可达7~15天。最理想的剂量是20mg/d，随着剂量增加不良反应也有所增加。对肝脏CYP2D6酶抑制作用较强，与其他有关药物合用时有所禁忌。
2.帕罗西汀(paroxetine) 对伴焦虑的抑郁症以及惊恐症较适合。初始剂量为20mg，根据情况每次加10mg，间隔时间应不少于1周。停药太快有撤药反应，因此撤药应缓慢进行。和氟西汀一样，帕罗西汀对CYP2D6等酶的抑制作用也较强。
3.舍曲林(sertraline) 适用于各种抑郁症和强迫症患者，包括儿童青少年患者。用药早期易产生焦虑或激活惊恐。抗抑郁的开始剂量为50~100mg/d，可酌情加量。舍曲林对肝脏细胞色素P450酶抑制作用弱，故很少与其他药物发生配伍禁忌。
4.氟伏沙明(fluvoxamine) 适用于各种抑郁症和强迫症患者，包括儿童青少年患者。有一定的睡眠改善作用，性功能障碍发生较少。日剂量大于100mg时可分为2次服用。氟伏沙明对肝脏CYP1A2等酶的抑制作用强，应注意相应的药物配伍禁忌。
5.西酞普兰(citalopram)和艾司西酞普兰(escitalopram) 艾司西酞普兰是外消旋西酞普兰的左旋对映体，治疗作用相对于西酞普兰明显增强。适用于各种抑郁症或伴惊恐的抑郁症。常用剂量西酞普兰20mg/d、艾司西酞普兰10mg/d。两药对肝脏细胞色素P450酶的影响在SSRIs中最小，因此几乎没有药物配伍禁忌，安全性较强。
(二)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂
1.文拉法辛(venlafaxine) 该药具有剂量依赖性单胺药理学特征，低剂量仅有5-HT再摄取阻滞，中至高剂量有5-HT和NE再摄取阻滞，非常高的剂量有5-HT、NE和DA再摄取阻滞。起效较快。中至高剂量用于严重抑郁和难治性抑郁患者，低剂量时与SSRIs没有多大差别，可用于非典型抑郁。低剂量时不良反应与SSRIs类似，如恶心、激越、性功能障碍和失眠；中至高剂量时不良反应为失眠、激越、恶心以及头痛和高血压。撤药反应常见，如胃肠反应、头晕、出汗等。
2.度洛西汀(duloxetine) 和文拉法辛一样属于5-HT和NE双重再摄取抑制剂。中枢镇痛作用机制不明。除适用于严重抑郁外，还能改善慢性疼痛如糖尿病性周围神经痛。主要不良反应包括胃部不适、头痛、口干、睡眠障碍、多汗、便秘、尿急和性功能障碍等，可见撤药反应。慢性酒中毒和肝功能不全者慎用，未经治疗的窄角型青光眼患者避免使用。
3.米那普仑(milnacipran) 可同时抑制神经元对5-HT和NE的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，对α-肾上腺素受体、毒蕈碱受体和H₁组胺受体无亲和力，对单胺氧化酶活性也没有影响。主要用于治疗抑郁症，同时也用于纤维肌痛的治疗，常见不良反应为头晕、多汗、面部潮红、排尿困难等。
(三)去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药
米安色林(mianserine)和米氮平(mirtazapine)的药理作用主要是拮抗突触前α₂肾上腺素受体，以增加去甲肾上腺素能和5-羟色胺能的传递，还对5-HT₂和H₁受体具有阻断作用。因此，除抗抑郁作用外，还有较强的镇静和抗焦虑作用。有体重增加、过度镇静不良反应，少有性功能障碍或恶心腹泻。米安色林有引起粒细胞减少的报道，应监测血象。米氮平单用或与其他抗抑郁药联用可用于严重抑郁和难治性抑郁患者。
(四)去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂
安非他酮(bupropion)系NE和DA双重再摄取抑制剂。既有DA再摄取抑制作用，又具有激动DA的特性，长期大剂量服用可使β肾上腺素受体下调。适用于双相抑郁、迟滞性抑郁、睡眠过多、用于认知缓慢或假性痴呆及5-HT能药物无效或不能耐受者，还可用于注意缺陷障碍、戒烟、兴奋剂的戒断和渴求。常见的不良反应有坐立不安、失眠、头痛、恶心和出汗。大剂量有诱发癫痫的报道。
(五)选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂
瑞波西汀(reboxetine)系选择性NE再摄取抑制剂。尤其SSRIs治疗无效者可选用。主要不良反应为口干、便秘、多汗、失眠、勃起困难、排尿困难、不安或体位性低血压等。老年患者对该药个体差异大，剂量不易掌握，因此不推荐用于老年患者。与抑制CYP3A4酶药物合用需慎重，青光眼、前列腺增生、低血压以及新近心血管意外者禁用。
