摘要
膀胱肿瘤( tumor of bladder)是泌尿系统最常见的肿瘤，绝大多数来自上皮组织，其中90%以上为尿路上皮癌，鳞癌和腺癌各占2%-3%；1% -5%来自间叶组织，多数为肉瘤如横纹肌肉...
膀胱肿瘤（tumor of bladder）是泌尿系统最常见的肿瘤，绝大多数来自上皮组织，其中90%以上为尿路上皮癌，鳞癌和腺癌各占2%~3%；1%~5%来自间叶组织，多数为肉瘤如横纹肌肉瘤，多见于儿童。本节主要介绍来自上皮的膀胱癌（bladder cancer）。
【病因】
引起膀胱癌的病因很多，并且其发生具有时间和空间的多中心性，危险因素包括：
1.吸烟 是最重要的致癌因素，约1/3膀胱癌与吸烟有关。吸烟可使膀胱癌发病风险增加2~4倍。可能与香烟含有多种芳香胺的衍生物致癌物质有关。戒烟后膀胱癌的发病率会有所下降。
2.长期接触工业化学产品 如染料、皮革、橡胶、塑料、油漆等，发生膀胱癌的风险显著增加。现已肯定主要致癌物质是联苯胺、β-萘胺、4-氨基双联苯等。可在30~50年后发病。
3.膀胱慢性感染与异物长期刺激 如膀胱结石、膀胱憩室、血吸虫感染或长期留置导尿管等，会增加膀胱癌的发生风险，其中以鳞癌多见。
4.其他 长期大量服用含非那西丁的镇痛药、食物中或由肠道菌作用产生的亚硝酸盐以及盆腔放射治疗等，均可成为膀胱癌的病因。多数膀胱癌是由于癌基因的激活和抑癌基因的失活导致的，这些基因的改变不仅增加了膀胱癌的患病风险，且与膀胱癌侵袭力及预后密切相关。
【病理】
膀胱癌的病理主要涉及肿瘤的组织学分级、生长方式和浸润深度，其中组织学分级和浸润深度对预后的影响最大。
1.组织学分级 目前针对膀胱尿路上皮肿瘤普遍采用WHO分级法，包括WHO1973和WHO2004。WHO1973分级法根据肿瘤细胞的分化程度将其分为乳头状瘤；尿路上皮癌Ⅰ级，分化良好；尿路上皮癌Ⅱ级，中度分化；尿路上皮癌Ⅲ级，分化不良。WHO2004分级法调整为乳头状瘤、低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤、低级别乳头状尿路上皮癌和高级别乳头状尿路上皮癌。
2.生长方式 分为原位癌（carcinoma in situ，CIS）、乳头状癌及浸润性癌。原位癌局限在黏膜内，无乳头亦无浸润基底膜现象，但与肌层浸润性直接相关。尿路上皮癌多为乳头状，高级别者常有浸润。不同生长方式可单独或同时存在。
3.浸润深度 根据癌浸润膀胱壁的深度，目前采用的是2009年TNM分期标准，是判断预后的最有价值指标之一。临床上将Tis、Ta和T1期肿瘤称为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），T2及以上则称为肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。原位癌属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化不良，高度恶性，易向肌层浸润性进展。
4.复发、进展与转移 膀胱癌易复发，非肌层浸润性膀胱癌的复发率高达50%~70%，少部分病人复发后可进展为肌层浸润性膀胱癌。肿瘤的扩散主要向膀胱壁浸润，可突破浆膜层侵及邻近器官。淋巴转移是最主要的转移途径，主要转移到闭孔及髂血管等处盆腔淋巴结。血行转移多在晚期，主要转移至肝、肺、肾上腺等。种植转移可见于尿道上皮、腹部切口、切除的前列腺窝和腹腔。
【临床表现】