(六)5-羟色胺阻滞和再摄取抑制剂
1.曲唑酮(trazodone) 药理作用既阻滞5-HT受体又选择性地抑制5-HT再摄取。该药通过CYP2D6酶介导生成代谢物m-氯苯哌嗪(mCPP)。适用于伴有焦虑、激越、睡眠以及性功能障碍的抑郁患者。5-HT阻滞所致的不良反应为嗜睡、视像存留(少见)和乏力。CYP2D6缺乏或抑制时，mCPP生成增多，导致头晕、失眠、激越、恶心等。初始用药出现激越和流感样症状，表明致焦虑的mCPP产生较多。镇静作用较强，还可引起阴茎异常勃起。换用或加用SSRIs需谨慎，缺乏CYP2D6酶者慎用。
2.伏硫西汀(vortioxetine) 通过两种不同的作用模式，即抑制5-HT转运体的再摄取和调节5-HT受体，后者包括拮抗5-HT₃、拮抗5-HT₇、拮抗5-HT₁D、部分激动5-HT₁B、激动5-HT₁A，发挥抗抑郁疗效。可改善抑郁及相关认知症状，有助于减少与5-HT能再摄取抑制相关的恶心、呕吐、失眠、性功能障碍等副作用。且对老年患者有效。与安非他酮合用时应关注恶心、腹泻及头痛的风险。肾功能损害者无须调整剂量，轻中度肝功能损害者也无须调整剂量，严重肝功能损害者应用证据不足。
(七)褪黑素受体激动剂
阿戈美拉汀(agomelatine)为褪黑素能M₁和M₂受体的激动剂以及5-HT₂C受体的阻滞剂，是全新机制的新一代抗抑郁药。适用于成人抑郁症或严重抑郁的患者。起效较快，能改善睡眠质量和日间功能。没有撤药反应，不影响性功能、体重、心率或血压。禁用于肝功能损害或与CYP1A2酶强抑制剂如氟伏沙明和环丙沙星等联用。常见不良反应为头痛、头晕、思睡或失眠、胃肠反应和转氨酶升高。
(八)植物药或中成药
植物贯叶连翘(即圣约翰草)提取物、巴戟天寡糖胶囊以及一些中成药如疏肝解郁胶囊等抗抑郁药也用于临床。
二、传统抗抑郁药
传统抗抑郁药物包括：三环类抗抑郁药(TCAs)和在此基础上开发出来的杂环或四环类抗抑郁药；以及单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)。
(一)三环类抗抑郁药
三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TCAs)曾是临床上治疗抑郁症的首选药之一，因为不良反应问题，目前多作为二线用药。其中，丙米嗪是最早发现的具有抗抑郁作用的化合物，1957年开始应用于临床。除了阻滞NE和5-HT再摄取起到治疗作用外，TCAs作为吩噻嗪类传统抗精神病药的衍生物也具有胆碱能M₁、去甲肾上腺素能α和组胺能H₁受体阻断作用，而且对心脏和肝脏的毒性增大。由于TCAs的治疗指数较为狭窄，药物间相互作用较为突出，治疗药物监测必要性较大。
(1)适应证和禁忌证：适用于治疗各类以抑郁症状为主的精神障碍，如内因性抑郁、恶劣心境障碍、反应性抑郁以及器质性抑郁等。对精神分裂症患者伴有的抑郁症状，治疗宜谨慎，TCAs可能使精神病性症状加重或明显化。还可以用于治疗焦虑症、惊恐发作和恐惧症。小剂量丙米嗪可用于治疗儿童遗尿症，氯米帕明则常用于治疗强迫症。
严重心肝肾疾患、粒细胞减少、青光眼、前列腺肥大、妊娠头3个月禁用。癫痫和老年人慎用。
(2)药物的选择：丙米嗪(imipramine)镇静作用弱，适用于迟滞性抑郁以及儿童遗尿症。氯米帕明(clomipramine)和选择性5-HT再摄取抑制剂一样，既能改善抑郁也是治疗强迫症的有效药物。阿米替林(amitriptyline)镇静和抗焦虑作用较强，适用于激越性抑郁。多塞平(doxepin)抗抑郁作用相对较弱，但镇静和抗焦虑作用较强，常用于治疗恶劣心境障碍和慢性疼痛。马普替林(maprotiline)心肝毒性较少，以往常用于老年抑郁患者。
(3)用法和剂量：从小剂量开始，并根据不良反应和临床疗效，用1~2周的时间逐渐增加到最大有效剂量。服用抗抑郁药物以后，患者的睡眠首先得到改善，抗抑郁疗效要在用药2~4周后出现。例如，丙米嗪应以25~50mg/d开始治疗，每日(甚至在更长时间内)增加25mg，直到日剂量达到100mg左右。在决定进一步加大剂量前，患者应维持这一剂量大约1周。如果患者没有或只有轻微疗效，应在下一周把剂量增加到100~200mg/d。如果仍没有进一步改善，应检测血药浓度，如剂量足够，治疗6~8周无效或疗效不明显者，可考虑换药。由于三环类抗抑郁药在体内的半衰期长，一般可以每日1次睡前服或以睡前剂量为主方式给药。这样可以避免白天患者的过度镇静和抗胆碱能不良反应。
经过急性期的抗抑郁治疗，抑郁症状已缓解，此时应以有效治疗剂量继续巩固治疗4~6个月。随后进入维持治疗阶段。维持剂量通常低于有效治疗剂量，可视病情及不良反应情况逐渐减少剂量，一般维持6个月或更长时间。最终，缓慢逐步减、停药物。反复频繁发作者应长期维持，起到预防复发作用。
2.不良反应及其处理 TCAs大多数不良反应较新型药物重，有时足以影响治疗。发生的频度及严重程度与剂量和血药浓度呈正相关，同时与躯体状况亦有关。
(1)抗胆碱能不良反应：TCAs治疗中最常见的不良反应。出现的时间早于药物发挥抗抑郁效果的时间。表现为口干、便秘、视物模糊等。患者一般随着治疗的延续可以耐受，症状将会逐渐减轻。严重者可出现尿潴留、肠麻痹。处理：原则上应减少抗抑郁药物的剂量，必要时加拟胆碱能药对抗不良反应。
(2)中枢神经系统不良反应：多数TCAs具有镇静作用，与其组胺受体结合力相平行。出现震颤可以减少剂量或换用其他抗抑郁药物或采用β受体阻滞剂如普萘洛尔治疗。在癫痫患者或有癫痫病史的患者中，TCAs容易促发癫痫发作，特别是在开始用药或加量过快和用量过大时。TCAs导致的药源性意识模糊或谵妄，老年患者中易出现，并且与血药浓度密切相关。TCAs诱导的脑电图异常也与血药浓度密切相关。TCAs还能诱发睡前幻觉、精神病性症状及躁狂。
(3)心血管不良反应：是主要的不良反应。α肾上腺素能受体的阻断可发生体位性低血压、心动过速、头晕等，老年人和患有充血性心力衰竭的患者更多见。TCAs所致QT间期延长(奎尼丁样作用)可诱发心律失常。TCAs还可引起P-R间期和QRS时间延长，引起危险的二度和三度传导阻滞，因而禁用于具有心脏传导阻滞的患者。临床应用中应监测心电图。
(4)性方面的不良反应：因抑郁症本身和抗抑郁药物均可引起性功能障碍，故应详细询问病史，弄清是疾病的表现还是药物的不良反应。与三环类抗抑郁药物有关的性功能障碍包括阳痿，射精障碍、性兴趣和性快感降低。性功能障碍会随抑郁症状的好转和药量的减少而改善。
(5)体重增加：可能与组胺受体阻断有关。另外，有些患者出现外周性浮肿，此时应限制盐的摄入。
(6)过敏反应：轻度皮疹，经过对症治疗可以继续用药；对于较严重的皮疹，应当逐渐减、停药物。进一步的治疗，应避免使用已发生过敏的药物。偶有粒细胞缺乏发生，一旦出现应立即停药，且以后禁用。
(7)过量中毒：超量服用或误服可发生严重的毒性反应，危及生命。死亡率高，一次吞服丙米嗪1.25g即可致死。临床表现为昏迷、癫痫发作、心律失常三联征，还可有高热、低血压、肠麻痹、瞳孔扩大、呼吸抑制、心搏骤停。处理：试用毒扁豆碱缓解抗胆碱能作用，每0.5~1小时重复给药1~2mg。及时洗胃、输液，积极处理心律不齐、控制癫痫发作。由于三环类药物的抗胆碱能作用使胃内容物排空延迟，即使过量服入后数小时，仍应采取洗胃措施。
3.药物间的相互作用 某些药物对TCAs的血药浓度有影响。西咪替丁、哌甲酯、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲状腺素、雌激素、奎宁等可抑制TCAs的代谢，使其血浆浓度增高。而卡马西平、酒精、吸烟、口服避孕药、苯妥英、苯巴比妥可诱导药物代谢酶，增加TCAs代谢，使其血浆浓度下降。
TCAs对其他药物的影响表现为：拮抗胍乙啶、可乐定的抗高血压作用，加重酒精、安眠药等的中枢抑制，与拟交感药合用导致高血压、癫痫发作，增强抗胆碱能药，抗精神病药的抗胆碱不良反应，促进单胺氧化酶抑制剂的中枢神经毒性作用。
(二)单胺氧化酶抑制剂
MAOIs主要分为两大类型。一类称为不可逆性MAOIs，即以肼类化合物及反苯环丙胺为代表的老一代MAOIs，因不良反应大，禁忌较多，国内临床上已基本不用；另一类为可逆性MAOIs，是以吗氯贝胺(moclobemide)为代表的新一代MAOIs。
MAOIs作为二线药物主要用于新型抗抑郁药、三环类或其他药物治疗无效的抑郁症。此外，对伴睡眠过多、食欲和体重增加的非典型抑郁或轻性抑郁或焦虑抑郁混合状态效果较好。吗氯贝胺的禁忌较老一代MAOIs少。治疗初始时剂量为300~450mg/d，分3次服用。从第2周起，逐渐增加剂量，最大可达到600mg/d。
第四节 心境稳定剂