发病年龄大多数为50~70岁。男∶女约为4∶1。血尿是膀胱癌最常见的症状。约85%的病人表现为间歇性无痛全程肉眼血尿，可自行减轻或停止，易给病人造成“好转”或“治愈”的错觉而贻误治疗。有时可仅为镜下血尿。出血量与肿瘤大小、数目及恶性程度并不一致。尿频、尿急、尿痛多为膀胱癌的晚期表现，常因肿瘤坏死、溃疡或并发感染所致。少数广泛原位癌或浸润性癌最初可仅表现为膀胱刺激症状，其预后不良。三角区及膀胱颈部肿瘤可造成膀胱出口梗阻，导致排尿困难和尿潴留。
肿瘤侵及输尿管可致肾积水，肾功能不全。广泛浸润盆腔或转移时，出现腰骶部疼痛、下肢水肿、贫血、体重下降等症状。骨转移时可出现骨痛。鳞癌多为结石或感染长期刺激所致，可伴有膀胱结石。
【诊断】
中老年出现无痛性肉眼血尿，应首先想到泌尿系尿路上皮肿瘤的可能，尤以膀胱癌多见。下列检查方法有助于确诊。
1.尿液检查 尿常规检查时反复尿沉渣中红细胞计数>5个/高倍镜视野应警惕膀胱癌可能。在新鲜尿液中易发现脱落的肿瘤细胞，故尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。然而，低级别肿瘤细胞不易与正常尿路上皮细胞以及因炎症或结石引起的变异细胞鉴别。近年采用尿液膀胱肿瘤抗原（BTA）、核基质蛋白（NMP22）、ImmunoCyt以及尿液荧光原位杂交（FISH）检查等有助于膀胱癌的早期诊断。
2.影像学检查 超声简便易行，能发现直径>0.5cm的肿瘤，可作为病人的最初筛查。静脉肾盂造影（IVU）和尿路CT重建（CTU）对较大的肿瘤可显示为充盈缺损，并可了解肾盂、输尿管有无肿瘤以及膀胱肿瘤对上尿路影响，如有肾积水或肾显影不良，提示膀胱肿瘤侵犯同侧输尿管口。CT和MRI可以判断肿瘤浸润膀胱壁深度、淋巴结以及内脏转移的情况。放射性核素骨扫描检查可了解有无骨转移。
3.膀胱镜检查 膀胱镜下可以直接观察到肿瘤的部位、大小、数目、形态，初步估计浸润程度等，并可对肿瘤和可疑病变进行活检。原位癌（Tis）局部黏膜呈红色点状改变，与充血的黏膜相似。低级别乳头状癌多浅红色，蒂细长，肿瘤有绒毛状分支。高级别浸润性癌呈深红色或褐色的团块状结节，基底部较宽，可有坏死或钙化。检查中需注意肿瘤与输尿管口及膀胱颈的关系以及有无憩室内肿瘤。此外，窄带光谱膀胱镜等新技术的应用有助于提高膀胱癌的诊断率。
4.膀胱双合诊 可了解肿瘤大小、浸润的范围、深度以及与盆壁的关系。常用于术前对于肿瘤浸润范围和深度的评估。
【治疗】
以手术治疗为主。根据肿瘤的分化程度、临床分期并结合病人全身状况，选择合适的手术方式。非肌层浸润性膀胱癌采用经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT），术后辅助腔内化疗或免疫治疗；肌层浸润性膀胱癌及膀胱非尿路上皮癌采用根治性膀胱切除术（radical cystectomy），必要时术后辅助化疗或放疗。
1.非肌层浸润性膀胱癌（Tis、Ta、T1） TURBT既是膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。TURBT应将肿瘤完全切除直至正常的膀胱壁肌层。此外，经尿道激光手术可准确汽化切割膀胱壁各层，疗效与TURBT相近。而光动力学治疗、膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术等治疗方式仅适用于特殊条件的病人。尽管TURBT可以完全切除Tis、Ta、T1期肿瘤，但术后存在复发或进展为肌层浸润性膀胱癌的风险，因此，术后应行辅助膀胱灌注化疗药物或免疫制剂。应在术后24小时内即刻膀胱灌注化疗药物。对于中高危病人还应进行维持膀胱腔内化疗或免疫治疗。常用药物有丝裂霉素、表柔比星和吉西他滨等。卡介苗（bacillus Calmette-Guérin，BCG）是最有效的膀胱内免疫治疗制剂，疗效优于膀胱腔内化疗药物，一般在术后2周使用。膀胱原位癌TURBT术后联合卡介苗膀胱灌注发生肿瘤复发、进展，应行根治性膀胱切除术。