心境稳定剂(mood stabilizers)，又称抗躁狂药物(antimanic drugs)，是治疗躁狂以及预防双相障碍的躁狂或抑郁发作，且不会诱发躁狂或抑郁发作的一类药物。主要包括锂盐(碳酸锂)和数种抗癫痫药物，常用的是丙戊酸盐、卡马西平、拉莫三嗪和加巴喷丁(gabapentin)等。传统抗精神病药物如氯丙嗪、氟哌啶醇等可用于躁狂发作急性期治疗，但因可能诱发抑郁发作，不能称之为心境稳定剂；新一代抗精神病药奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑等，可以用于躁狂或双相障碍的急性期治疗和维持期治疗，诱发抑郁的报告罕见。为了使患者情绪尽快稳定，治疗最初几周也可合用苯二氮䓬类药物。本节仅介绍前两类药物。
一、碳酸锂
碳酸锂(lithium carbonate)是锂盐的一种口服制剂，也有口服缓释剂型，为最常用的心境稳定剂。
(一)体内处置和作用机制
锂盐的普通制剂在1~2小时内达峰浓度，缓释制剂在4~5小时达峰浓度。锂不与蛋白结合，它均衡分布于体内全部含水空间，不需生物转化，最终经过肾脏排除。锂的排泄受渗透因子的控制，需要肾功能的完好。锂的清除半衰期大约22小时，4~5天之内达到稳态浓度。
锂盐作用机制业已阐明。锂通过抑制肌醇单磷酸酶和糖原合成酶激酶，起到肌醇耗竭和Wnt信号激活作用，进而降低蛋白激酶C的活动，再经第二信使系统的G蛋白偶联，影响脑内主要神经递质系统，如谷氨酸全面减少、γ-氨基丁酸水平恢复正常、去甲肾上腺素和5-羟色胺功能提高。锂还拮抗5-HT₁A和5-HT₁B自身受体，增强5-羟色胺释放。此外，锂可使控制昼夜节律的下丘脑振子再同步，从而改善睡眠觉醒节律的紊乱。
(二)临床应用
1.适应证和禁忌证 主要适应证是躁狂症和双相障碍，它是目前的首选药物，对躁狂症以及双相障碍的躁狂发作或抑郁发作均有治疗和预防复发作用。分裂情感性精神病也可用锂盐治疗。对精神分裂症伴有情绪障碍和兴奋躁动者，可以作为抗精神病药物治疗的增效药物。
急慢性肾炎、肾功能不全、严重心血管疾病、重症肌无力、妊娠头3个月以及缺钠或低盐饮食患者禁用。帕金森病、癫痫、糖尿病、甲状腺功能低下、神经性皮炎、老年性白内障患者慎用。
2.用法和剂量 常用碳酸锂每片250mg，饭后口服给药，一般开始每次给250mg，每日2~3次，逐渐增加剂量，有效剂量范围为750~1500mg/d，偶尔可达2000mg/d。锂盐充分治疗的情况下，总有效率70%。一般至少1周才能起效，6~8周可以完全缓解，此后应以有效治疗剂量继续巩固治疗2~3个月。可以停药的患者应逐步缓慢进行。
锂盐的治疗窗狭窄，中毒剂量与治疗剂量接近，有必要监测血锂浓度，可以据此调整剂量、确定有无中毒及中毒程度。在治疗急性病例时，血锂浓度宜为0.6~1.2mmol/L，超过1.4mmol/L易产生中毒反应，尤其老年人和有器质性疾病患者易发生中毒。为尽快控制急性躁狂症状，可在治疗开始时与抗精神病药或苯二氮䓬类药物合用。待兴奋症状控制后，应逐渐将苯二氮䓬类药物和抗精神病药物撤去，否则较长时间合用可掩盖锂中毒的早期症状。
3.维持治疗 锂盐的维持治疗适用于双相障碍及躁狂症的反复发作者。锂盐能减少复发次数和减轻发作的严重程度。维持治疗在第二次发作缓解后给予，维持时间可考虑持续到病情稳定达到既往发作2~3个循环的间歇期或持续2~3年。维持治疗量为治疗量的一半，即每日500~750mg，保持血锂浓度为0.4~0.8mmol/L。躁狂首次发作治愈后，一般可以不用维持治疗。
(三)不良反应
锂在肾脏与钠竞争重吸收，缺钠或肾脏疾病易导致体内锂的蓄积中毒。不良反应与血锂浓度相关。一般发生在服药后1~2周，有的出现较晚。常饮淡盐水可以减少锂盐蓄积和不良反应。根据不良反应出现的时间可分为早期、后期不良反应以及中毒先兆。
(1)早期的不良反应：无力、疲乏、嗜睡、手指震颤、厌食、上腹不适、恶心、呕吐、稀便、腹泻、多尿、口干等。
(2)后期的不良反应：由于锂盐的持续摄入，患者持续多尿、烦渴、体重增加、甲状腺肿大、黏液性水肿、手指细震颤。粗大震颤提示血药浓度已接近中毒水平。锂盐干扰甲状腺素的合成，女性患者可引起甲状腺功能减退。类似低钾血症的心电图改变亦可发生，但为可逆的，可能与锂盐取代心肌钾有关。
(3)锂中毒先兆：表现为呕吐、腹泻、粗大震颤、抽动、呆滞、困倦、眩晕、构音不清和意识障碍等。应即刻检测血锂浓度，如血锂超过1.4mmol/L时应减量。如临床症状严重应立即停止锂盐治疗。血锂浓度越高，脑电图改变越明显，因而监测脑电图有一定价值。
(4)锂中毒及其处理：引起锂中毒的原因很多，包括肾锂廓清率下降、肾脏疾病的影响、钠摄入减少、患者自服过量、年老体弱以及血锂浓度控制的不当等。中毒症状包括：共济失调、肢体运动协调障碍、肌肉抽动、言语不清和意识模糊，重者昏迷、死亡。一旦出现毒性反应需立即停用锂盐，大量给予生理盐水或高渗钠盐加速锂的排泄，或进行人工血液透析。一般无后遗症。
二、丙戊酸盐
丙戊酸盐(valproate)常用的有丙戊酸钠和丙戊酸镁，并有双丙戊酸钠缓释制剂，也有丙戊酸钠口服溶液剂型。
(一)临床应用
丙戊酸盐对躁狂症的疗效与锂盐相当，对混合型躁狂、快速循环型双相障碍以及锂盐治疗无效者可能疗效更好。可与锂盐合用治疗难治性患者。肝脏和胰腺疾病者慎用，孕妇禁用。初始剂量400~600mg/d，分2~3次服用，每隔2~3天增加200mg，剂量范围800~1800mg/d。治疗浓度应达50~120mg/L。老年患者酌情减量。与氟哌啶醇和吩噻嗪类抗精神病药物、三环类抗抑郁药物及单胺氧化酶抑制剂合用时，可降低丙戊酸的效应。与卡马西平合用时可导致药物代谢加速，使二者血药浓度和半衰期降低。
(二)不良反应
总体而言不良反应发生率较低，较少引起认知功能损害。常见不良反应为胃肠刺激症状，比如恶心、呕吐、畏食、腹泻等，以及镇静、共济失调、震颤、脱发等。转氨酶升高较多见，造血系统不良反应少见，偶见过敏性皮疹、异常出血或瘀斑、白细胞减少等，极少数患者尤其是儿童曾出现罕见的中毒性肝炎和胰腺炎，是罕见的特异质性反应。药物过量的早期表现为恶心、呕吐、腹泻、厌食等消化道症状，之后出现肌无力、四肢震颤、共济失调、嗜睡、意识模糊或昏迷。应立即停药，并对症支持治疗。
三、卡马西平/奥卡西平
卡马西平(carbamazepine)对治疗急性躁狂和预防躁狂发作均有效，尤其对锂盐治疗无效的、不能耐受锂盐不良反应的以及快速循环发作的躁狂患者，效果较好。卡马西平与锂盐合用预防双相患者复发，其疗效较锂盐与抗精神病药物合用要好。青光眼、前列腺肥大、糖尿病、酒依赖者慎用，白细胞减少、血小板减少、肝功能异常以及孕妇禁用。初始剂量400mg/d，分2次口服，每3~5日增加200mg，剂量范围400~1600mg/d，血浆水平应达4~12mg/L。剂量增加太快，会导致眩晕或共济失调。卡马西平具有抗胆碱能作用，治疗期间可出现视物模糊、口干、便秘等不良反应。皮疹较多见，严重者可出现剥脱性皮炎。偶可引起白细胞和血小板减少及肝损害。应监测血象的改变。奥卡西平(oxcarbazepine)是卡马西平结构变化的产物，比卡马西平不良反应少，耐受性好。
四、拉莫三嗪
拉莫三嗪(lamotrigine)不仅是一种心境稳定剂，而且具有较明显的抗抑郁作用，特别是对双相抑郁、快速循环、混合发作等均有良好疗效，而且对双相抑郁有预防复发的效果。拉莫三嗪是唯一对双相抑郁相比对躁狂或轻躁狂相更为有效的心境稳定剂，并能增强锂盐的疗效。此外，拉莫三嗪对精神分裂症的难治性阳性症状治疗亦有一定增效作用。推荐的滴定速度为前2周25mg/d，之后2周50mg/d，再增加到75~100mg/d，单药治疗的目标剂量为200mg/d，与丙戊酸盐合用时的目标剂量为100mg/d，与酶诱导剂(除丙戊酸钠之外)合用时的目标剂量为400mg/d，分1~2次服用。治疗期间可出现眩晕、头痛、复视、恶心和共济失调。药疹在5%~10%的拉莫三嗪治疗患者中出现，包括剥脱性皮炎(Stevens-Johnson综合征)和中毒性表皮坏死。合用丙戊酸盐或者超出拉莫三嗪的起始推荐剂量或加药速度过快时，药疹的风险增加。
第五节 抗焦虑药物
抗焦虑药物(anxiolytic drugs)的应用范围广泛，种类较多，具有中枢或外周神经系统抑制作用的药物都曾列入此类，并用于临床。目前，应用最广的为苯二氮䓬类，其他还有5-HT受体部分激动剂丁螺环酮和坦度螺酮、β肾上腺素受体阻滞剂如普萘洛尔。多数抗抑郁药以及部分抗精神病药(小剂量使用)均有抗焦虑作用。苯二氮䓬类除了抗焦虑作用外，常作为镇静催眠药物使用，因此被滥用现象较严重，如何合理应用还是值得注意的问题。本节主要介绍苯二氮䓬类药物以及5-HT受体部分激动剂。
一、苯二氮䓬类