2.肌层浸润性膀胱癌（T2~T4） 根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术是其标准治疗方式，能减少局部复发和远处转移，提高病人生存率。手术范围包括：膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，男性应包括前列腺、精囊（必要时全尿道），女性应包括子宫、附件及阴道前壁，以及盆腔淋巴结。术后需行尿流改道和重建术，主要包括原位新膀胱术、回肠通道术、输尿管皮肤造口术和利用肛门控尿术式等。目前，越来越多的根治性膀胱切除术是通过腹腔镜或机器人辅助腹腔镜下完成。对于身体条件不能耐受或不愿接受根治性膀胱切除术，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。在接受合适的保留膀胱手术后，应辅以化疗和放疗，并密切随访，必要时行挽救性膀胱切除术。化疗是根治性膀胱切除术的重要辅助治疗手段，主要包括术前新辅助化疗和术后辅助化疗。化疗以铂类为主的联合方案，主要包括顺铂、吉西他滨、紫杉醇和阿霉素等。放疗可单独或联合化疗一起应用。对于无法手术治愈的转移性膀胱癌的首选治疗方法是全身化疗，但这类病人常伴有严重血尿、排尿困难和泌尿系统梗阻等，因此，姑息性膀胱切除及尿流改道也是较常用的治疗方法。
3.膀胱鳞癌和腺癌 鳞癌和腺癌为浸润性膀胱上皮肿瘤，分化差、侵袭性强，在明确诊断时往往已是晚期，根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术是其主要治疗方式。
【预防】
对膀胱癌发病目前尚缺乏有效的预防措施，但对密切接触致癌物质的职业人员应加强劳动保护，嗜烟者及早戒烟，可以预防或减少肿瘤的发生。对保留膀胱手术后病人，膀胱灌注化疗药物或卡介苗，可以预防或推迟肿瘤的复发和进展。同时，进一步研究膀胱癌的复发转移机制，开发预测和干预的手段，对膀胱癌的防治十分重要。
【病因】
引起膀胱癌的病因很多，并且其发生具有时间和空间的多中心性，危险因素包括：
1.吸烟 是最重要的致癌因素，约1/3膀胱癌与吸烟有关。吸烟可使膀胱癌发病风险增加2~4倍。可能与香烟含有多种芳香胺的衍生物致癌物质有关。戒烟后膀胱癌的发病率会有所下降。
2.长期接触工业化学产品 如染料、皮革、橡胶、塑料、油漆等，发生膀胱癌的风险显著增加。现已肯定主要致癌物质是联苯胺、β-萘胺、4-氨基双联苯等。可在30~50年后发病。
3.膀胱慢性感染与异物长期刺激 如膀胱结石、膀胱憩室、血吸虫感染或长期留置导尿管等，会增加膀胱癌的发生风险，其中以鳞癌多见。
4.其他 长期大量服用含非那西丁的镇痛药、食物中或由肠道菌作用产生的亚硝酸盐以及盆腔放射治疗等，均可成为膀胱癌的病因。多数膀胱癌是由于癌基因的激活和抑癌基因的失活导致的，这些基因的改变不仅增加了膀胱癌的患病风险，且与膀胱癌侵袭力及预后密切相关。
【病理】
膀胱癌的病理主要涉及肿瘤的组织学分级、生长方式和浸润深度，其中组织学分级和浸润深度对预后的影响最大。
1.组织学分级 目前针对膀胱尿路上皮肿瘤普遍采用WHO分级法，包括WHO1973和WHO2004。WHO1973分级法根据肿瘤细胞的分化程度将其分为乳头状瘤；尿路上皮癌Ⅰ级，分化良好；尿路上皮癌Ⅱ级，中度分化；尿路上皮癌Ⅲ级，分化不良。WHO2004分级法调整为乳头状瘤、低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤、低级别乳头状尿路上皮癌和高级别乳头状尿路上皮癌。
2.生长方式 分为原位癌（carcinoma in situ，CIS）、乳头状癌及浸润性癌。原位癌局限在黏膜内，无乳头亦无浸润基底膜现象，但与肌层浸润性直接相关。尿路上皮癌多为乳头状，高级别者常有浸润。不同生长方式可单独或同时存在。
3.浸润深度 根据癌浸润膀胱壁的深度，目前采用的是2009年TNM分期标准，是判断预后的最有价值指标之一。临床上将Tis、Ta和T1期肿瘤称为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），T2及以上则称为肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。原位癌属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化不良，高度恶性，易向肌层浸润性进展。
4.复发、进展与转移 膀胱癌易复发，非肌层浸润性膀胱癌的复发率高达50%~70%，少部分病人复发后可进展为肌层浸润性膀胱癌。肿瘤的扩散主要向膀胱壁浸润，可突破浆膜层侵及邻近器官。淋巴转移是最主要的转移途径，主要转移到闭孔及髂血管等处盆腔淋巴结。血行转移多在晚期，主要转移至肝、肺、肾上腺等。种植转移可见于尿道上皮、腹部切口、切除的前列腺窝和腹腔。
【临床表现】
发病年龄大多数为50~70岁。男∶女约为4∶1。血尿是膀胱癌最常见的症状。约85%的病人表现为间歇性无痛全程肉眼血尿，可自行减轻或停止，易给病人造成“好转”或“治愈”的错觉而贻误治疗。有时可仅为镜下血尿。出血量与肿瘤大小、数目及恶性程度并不一致。尿频、尿急、尿痛多为膀胱癌的晚期表现，常因肿瘤坏死、溃疡或并发感染所致。少数广泛原位癌或浸润性癌最初可仅表现为膀胱刺激症状，其预后不良。三角区及膀胱颈部肿瘤可造成膀胱出口梗阻，导致排尿困难和尿潴留。
肿瘤侵及输尿管可致肾积水，肾功能不全。广泛浸润盆腔或转移时，出现腰骶部疼痛、下肢水肿、贫血、体重下降等症状。骨转移时可出现骨痛。鳞癌多为结石或感染长期刺激所致，可伴有膀胱结石。
【诊断】
中老年出现无痛性肉眼血尿，应首先想到泌尿系尿路上皮肿瘤的可能，尤以膀胱癌多见。下列检查方法有助于确诊。
1.尿液检查 尿常规检查时反复尿沉渣中红细胞计数>5个/高倍镜视野应警惕膀胱癌可能。在新鲜尿液中易发现脱落的肿瘤细胞，故尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。然而，低级别肿瘤细胞不易与正常尿路上皮细胞以及因炎症或结石引起的变异细胞鉴别。近年采用尿液膀胱肿瘤抗原（BTA）、核基质蛋白（NMP22）、ImmunoCyt以及尿液荧光原位杂交（FISH）检查等有助于膀胱癌的早期诊断。
2.影像学检查 超声简便易行，能发现直径>0.5cm的肿瘤，可作为病人的最初筛查。静脉肾盂造影（IVU）和尿路CT重建（CTU）对较大的肿瘤可显示为充盈缺损，并可了解肾盂、输尿管有无肿瘤以及膀胱肿瘤对上尿路影响，如有肾积水或肾显影不良，提示膀胱肿瘤侵犯同侧输尿管口。CT和MRI可以判断肿瘤浸润膀胱壁深度、淋巴结以及内脏转移的情况。放射性核素骨扫描检查可了解有无骨转移。
3.膀胱镜检查 膀胱镜下可以直接观察到肿瘤的部位、大小、数目、形态，初步估计浸润程度等，并可对肿瘤和可疑病变进行活检。原位癌（Tis）局部黏膜呈红色点状改变，与充血的黏膜相似。低级别乳头状癌多浅红色，蒂细长，肿瘤有绒毛状分支。高级别浸润性癌呈深红色或褐色的团块状结节，基底部较宽，可有坏死或钙化。检查中需注意肿瘤与输尿管口及膀胱颈的关系以及有无憩室内肿瘤。此外，窄带光谱膀胱镜等新技术的应用有助于提高膀胱癌的诊断率。
4.膀胱双合诊 可了解肿瘤大小、浸润的范围、深度以及与盆壁的关系。常用于术前对于肿瘤浸润范围和深度的评估。