苯二氮䓬类(benzodiazepines)目前有2000多种衍生物，国内常用的只有十余种(地西泮(diazepam)、氯氮䓬(chlordiazepoxide)、氟西泮(fludiazepam)、硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、艾司唑仑(estazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、咪达唑仑(midazolam))。苯二氮䓬类药物作用于γ-氨基丁酸(GABA)受体、苯二氮䓬受体和氯离子通道的复合物。通过增强GABA的活性，进一步开放氯离子通道，氯离子大量进入细胞内，引起神经细胞超极化，从而起到中枢抑制作用。具体表现为四类药理作用：①抗焦虑作用，可以减轻或消除患者的焦虑不安、紧张、恐惧情绪等；②镇静催眠作用，对睡眠的各期都有不同程度的影响；③抗惊厥作用，可以抑制脑部不同部位的癫痫病灶的放电不向外围扩散；④骨骼肌松弛作用：系抑制脊髓和脊髓上的运动反射所致。
1.适应证和禁忌证 苯二氮䓬类既是抗焦虑药也是镇静催眠药。临床应用广泛，用于治疗各型神经症、各种失眠以及各种躯体疾病伴随出现的焦虑、紧张、失眠、自主神经系统紊乱等症状，也可用于各类伴焦虑、紧张、恐惧、失眠的精神病以及激越性抑郁、轻性抑郁的辅助治疗。还可用于癫痫治疗和酒精急性戒断症状的替代治疗。
凡有严重心血管疾病、肾病、药物过敏、妊娠头3个月、青光眼、重症肌无力应禁用。阿片等滥用、酒精及中枢抑制剂中毒时呼吸抑制等风险较大应加强关注或禁用。老年、儿童、分娩前及分娩中慎用。
2.药物的选择 选择药物时，既要熟悉不同药物的特性，又要结合患者的特点。如患者有持续性焦虑和躯体症状，则以长半衰期的药物为宜，如地西泮、氯氮䓬。如患者焦虑呈波动形式，应选择短半衰期的药物，如奥沙西泮、劳拉西泮等。阿普唑仑具有抗抑郁作用，伴抑郁的患者可选用此药。对睡眠障碍常用氟西泮、硝西泮、艾司唑仑、咪达唑仑等。氯硝西泮对癫痫有较好的效果。戒酒时，地西泮替代最好。缓解肌肉紧张可用劳拉西泮、地西泮、硝西泮。两种甚至三种苯二氮䓬类药物同时合用是应当避免的。在国内精神科临床实践中，氯硝西泮较为常用，但多为非适应证使用。
3.用法和剂量 多数苯二氮䓬类的半衰期较长，所以无须每日3次给药，每日1次即可。或因病情需要，开始可以每日2~3次，病情改善后，可改为每日1次。苯二氮䓬类治疗开始时可用小剂量，3~4天加到治疗量。急性期患者开始时剂量可稍大些，或静脉给药，以控制症状。
4.维持治疗 部分患者，病情常因心理社会因素而波动，症状时重时轻。因此，苯二氮䓬类药物控制症状后，无须长期应用，长期应用也不能预防疾病的复发，且易导致依赖性。撤药宜逐渐缓慢进行，缓慢减药后仍可维持较长时间的疗效。对于病情迁延或难治性患者，应考虑合并抗抑郁药或丁螺环酮或坦度螺酮等药物长期治疗。
5.不良反应 苯二氮䓬类药物的不良反应较少，一般能很好地耐受，偶有严重并发症。最常见的不良反应为嗜睡、过度镇静、智力活动受影响、记忆力受损、运动的协调性减低等。上述不良反应常见于老年或有肝脏疾病者。血液、肝和肾方面的不良反应较少见。偶见兴奋、梦魇、谵妄、意识模糊、抑郁、攻击、敌视行为等。妊娠头3个月服用时，有引起新生儿唇裂、腭裂的报道。
苯二氮䓬类药物的毒性作用较小。严重躯体疾病患者、年老体弱患者以及同时服用其他精神药物或吗啡类药物或酒精等，更易出现中枢呼吸抑制甚至死亡。作为自杀目的服入过量药物者，如果同时服用其他精神药物或酒精易导致死亡。单独服药过量者常进入睡眠，可被唤醒，血压略下降，在24~48小时后醒转。处理主要是洗胃、输液等综合措施。血液透析往往无效。
6.耐受与依赖 苯二氮䓬类可产生耐受性，应用数周后需调整剂量才能取得更好疗效。长期应用后可产生依赖性，包括躯体依赖和精神依赖，与酒精和巴比妥可发生交叉依赖。躯体依赖症状多发生在持续3个月以上者，并且短半衰期药物较易产生依赖。突然中断药物，将引起戒断症状。戒断症状多为焦虑、激动、易激惹、失眠、震颤、头痛、眩晕、多汗、烦躁不安、耳鸣、人格解体及胃肠症状(恶心、呕吐、厌食、腹泻、便秘)。严重者可出现惊厥，此现象罕见但可导致死亡。因此，苯二氮䓬类药物在临床应用中要避免长期应用，最好持续使用时间不超过一个月，停药宜逐步缓慢进行。
二、5-羟色胺1A受体部分激动剂
丁螺环酮(buspirone)和坦度螺酮(tandospirone)是非苯二氮䓬类抗焦虑药物，化学结构属于阿扎哌隆类(azapirones)，系5-HT₁A受体的部分激动剂。通常剂量下没有明显的镇静、催眠、肌肉松弛作用，也无依赖性报道。主要适用于各种神经症所致的焦虑状态以及躯体疾病伴发的焦虑状态，还可用于抑郁症的增效治疗。对惊恐发作疗效不如三环类抗抑郁药。起效一般比苯二氮䓬类慢。与其他镇静药物、酒精没有相互作用。不会影响患者的机械操作和车辆驾驶。孕妇、儿童和有严重心、肝、肾功能障碍者应慎用。不良反应较少，如口干、头晕、头痛、失眠、胃肠功能紊乱等。丁螺环酮抗焦虑治疗的剂量范围15~45mg/d，分3次口服；坦度螺酮抗焦虑治疗的剂量范围30~60mg/d，分3次口服。
第六节 物理治疗
物理治疗(physical therapy)是治疗精神疾病的主要方法之一。经典的脑刺激治疗方式，如电痉挛治疗应用于临床已有70余年，目前改良电抽搐治疗仍然用于治疗多种精神疾病。经颅磁刺激是无创并且无须引起抽搐的治疗措施，美国等西方国家已批准用于治疗抑郁症。迷走神经刺激和深部脑刺激都具有微创、可逆、可调试的优点，能够在获得最大的治疗效果同时将不良反应降至最低，而且关机即可终止治疗恢复治疗前状态。美国食品和药品监督管理局也批准了迷走神经刺激和深部脑刺激用于治疗难治性抑郁症。
一、改良电痉挛治疗
电痉挛治疗(electroconvulsive therapy，ECT)又称电休克治疗(electrical shock therapy)，是以一定量的电流通过大脑，引起意识丧失和痉挛发作，从而达到治疗目的的一种方法。目前，有条件的地方已推广采用改良电抽搐治疗(modified electroconvulsive therapy，MECT)。该方法是通电前给予麻醉剂和肌肉松弛剂，使得通电后不发生抽搐，避免骨折、关节脱位等并发症的发生，更为安全，也易被患者和家属接受。
(一)适应证和禁忌证
1.适应证 包括：①严重抑郁，有强烈自伤、自杀企图及行为者，以及明显自责自罪者；②极度兴奋躁动冲动伤人者；③拒食，违拗和紧张性木僵者；④精神药物治疗无效或对药物治疗不能耐受者。
2.禁忌证 包括：①脑器质性疾病：颅内占位性病变、脑血管疾病、中枢神经系统炎症和外伤。其中脑肿瘤或脑动脉瘤尤应注意，因为当抽搐发作时，颅内压会突然增加，易引起脑出血、脑组织损伤或脑疝；②心血管疾病：冠心病、心肌梗死、高血压、心律失常、主动脉瘤及心功能不全者；③骨关节疾病，尤其新近发生者；④出血或不稳定的动脉瘤畸形；⑤有视网膜脱落潜在危险的疾病，如青光眼；⑥急性的全身感染、发热；⑦严重的呼吸系统疾病，严重的肝、肾疾病；⑧利血平治疗者；⑨老年人、儿童及孕妇。改良电痉挛治疗的禁忌证较传统电抽搐治疗少，如老年或孕妇患者可以应用。
(二)治疗方法
1.治疗前准备 ①详细的体格检查，包括神经系统检查。必要时，进行实验室检查和辅助检查，如血常规、血生化、心电图、脑电图、胸部和脊柱摄片。②获取知情同意。③治疗前8小时停服抗癫痫药和抗焦虑药或治疗期间避免应用这些药物，禁食、禁水4小时以上。治疗期间应用的抗精神病药或抗抑郁药或锂盐，应采用较低剂量。④准备好各种急救药品和器械。⑤治疗前测体温、脉搏、血压。如体温在37.5℃以上，脉搏120次/分以上或低于50次/分，血压超过150/100mmHg或低于90/50mmHg，应禁用。⑥通常于治疗前15~30分钟皮下注射阿托品0.5~1.0mg，防止迷走神经过度兴奋，减少分泌物。如第一次治疗呼吸恢复不好，可以在以后每次治疗前15~30分钟皮下注射洛贝林3.0~6.0mg。⑦排空大小便，取出活动义齿，解开衣带、领扣，取下发卡等。
2.电痉挛治疗操作方法 患者仰卧治疗台上，四肢保持自然伸直姿势，在两肩胛间相当于胸椎中段处垫一沙枕，使脊柱前突。为防咬伤，应用缠有纱布的压舌板放置在患者一侧上下臼齿间或用专用牙垫放置两侧上下臼齿间。用手紧托下颌，防止下颌脱位。另由助手保护患者的肩肘、髋膝关节及四肢。
电极的安置和电量的调节：将涂有导电冻胶或生理盐水的电极紧密置于患者头的顶部和非优势侧颞部或双侧颞部。非优势侧者不良反应较小，双侧者抽搐效果较好。电量原则上以引起痉挛发作的最小量为准。根据不同电抽搐机类型选择电量，一般用80~120mA，通电时间2~3秒。如未出现抽搐发作或发作不完全，多为电极接触不好或通电时间不够，应尽快在正确操作下重复治疗一次，否则，应在增加电量10mA或酌情增加通电时间情况下进行治疗。
抽搐发作及抽搐后处理：抽搐发作与否与患者年龄、性别、是否服药以及既往是否接受过电抽搐治疗有关。一般年轻男性、未服镇静催眠和抗癫痫药者，较易发作。抽搐发作类似癫痫大发作，可分为四期：潜伏期、强直期、痉挛期和恢复期。抽搐停止、呼吸恢复后，应将患者安置在安静的室内，患者侧卧更好。如呼吸恢复不好，应及时行人工呼吸。至少休息30分钟，要专人护理，观察生命体征和意识恢复情况，躁动者则要防止跌伤。待患者意识清醒后，酌情起床活动进食。