【治疗】
以手术治疗为主。根据肿瘤的分化程度、临床分期并结合病人全身状况，选择合适的手术方式。非肌层浸润性膀胱癌采用经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT），术后辅助腔内化疗或免疫治疗；肌层浸润性膀胱癌及膀胱非尿路上皮癌采用根治性膀胱切除术（radical cystectomy），必要时术后辅助化疗或放疗。
1.非肌层浸润性膀胱癌（Tis、Ta、T1） TURBT既是膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。TURBT应将肿瘤完全切除直至正常的膀胱壁肌层。此外，经尿道激光手术可准确汽化切割膀胱壁各层，疗效与TURBT相近。而光动力学治疗、膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术等治疗方式仅适用于特殊条件的病人。尽管TURBT可以完全切除Tis、Ta、T1期肿瘤，但术后存在复发或进展为肌层浸润性膀胱癌的风险，因此，术后应行辅助膀胱灌注化疗药物或免疫制剂。应在术后24小时内即刻膀胱灌注化疗药物。对于中高危病人还应进行维持膀胱腔内化疗或免疫治疗。常用药物有丝裂霉素、表柔比星和吉西他滨等。卡介苗（bacillus Calmette-Guérin，BCG）是最有效的膀胱内免疫治疗制剂，疗效优于膀胱腔内化疗药物，一般在术后2周使用。膀胱原位癌TURBT术后联合卡介苗膀胱灌注发生肿瘤复发、进展，应行根治性膀胱切除术。
2.肌层浸润性膀胱癌（T2~T4） 根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术是其标准治疗方式，能减少局部复发和远处转移，提高病人生存率。手术范围包括：膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，男性应包括前列腺、精囊（必要时全尿道），女性应包括子宫、附件及阴道前壁，以及盆腔淋巴结。术后需行尿流改道和重建术，主要包括原位新膀胱术、回肠通道术、输尿管皮肤造口术和利用肛门控尿术式等。目前，越来越多的根治性膀胱切除术是通过腹腔镜或机器人辅助腹腔镜下完成。对于身体条件不能耐受或不愿接受根治性膀胱切除术，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。在接受合适的保留膀胱手术后，应辅以化疗和放疗，并密切随访，必要时行挽救性膀胱切除术。化疗是根治性膀胱切除术的重要辅助治疗手段，主要包括术前新辅助化疗和术后辅助化疗。化疗以铂类为主的联合方案，主要包括顺铂、吉西他滨、紫杉醇和阿霉素等。放疗可单独或联合化疗一起应用。对于无法手术治愈的转移性膀胱癌的首选治疗方法是全身化疗，但这类病人常伴有严重血尿、排尿困难和泌尿系统梗阻等，因此，姑息性膀胱切除及尿流改道也是较常用的治疗方法。
3.膀胱鳞癌和腺癌 鳞癌和腺癌为浸润性膀胱上皮肿瘤，分化差、侵袭性强，在明确诊断时往往已是晚期，根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术是其主要治疗方式。
【预防】
对膀胱癌发病目前尚缺乏有效的预防措施，但对密切接触致癌物质的职业人员应加强劳动保护，嗜烟者及早戒烟，可以预防或减少肿瘤的发生。对保留膀胱手术后病人，膀胱灌注化疗药物或卡介苗，可以预防或推迟肿瘤的复发和进展。同时，进一步研究膀胱癌的复发转移机制，开发预测和干预的手段，对膀胱癌的防治十分重要。
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