3.改良电痉挛治疗操作方法 在麻醉师参与下施行，治疗前肌注阿托品0.5mg。按患者年龄、体重给予1%硫喷妥钠1.0~2.5mg/kg诱导患者入睡，待患者出现哈欠、角膜反射迟钝时，给予0.2%氯化琥珀酰胆碱(司可林)0.5~1.5mg/kg静脉注射，观察肌肉松弛程度。当腱反射消失或减弱，面部、全身出现肌纤维震颤，呼吸变浅，全身肌肉放松(一般约为给药后2分钟)时，即可通电2~3秒。观察口角、眼周、手指、足趾的轻微抽动，持续30~40秒，为一次有效的治疗。
4.治疗次数 一般每日1次过渡到隔日1次或者一开始就隔日1次，一个疗程6~12次。一般躁狂状态6次左右即可；幻觉妄想状态多需要8~12次；抑郁状态介于两者之间。
(三)并发症及其处理
常见的并发症有头痛、恶心、呕吐、焦虑、可逆性的记忆减退、全身肌肉酸痛等，这些症状无须处理。由于肌肉的突然剧烈收缩，关节脱位和骨折也是较常见的并发症。脱位以下颌关节脱位为多，发生后应立即复位。骨折以4~8胸椎压缩性骨折多见，应立即处理。年龄大、治疗期间应用具有抗胆碱能作用药物的患者，较易出现意识障碍(程度较轻，昼轻夜重，持续的定向障碍，可有视幻觉)和认知功能受损(思维及反应迟钝、记忆和理解力下降)。此时，应停用电抽搐治疗。死亡极为罕见，多与潜在躯体疾病有关。
改良电痉挛治疗并发症的发生率较传统电痉挛治疗低，而且程度较轻。但可出现麻醉意外、延迟性窒息、严重心律不齐，应立即给予心肺复苏。
二、经颅磁刺激治疗
经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是一种非侵入性的脑刺激，由磁场产生诱发电流，引起脑皮质靶点神经元去极化。美国、加拿大等国家已批准经颅磁刺激用于治疗抑郁症，也有在精神分裂症和焦虑障碍中开展的研究。重复经颅磁刺激的频率从1~20Hz不等，低频刺激(≤1Hz)降低神经元的兴奋性，高频刺激(10~20Hz)提高神经元的兴奋性。与ECT不同，重复经颅磁刺激不需麻醉，一般不诱发癫痫，不引起定向障碍和认知损害。重复经颅磁刺激治疗过程中，患者保持清醒，除头痛和头皮痛外，没有其他的不良反应，因此门诊患者可以在治疗结束后立即投入工作。过高的刺激强度会带来痉挛发作的风险。刺激强度用占运动阈值的百分比来衡量，在10次磁刺激中能够至少引起5次手部肌肉抽搐的最小的刺激强度即为运动阈值，通常采用80%~120%的运动阈值作为磁刺激的治疗参数。合理选择参数及加强临床观察对确保安全是非常重要的。每次治疗通常持续30分钟，每周治疗5天，每个疗程2~4周。
三、深部脑刺激治疗
深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)治疗是利用立体定向的技术准确定位，在大脑特定区域植入电极，连续不断地传送刺激脉冲到深部脑组织的特定区域以达到治疗的目的。对严重、慢性难治性抑郁患者进行深部脑刺激治疗，可持续且显著改善患者症状。DBS手术中，靶点的定位和触点的选择是决定临床治疗效果的重要因素。目前主要以胼胝体下扣带回作为抑郁症治疗靶点。但由于该区域解剖位置边界不清晰且具有个体差异性，利用该方法确定靶点并不准确，临床治疗效果可重复性差，仍需改进。DBS治疗精神疾病的范围也在扩大，也有应用于强迫症、精神分裂症、神经性厌食症和药物成瘾等领域的研究。
四、其他
国际上亦有应用迷走神经刺激、磁痉挛治疗和经颅直流电刺激的临床应用研究。迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)是一种用于治疗难治性抑郁症的手段，具有一定的潜在价值，需要在胸腔植入一个类似起搏器的脉冲发生器，并连接到一个位于颈部迷走神经处的刺激电极，操作过程中的侵入性和由此带来的不良反应都需进一步研究。磁痉挛治疗(magnetic seizure therapy，MST)具有与ECT相当的疗效，不良反应显著小于ECT，具有临床应用价值，但目前仍处于实验阶段，线圈类型、刺激剂量、最佳刺激位置、作用机制和患者的选择仍需研究。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)是一种非侵入性脑刺激技术，在国外已经研究多年。主要用于焦虑抑郁和精神分裂症谱系的研究，在某些方面取得一定进展，但是仍然存在很多不确定性。
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